Grundlagen der Immunologie

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1 Grundlagen der Immunologie 11. Vorlesung Zytokine und ihre Rezeptoren

2 Fundamentale Eigenschaften der Zytokine Niedriges Molekulargewicht (10-40 kda) Glykoproteine werden von isolierten Zellen nach Aktivierung sezerniert Sie vermitteln Zell-Zell-Wechselwirkungen: - Informationsübertragung - Regulierung der Immunantwort Wirkungsmechanismen: - werden nach vorübergehender Genaktivierung produziert - wirken durch Rezeptoren - hohe Affinität - pikomolare Konzentration

3 Funktionale Gruppen von Zytokinen I. Regulierungsmoleküle der angeborenen Immunität und der Entzündung IFNα, IFNβ, IFNγ, TNFα, TNFβ, IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-10, IL-12, MIF, Chemokine II. Regulatoren der Lymphozytenaktivierung und Differenzierung (Th1 Th2) IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, IL-15, INFγ, TGFβ III. Regulatoren der Hämatopoesis IL-3, IL-7, GM-CSF, SCF

4 Zytokine - funktionelle Einteilung (von G.A. Holländer: Immunologie)

5 Mechanismen der Zytokinwirkung I: zytokinproduzierende Zelle Zielzelle: zytokinproduzierende Zelle autokrine Wirkung nahe Zelle parakrine Wirkung endokrine Wirkung ferne Zelle

6 Mechanismen der Zytokinwirkungen II: Ein Zytokin hat verschiedene Effekte auf verschiedene Zellen. Pleiotrope Verschiedene Zytokinen haben die gleiche Wirkung auf die Zielzellen. Die Wirkung von zwei Zytokinen ist stärker als ihre eigene Wirkung selbst. Ein Zytokin hemmt die Wirkung eines anderen Zytokins. Redundante Synergie Antagonismus

7 Zytokinproduzierende Zelle aktivierte Makrophagen Knochenmark und Stromazellen der Thymus Aktivierte Helfer-T-Zellen

8 Zytokinrezeptoren

9 Zytokinrezeptoren

10 Eigenschaften der Multiketten-Zytokinrezeptoren (Klasse-I- Zytokinrezeptoren) +IL-21 γ c =CD132

11 IL-2 Rezeptorketten: =CD25 IL-2: autokriner Wachstumfaktor für aktivierte Lymphozyten NK-Zelle, ruhende T-Zelle aktivierte T-Zelle und B-Zelle

12 Die Signaltransduktion über JAK- und STAT-Proteine (von G.A. Holländer: Immunologie)

13 Funktionale Gruppen von Zytokinen 1. Hämatopoetische Zytokine Wachstumsfaktoren

14 Hämatopoetische Zytokine Wachstumsfaktoren (von G.A. Holländer: Immunologie)

15 Funktionale Gruppe von Zytokinen 2. Zytokine, die Wachstum und Differenzierung lymphoider Zellen fördern

16 Periphere Th-Zell-Differenzierung

17 T-Zell-Polarisierung Naive T-Zelle TGFβ Retinsäure Th1 Tbet Stat1 Stat4 IL-12 IL-4 TGFβ IL-6 IL-23 FoxP3 Treg Th2 GATA3 Stat6 Th17 RORγt Stat3 IL-2 IFNγ TNFβ IL-4 IL-5 IL-6 IL-13 IL-17 IL-21 IL-22 IL-10 TGFβ

18 Regulierung der Th1-Th2 Richtungen von Zytokinen Viren, Bakterien, Pilze, Protozoen Allergene, Parasiten Zelluläre Immunantwort Humorale Immunantwort

19 T-Effektorzellen synthetisieren verschiedene Effektormoleküle

20 Th1-Differenzierung

21 (von G.A. Holländer: Immunologie)

22 Th2-Differenzierung

23 Die Entwicklung von CD4+ Th17-Zellen Die IL-17 Zytokine, die von Th17 produziert werden, verursachen eine Entzündung. Das korreliert mit der Häuftigkeit verschiedener immunologischen Krankheiten: z.b. Rheumatiod Arthritis, Asthma, Multiplex Sclerosis, Psoriasis, Abstoßungsreaktion.

24 Die Entwicklung von natürlichen und induzierten regulatorischen T-Zellen (Treg) natürliche Treg induzierte Treg

25 Funktionale Gruppe von Zytokinen 3. Proinflammatorische Zytokine

26 Proinflammatorische Zytokine IL-1, TNFα (-Familie), IL-6, IL-8 und Chemokine

27 Autokrine, parakrine und endokrine Wirkungen von IL-1 Makrophage Zytotoxizität Monokine Adhäsionsmoleküle MHC TCR T-Zelle autokrin IL- 1 parakrin Prostaglandine Fieber Schlafsucht Schmerzschwelle Gewichtsabnahme endokrin bakterielles Endotoxin Aktivierung IL-2R Lymphokine

28 Makrophagen produzieren entzündliche Zytokine Makrophagen werden von Gram- bakteriellem LPS aktiviert und danach produzieren sie Zytokine Lokale Wirkungen Aktiviert vaskuläre Endothelzellen und Effektor- Lymphozyten Chemotaktisch für Leukozyten, aktiviert Effektorzellen Aktiviert vaskuläre Endothelzellen und erhöht vaskuläre Permeabilität Lymphozyten- Aktivierung, erhöhte Antikörper- Produktion Aktiviert NK-Zellen, induziert die Differenzierung der T-Helfer-Zellen in Th1-Richtung Systemische Wirkungen Fieber, IL-6- Produktion GM-CSF Komplement- Proteine INFα Fieber, septischer Schock Fieber, induziert Akutphase-Protein- Produktion

29 Systemische Entzündung: Akutphase-Antwort Fieber Nebennierenrinde Kortikosteroide lokale, akute Entzündung Leber Synthese von Akutphase- Proteinen Leukozytose Knochenmark

30 Chemokine Aminosäuren-lange Peptide, mit chemotaktischer Aktivität Gruppen: basiert auf der Position von zwei unveränderlichen Cysteinüberresten α-chemokine C-X-C-Subklasse Chemokine β-chemokine CC-Chemokine γ-chemokine ein einziges Cystein C-Chemokine - Wirken durch Rezeptoren (CCR, CXCR) - Werden von lymphatischen und nicht-lymphatischen Geweben produziert Funktion: selektive Steuerung von Adhäsion, Chemotaxis, Migration und Aktivierung der Leukozyten Regulierung des normalen Leukozytenverkehrs Hilfe bei der Herausbildung der Entzündungsreaktion

31 Chemokine und Chemokinrezeptoren