Humangenetik. Molekulargenetik Teil 1. Vorlesungsmitschrift SS 05

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1 Humangenetik Molekulargenetik Teil 1 Vorlesungsmitschrift SS 05 1

2 Humangenetik: Molekulargenetik - Teil I Ein Gen ist ein DNA-Abschnitt, der für ein funktionelles Produkt codiert. Das humane Genom: - Größe des Genoms: 2,8 Mrd. Basenpaare (bp) - Anzahl der Gene: Gendichte: 1 Gen / bp - Gengröße (im Durchschnitt): bp - Exons pro Gen (im Durchschnitt): 9 (1 bis 363) - Exongröße (im Durchschnitt): 120 bp (10 bis 7600 bp) Monogene Vererbung: Sind relativ selten (5-10% der Fälle): Mutationen des Gens weisen meist eine geringe Phänotyp-Variabilität auf, unterliegen einer geringen Modifikation durch die Umwelt Rezessive vs. Dominante Mutationen / Erkrankungen Rezessiv: - Heterozygot nicht betroffen - loss of function - z.b. SMA (Verlust des SMN1 Gens) Dominant: - Heterozygot betroffen - gain of function - Creutzfeld-Jacob (Mutationen im PrP Gen) Vererbungmodi: [Allel A bzw. X = gesund Allel a bzw. x = krank] Autosomal dominant: - betroffene Person hat i.d.r ein betroffenes Elternteil - beide Geschlechter betroffen - Nachkommen von Betroffenen haben ein a priori Erkrankungsrisiko von 50% A a A A/A A/a A A/A A/a A/A = 50% gesund A/a = 50% krank - z.b. : o Neurofibromatose Typ I o Chorea Huntington 2

3 Autosomal rezessiv: - betroffene Person hat i.d.r nicht betroffene Eltern - beide Geschlechter betroffen - beide Eltern sind i.d.r. Anlageträger (Carrier) - A priori Erkrankungsrisiko der Nachkommen: 25% A a A A/A A/a a A/a a/a A/A = 25% gesund, kein Anlageträger A/a = 50% gesund, Anlageträger a/a = 25% krank - z.b. : o Cystische Fibrose (CF) o Spinale Muskelatrophie (SMA) X-chromosomal dominant: - Betroffener Vater: o alle Töchter sind betroffen; Söhne sind NIE betroffen Keine Vater-Sohn Transmission X X x X/x (krank) X/x (krank) Y X/Y X/Y - Betroffene Mutter: o geschlechtsunabhängiges a priori Erkrankungsrisiko 50% X Y X X/X X/Y x x/x x/y o selten! z.b. Rett-Syndrom o Ornithin-Transkarbamylase-Defekt X-chromosomal rezessiv: - keine Vater-Sohn Transmission - Mütter sind meist assymptomatische Anlageträger - Vorwiegend männliche Familienangehörige betroffen X Y X X/X X/Y x X/x x/y x/y = kranke Männer, Erkrankungsrisiko der Männer 50% - z.b.: o Rot-Grün Blindheit / Schwäche o Muskeldystrophie Duchenne / Becker 3

4 Y-chromosomal - sehr selten! Azoospermie Männliche Infertilität - nur Männer sind betroffen - alle Söhne eines Vaters erkranken Begriffe: - Penetranz: o Anteil in %, mit dem sich ein Gendefekt phänotypisch manifestiert; bei unvollständiger Penetranz werden häufig Generationen übersprungen. - Heterogenität: o Gleiche oder ähnliche Krankheitsbilder können durch Mutationen in verschiedenen Genen verursacht werden o Standartbeispiel Taubheit: Über 50 Gene/Genorte bekannt - Pleiotropie: o Eine Mutation kann scheinbar unabhängige phänotypische Merkmale verursachen o Beispiel: Marfan-Syndrom (AD, Fibrillin-1 Gen): generelle Bindegewebserkrankung, verschiedene Organsysteme sind betroffen (Auge, Skelett, kardiovaskuläres System...) - Variable Expressivität: o Variable phänotypische Manifestation trotz identischer Mutation o häufig bei autosomal dominanten Erkrankungen o Beispiel: Syndactylie Typ I - Inzidenz: o Anzahl der Neuerkrankungsfälle einer bestimmten Erkrankung innerhalb eines bestimmten Zeitraums Z.B.: SMA 70 Neuerkrankungen / Jahr - Prävalenz: o Anzahl der Fälle einer bestimmten Erkrankung zu einem bestimmten Zeitpunkt Z.B:. SMA etwa SMA-Patienten (zur Zeit) A priori Wiederholungsrisiko bei monogenen Erkrankungen - Beispiel 1: o Cystische Fibrose o wird autosomal rezessiv vererbt o beide Eltern sind heterozygote Anlageträger o die Wahrscheinlichkeit, dass das Kind ein krankes Allel von einem Elternteil bekommt ist 50% (Vater (A/a) 50% A und 50% a und Mutter (A/ a) 50% A und 50% a) o Rechnung: ½ x ½ = ¼ 25% 4

5 - Beispiel 2: o Spinale Muskelatrophie Typ III o wird autosomal rezessiv vererbt o Heterozygotenfrequenz 1:50 o Rechnung: 1 x 1/50 x ½ = 1/100 1% 1 weil der kranke Mann homozygot ist und das kranke Allel zu 100% weitergeben wird. (100% = 1). 1/50 weil die Ehefrau des Erkrankten mit einer Wahrscheinlichkeit von 1/50 heterozygot ist (Heterozygotenfrequenz). ½ weil, wenn die Ehefrau des Erkrankten nun wirklich heterozygote Trägerin ist (also A/a), sie das kranke Allel zu 50% (½) an das Kind weitergeben wird. - Beispiel 3: o Ausrechnung der Heterozygotenwahrscheinlichkeit Die Frage lautet also: Wie hoch ist die Wahrscheinlichkeit, dass der Sohn heterozygoter Anlageträger ist? o Vater und Mutter heterozygot o Rechunug: A a A A/A A/a a A/a a/a o a/a können wir ausschließen, weil der Sohn phänotypisch keine Anzeichen für eine Erkrankung zeigt, könnte also heterozygot betroffen sein. o Es bleiben also nur noch A/a, A/a, A/A übrig. Diese Allele könnte der gesunde Sohn also haben. davon sind aber nur 2 heterozygot (A/a) also 2 von 3 o d.h. er ist mir einer Wahrscheinlichkeit von 2/3 heterozygot Heterozygotenwahrscheinlichkeit: 2/3 5

6 - Beispiel 4: o Cystische Fibrose (autosomal rezessiv) o Heterozygotenfrequenz 1:25 o Rechnung: 2/3 x ½ x 1/25 x ½ = 1/150 2/3 weil: Heterozygotenwahrscheinlichkeit des gesunden Sohnes (s.beispiel 3) ½ weil: wenn er ( gesunde Sohn) heterozygot ist, gibt er das kranke Allel mit einer Wahrscheinlichkeit von ½ (50%) ab. 1/25 weil: Heterozygotenfrequenz, d.h. die Ehefrau ist mit einer Wahrscheinlichkeit von 1/25 heterozygote Anlageträgerin. ½ weil: wenn sie (Ehefrau) heterozygot ist, gibt sie das kranke Allel mit einer Wahrscheinlichkeit von ½ (50%) ab. - Beispiel 5: o Cystische Fibrose (autosomal rezessiv) o Heterozygotenfrequenz 1:25 o Rechnung: ½ x 1/25 x ½ = 1/100 in diesem Beispiel ist es schon bekannt, dass der phänotypisch gesunde Sohn heterozygoter Anlageträger ist. ½ weil: Sohn ist heterozygot und gibt Allel mit Wahrscheinlichkeit ½ weiter 1/25 weil: Heterozygotenfrequenz der Ehefrau ½ weil: wenn Ehefrau krank, dann wird das kranke Allel mit Wahrscheinlichkeit ½ weitergegeben 6

7 Zustandsformen eines Gens - Genlocus = Position eines Gens auf dem Chromosom - Allel = eine oder mehrere alternative Form eines Genlocus Wildtyp Allel Mutiertes Alles a. Heterozygot = verschiedene Allele an einem Genlocus b. Homozygot = identische Allele an einem Genlocus c. Hemizygot = nur 1 Allel vorhanden (z.b. X-chromosomal bei Männern) - Polymorphismus = Mindestens 2 verschiedene Allele an einem Genlocus Allele müssen mind. Eine Frequenz von 1% in der Population aufweisen. - Varianten = keine Auswirkung auf den Phänotyp - Mutation = Auswirkung auf den Phänotyp Genotyp-Phänotyp Korrelation - Allelische Heterogenität: o Unterschiedliche Mutationen in ein und demselben Gen verursachen identischen Phänotyp - Genetische Variabilität: o Mutationen in ein und demselben Gen verursachen unterschiedliche Phänotypen - Genetische (Locus-) Heterogenität: o Mutationen in verschiedenen Genen verursachen den gleichen Phänotyp - Pleiotropie: o Mutation verursacht eine scheinbar unzusammenhängende phänotypische Expression Beispiele von autosomal-dominanten Erkrankungen Familiäre Hypercholesterinämie - häufigste, autosomal-dominante Erkrankung - Prävalenz: 1:200 bis 1: LDL-Cholesterin ist auf das Zwei- bis Dreifache erhöht. - LDL transportiert Chlesterin, das für die Biosynthese von Steroidhormonen benötigt wird. - bei Homozygotie treten in den ersten Lebensjahren auf: o Xanthome (Hautveränderungen) o Artheriosklerose o Herzinfarkt o Porzellanweiße Arcus lipoides am Außenrand der Iris o Lebenserwartung 20J - bei Heterozygotie: o Lebenserwartung 40-60J 7

8 - basiert auf Mutation im LDL-Rezeptorgen dadurch werden keine oder nicht funktionsfähige Rezeptoren gebildet Homozygote können keine normalen Rezeptoren bilden Heterozygote haben verminderte Rezeptoren - LDL-Rezeptorgen ist am kurzen Arm des Chromosoms 19 - verschiedene Mutationen (wie z.b. Punktmutationen, Deletionen, Insertionen...) können entlang des gesamten Gens zur Hypercholesterinämie führen. allelische Heterogenität Chorea Huntington - neurodegenerative Erkrankung mit autosomal-dominantem Erbgang - schwere fortschreitende Erkrankung des Nervensystems - Ursache: Degenration der Neurone im Striatum und Cortex - Häufigkeit 1: Verlust motorischer und intellektueller Kontrolle - Beginn: ca Lebensjahr (hohe Variabilität: 7-70J) - Molekulare Ursache: o Gen für Chorea Huntington liegt auf dem kurzen Arm des Chromosoms 4 o Dieses Chorea-Huntington-Gen (HD-Gen) ist ein expandierendes CAG-Repeat (CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-...) Bei gesunden <36 Repeats Repeats Prämutation je mehr Repeats umso schwerer der Grad der Erkrankung Normal o Chorea Huntington Akkumulation von kernhaltigen und cytoplasmatischen Aggregaten in den Neuronen toxischer Effekt Degeneration der Neurone Gain-of function Mutataion o Verlust eines HD-Gens verursacht keinen Phänotyp CAG-Tripletts werden bei der Proteinsynthese in die Aminosäure Glutamin übersetzt. alle Krankheiten mit CAG-Repeats neurodegenerative Störungen 8

9 Myotone Dystrophie (MD) - autosomal-dominant - Häufigkeit: 1: Aktive und passive Myotonie - Fortschreitende Muskelschwäche - Schluckstörungen - Herzrhythmusstörungen - Katarakt - Hypersomnie - Endikrinologische Störungen (wie Diabetes mellitus und Hypogonadismus) - CTG-Expansion in der 3 nicht -translatierenden Region des DMPK-Gens (Chromosom 19q 13,3) - Variable Expression durch Repeatverlängerung o Normal 5-35 Repeats o Prämutation Repeats o Erkrankt Repeats - Antizipation und variabler Schweregrad bei MD - Immer maternaler Herkunft Achondroplasie - Autosomal-dominant - Häufigkeit: 1: disproportionierter Kleinwuchs - stark verkürzte Extremitäten (v.a. proximal) - relativ kurze Finger - Dreizackhand (vermehrter Abstand zw. 3. und 4. Finger) - großer Kopf, vorgewölbte Stirn - tiefe Nasenwurzel - deutliche Lordose - fast normale Sitzhöhe - Ursache: o Mutationen im Fibroblasten-Growth-factor-Rezeptor III (FGFR III) Dieses FGFR III-Protein hat3 Domänen 1. Extrazelluläre Immunglobulin Domäne thanatophore Dysplasie 2. Transmembran Domäne G380R Achondroplasie 3. Tyrosin.Kinase Domäne N540K Hypochondroplasie Kraniosynostose genetische Variabilität: Mutationen in ein und demselben Gen verursachen unterschiedliche Phänotypen 4 verschiedene Phänotypen 9

10 Marfan-Syndrom - autosomal-dominant - generalisierte Bindegewebsschwäche (Störung der Kollagensynthese) - Defekt im Fibrillin-Gen - Disproportionierter Hochwuchs - Trichterbrust - Lange schmale Extremitäten - Arachnodaktylie - überstreckbare Gelenke und Sehnen - Kardiovaskuläre Veränderungen o Mitralklappenprolaps o Aortenaneurysma - Linsenluxation und andere Augenfehler Pleiotropie: Eine Mutation kann scheinbar unabhängige phänotypische Merkmale verursachen Neurofibromatose TYP I (von Recklinghausen-Krankheit) - autosomal-dominant - Häufigkeit 1: Cafe-au-lait-Flecken - Neurofibrome - Axillary- oder Inguinal-Freckling o sommersprossenartige Hautveränderungen in den Achselhöhlen und Leisten - Irishämatome (Lisch-Knötchen) Weitere Symptome: - Skoliose - Pseudoarthrose - Makrozephalie Neurofibrome können in verschiedenen Organen auftreten Funktionsstörungen z.b.: o psychomotorische Retardierung o Kleinwuchs o kraniofaziale Dysmorphiezeichen auch hier Pleiotropie - verantwortliche Gen auf Chromosom 17 o NF1-Gen führt zu sekundären 10