Bet v 1. Prof. Dr. Albert Duschl

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1 Bet v 1 Prof. Dr. Albert Duschl

2 Allergische Sensibilisierung IL-4 führt zur Entwicklung von T H 2-Zellen. IL-4 und IL-13 induzieren Klassenwechsel zu und Synthese von allergenspezifischem IgE. Ein Typ 1 Allergen ist damit alles was bei Antigenerkennung durch das Immunsystem zur IL-4 Produktion und damit zu IgE Synthese führt. Galli et al., Nature 454:445 (2008)

3 Meet the enemies Source of figures: Sources of allergens: Celery, Cedar, Cockroach Mold, Olive, Birch

4 Was macht ein Protein zu einem Allergen? listet (3. Juni 2014) 2919 bekannte Allergene auf (ohne Isoformen und Epitope). Ist das Protein rechts ein Allergen? Weder Sequenz noch Struktur erlauben es, ein unbekanntes Protein als Allergen zu identifizieren. Man kennt lediglich einige sehr allgemeine Faustregeln. Unter den Allergenen sind Enzyme eher häufig, vor allem Proteasen. Manche Proteinfamilien tauchen öfters auf, wie Lipocaline (Transportproteine für kleine hydrophobe Moleküle) oder Tropomyosine von Invertebraten. Nahrungsallergene sind eher stabile Proteine die den Magen passieren können ohne denaturiert zu werden. Das Molekül rechts ist ein Allergen, und zwar ein Lipocalin aus Pferd. Source of figure:

5 Gens, environment and everything Allergene brauchen keine besondere Umgebung um als solche zu wirken. Auf Tristan da Cunha ist die Inzidenz von allergischem Asthma 57% (Schottland 18.4%, Österreich 5.8%, Macao 0.7%)*. Einwohnerzahl vom Tristan da Cunha: Um 300, Entfernung zu nächsten Stadt (Kapstadt): 2770 km. In diesem Fall liegt die Ursache eindeutig im genetischen Hintergrund, aber die Frage bleibt, warum ist ein Allergen ein Allergen? Judith Schalansky: Atlas der abgelegenen Inseln * Global Burden of Asthma Report der GINA (Global Initiative for Asthma), Medical Research Institute of New Zealand, Wellington, Mai 2004.

6 Test case Bet v 1 ist das Allergen das in Österreich am häufigsten Allergien auslöst. Es gibt eine ganze Reihe von Isotypen in der Birke, sowie Homologe in vielen anderen Pflanzen. Sie bilden die Familie der PR10 Proteine. Die Struktur zeigt ein antiparalleles ß-sheet mit 7 Strängen die sich um eine C-terminale a-helix legen. Innen liegt eine auffällige hydrophobe Tasche. Sie kann physiologisch u.a. Quercetin-3-Osophoroside binden (von Loetzen et. al., 2013). Die Funktion könnte Lipidtransport, Abwehr mikrobieller Erreger, UV Schutz oder irgendetwas anderes sein. Gajhede et al., Nature Struct. Biol. 3: (1996)

7 Hypoallergene Die Eigenschaft, Allergie auszulösen, ist eine Ausnahme. Sie lässt sich mit einer Reihe von Methoden aufheben, am einfachsten durch Denaturierung. Interessant sind moderate Änderungen bei denen Hypoallergene entstehen (Punktmutationen, Deletionen, Rearrangements etc.). Sie können noch T-Zellen aktivieren, haben aber keine IgE Epitope mehr. Eine Suche bei Google Scholar nach birch pollen hypoallergen findet 2130 hits*. Anwendung: Hyposensibilisierung ohne Risiko von Anaphylaxie. * 3. Juni 2014 Metropolitan Museum of Art, New York

8 Hyperallergene Rechts sehen Sie menschliches Albumin. Es ist das häufigste Protein im Plasma (60% des Gesamtgehalts). Ein gesunder Erwachsner besitzt etwa g Albumin. Es ist so un-allergisch und un-immunogen wie nur möglich. Wenn wir aus diesem Protein, oder irgendeinem anderen, oder durch komplettes in silicio Design ein Allergen machen könnten, dann hätten wir vermutlich verstanden was ein Allergen ausmacht. Wir können das derzeit nicht. Sugio et al., Protein Data Base DOI: /pdb1ao6/pdb

9 Allergie und Sommer-Smog Proteine, einschliesslich Bet v 1, können an Tyrosinresten nitriert werden, in einer Reaktion die O 3, NO x und H 2 O benötigt. In verschmutzter städtischer Luft werden die erforderlichen Konzentrationen erreicht (Franze et al., 2005). Diese Art von Nitrierung geschieht auch im Körper, etwa bei Entzündung. Wir haben gezeigt daß nitrierte Allergene allergische Sensibilisierung und Reaktivität erhöht, in vitro, in 2 verschiedenen Mausmodellen und in Serum von Patienten (Gruijthuijsen et al., 2006). Verwendet wurden Ovalbumin und Bet v 1, also bekannte Allergene, die aber immerhin stärker pro-allergisch wirkten.

10 Ova als Nahrung In einem Mausmodell für Lebensmittelallergie hob Nitrierung die Allergenität auf, also das Gegenteil des Resultats bei i.p. Applikation. Normales Ova (A) und mock-nitriertes Ova (B) überstehen das saure Milieu im Magen, nitriertes Ova (C) aber nicht. Die allergiefördernde Wirkung von nitrierten Allergenen scheint auf Strukturveränderungen zu beruhen. Untersmayr et al., PLoS One. 2010; 5(12): e14210.

11 Bet als Antigen DC aus 10/10 Bet- Allergikern präsentieren mehr Bet-Peptide aus nitriertem Bet. Ebenfalls 10/10 präsentieren eine größere Zahl unterschiedlicher Epitope. Nitriertes Bet hat höhere Immunogentiät und höhere Allergenität (Ackaert et al. PLOSone 2014 DOI: /journal.pone C). Karle et al. PLoS ONE 2012, 7(2): e31483

12 Starkes Allergen Was ist ein starkes Allergen? Eines das stark allergisch wirkt. Einen schöneren Zirkelschluss werden Sie nicht leicht finden. Einziger Ausweg. Besseres Verständnis molekularer Mechanismen. Starke Allergene bewirken eine andere Zusammensetzung des IgE Rezeptors (aber warum?). Science 343:983;

13 Mechanismen Es klingt seltsam wenn jemand versucht neue Allergene herzustellen oder welche stärker wirksam zu machen. Ohne ein Verständnis der molekularen Mechanismen wird es aber schwer werden, neue Konzepte für die Therapie zu entwickeln. Derzeit gibt es nur Desensibiliserung (wirkt nicht immer) und symptomatische Therapien (wirken recht gut, bekämpfen aber keine Ursachen). Bis wir soweit sind bleibt der Frühling für viele Leute ein gemischtes Vergnügen. Heinrich Vogeler: Der Frühling