Personalisierte Medizin Das Beispiel Antidepressiva

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1 Erster unabhängiger Fortbildungskongress der Ärztekammer Berlin Personalisierte Medizin Das Beispiel Antidepressiva Tom Bschor Schlosspark-Klinik Berlin Abteilung für Psychiatrie Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) Fachausschuss der Bundesärztekammer

2 DGPPN KONGRESS Vortragshonorare von astrazeneca, bms, lilly

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4 In derartigen Therapiestudien mit einer Dauer von bis zu maximal zwölf Wochen beträgt die Responserate für Antidepressiva meist zwischen %, bei Placeboresponseraten von ca % (z. B. [38; 341]).

5 Antidepressivum adäquate Dauer, adäquate Dosis Non-Response?

6 Antidepressiva-Verordnungen in Dtlnd. in Mio DDD Schwabe und Paffrath (Hg.), Arzneiverordnungs-Report 2012

7 Schwabe und Paffrath (Hg.), Arzneiverordnungs-Report 2012

8 S3 Leitlinie Unipolare Depression

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10 The German Algorithm Project - GAP 3 SSTR 1 (Lithiumaug.) SSTR 2 (Hochdosis) SSTR 3 (AD-Wechsel) CDES TAU Hazard- Ratio SSTR 1 vs. TAU p SSTR 2 vs. TAU SSTR 3 vs. TAU CDES vs. TAU Adli et al., submitted

11 Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR*D) trial Rush AJ et al.: Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: a STAR*D report. Am J Psychiatry 163:11, November 2006

12 Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR*D) trial Trivedi MH et al.: Evaluation of outcomes with citalopram for depression using measurementbased care in STAR*D: implications for clinical practice. Am J Psychiatry 2006; 163:28 40

13 S3 Leitlinie Unipolare Depression

14 S3 Leitlinie Unipolare Depression

15 Serumspiegelempfehlungen für Antidepressiva Levels of recommendation 1 = Strongly recommended 2 = Recommended 3 = Useful 4 = Potentially useful TDM-Gruppe der Hiemke et al.: Pharmacopsychiatry 2011; 44:

16 Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP1A2 CYP2C9/10 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A3/4 Anteil 13%? 20% 2% 30% Polymorphismus b nein ja, selten ja, 3-5% ja, 5-10% nein Substrate Fluvoxamin Fluoxetin Citalopram Fluoxetin? Sertralin? TZA (tert.) a Warfarin TZA (tert.) a Paroxetin TZA (tert.) a Clozapin Tolbutamid Moclobemid TZA (tert.) a Mirtazapin Olanzapin Phenytoin Diazepam Mirtazapin Quetiapin Theophyllin Venlafaxin Diazepam Propanolol Trazodon Clonazepam Neuroleptika Alprazolam Risperidon Midazolam Olanzapin Triazolam Sertindol Dexamethason Betablocker Östrogene a Trizyklische Antidepressiva mit sekundären Aminogruppen: Desipramin, Nortriptylin trizyklische Antidepressiva mit tertiären Aminogruppen: Clomipramin, Amitriptylin, Imipramin b Geschätzte Anteile an der gesamten CYP-Menge der Leber. Internistische und neurologische Medikamente sind kursiv gedruckt Die Leber

17 Kirchheiner et al., Molecular Psychiatry 2004; 9:

18 Kirchheiner et al., Molecular Psychiatry 2004; 9:

19 Kirchheiner et al. 2001, Acta Psychiatr Scand 104:

20 und die Gene?

21 serotonerge Synapse Serotonin Post- synaptische- Rezeptoren Präsynaptisches Neuron Postsynaptisches Serotonin- Neuron Transporter Erregung

22 Serotonin-Transporter extrazellulär intrazellulär Chromosom 17 s-variante (short) l-variante (long)

23 Serotonin-Transporter Polymorphismus und Response auf SSRI/SNRI Min W et al. Monoamine transporter gene polymorphisms affect susceptibility to depression and predict antidepressant response. Psychopharmacology (Berl) 2009;205: wö. Behandlung mit Fluoxetin, Paroxetin, Citalopram oder Venlafaxin; Response nach HAM-D 17 ebenfalls: L-allele assoziiert mit besserem Ansprechen auf SSRI: Smeraldi et al. 1998, Zanardi et al. 2000, Pollock et al. 2000, Arias et al. 2003

24 Gene oder äußere Belastungen? Vulnerabilitäts-Stress-Modell

25 Interaktion Lebensereignis-Genetik ( Jährige, belastende Lebensereignisse zwischen 21. und 26. LJ) N=146 N=435 N=264 Caspi et al. Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene. Science 2003;301:386-9.

26 Risch... Merikangas, JAMA 2009;301:

27 Karg et al., Arch Gen Psychiatry 2011

28 Personalisierte Medizin in der Antidepressiva-Behandlung Fazit dringender Bedarf wegen hoher Non-Response-Raten bisherige Prädiktoren-Forschung enttäuschend: Prädiktoren für spezifische Pharmaka entsprechen i. W. den allgemeinen Prädiktoren für Prognose individualisiertes Vorgehen gehört schon immer zum psychiatrischen/medizinischen Standard individualisierte Dosisfindung nach Serumspiegel (TDM) und pharmakogenetische Dosisadaptation etabliert der Serotonin-Transporter-Polymorphismus ist die psychiatrisch am besten untersuchte Genvariante; s/s-allel vermutlich allgemein ungünstige Konstellation (bei widersprüchlicher Datenlage) Personalisierte Medizin in der Psychiatrie noch in den Kinderschuhen

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31 Antidepressiva: Wirkmechanismen Serotonerge Synapse Noradrenerge Synapse Serotonin somatodendritischer α 2 -Autorezeptor Noradrenalin MAO Präsynaptisches Neuron Serotonin- Rezeptoren Postsynaptisches Neuron MAO Wiederaufnahmepumpe Noradrenalin- Rezeptoren Angriffsorte von Antidepressiva tri- und tetrazyklische Antidepressiva, SNRI:, SSRI: Autorezeptor-Blocker (Mirtazapin, Mianserin, Trazodon): MAO-Hemmer:

32 TDM bei therapieresistenter Depression randomiserte Prüfung des Nutzens Müller MJ et al. Pharmacopsychiatry 2003

33 Therapiealgorithmen zur Depressionsbehandlung Der Berliner Stufenplan ein Beispiel Therapie- Behandlung Dauer stufe Stufe Absetzstufe / Schlafentzugsbehandlung 3 10 T. Stufe 3 Antidepressiva-Monotherapie (Standarddosis) 2 Wo. Stufe 4 Antidepressiva-Monotherapie (Hochdosis) 2 Wo. Stufe 5 Lithiumaugmentation 4 Wo. Stufe 6 AD-Auswaschphase (Lithium-Monotherapie) 2 Wo. Stufe 7 MAO-Hemmer (+ Lithium) 2 Wo. Stufe 8 MAO-Hemmer-Hochdosis (+ Lithium) 2 Wo. Stufe 9 Absetzstufe 5 T. Stufe 10 Elektrokrampftherapie (3 Anw./Woche) 4 Wo. Remission BRMS < 7 2-wöchige Stufenverlängerung Partial- Response Δ BRMS > 6 Re-Test nach 1 Woche Remission bestätigt Rückfall BRMS > 7 2-wöchige Stufenverlängerung Übergang in Erhaltungstherapie Non-Response Δ BRMS < 6 Nächste Stufe BRMS = Bech-Rafaelsen Melancholie-Skala

34 Stufenplan zur stationären Somatotherapie depressiver Erkrankungen ICD-10: depressive Episode F 31-34, F43.21 N = 148 Berliner Stufenplan n = 74 (100%) Kontrollgruppe n = 74 (100%) Dropouts n = 33 (44,6%) Completer n = 41 (55,4%) Completer n = 62 (83,8%) Dropouts n = 12 (16,2%) keine Remission n = 1 (1,4%) Vollremission n = 40 (54,1%) Vollremission n = 29 (39,2%) keine Remission n = 33 (44,6%) Bauer, Adli et al. Survival Analyse: log rank = 13,87; p < 0,001

35 Kontrollierte und randomisierte Studie zur Wirksamkeit eines antidepressiven Therapiealgorithmus Survival Analyse (ITT) Stufenplan, N = 74; Freie Behandlung, N = % 90% Strategiewechsel 2,9 Anzahl Psychopharmaka 1,8 3 80% 1 Nicht remittiert 70% 60% 50% 40% Stufenplan Freie Behandlung p < 0,01 p < 0,01 Stufenplan Freie Behandlung 30% 20% 10% HR = 2,0 (p = 0,004) 0% Studiendauer (Wochen) Bauer, Adli et al.

36 Berliner Stufenplanstudie Stufenplangruppe - prozentuale Verteilung der vollremittierten Patienten pro Stufe - Lithiumaug mentation 41% MAO-I+Li 7% AD- Hochdosis 20% SE 5% AD-Monoth. 27% Anzahl Kumul. Häufigkeit Patienten (%) Schlafentzug 2 4,9 AD-Monotherapie 11 31,7 AD-Hochdosis 8 51,2 Lithiumaugmentation 16 90,2 MAO-Hemmer+Lithium 3 97,6 Nicht-remittiert Bauer, Adli et al.

37 Beispiel eines Algorithmus zur antidepressiven Pharmakotherapie bei Alten SSRI (Moclobemid) TZA mit Serumspiegelkontrolle: Nortriptylin, Desipramin Lithiumaugmentation EKT Tranylcypromin

38 1,2 age (mean, sd) gender (m/f) diagnosis: single depressive episode (F32)/ recurrent MDD (F33) HAMD-21 baseline (mean, sd) drop out rate (%) remission in... step1 (%) step 2 step 3 SSTR I/1 N = 86 45,40 (+11,07) 29/56 45/39 25,81 (+6,48) 40,7 45,3 14,0 - SSTR I/2 N = 91 44,30 (+13,34) 34/57 35/54 25,44 (+5,39) 41,8 47,3 6,6 4,4 SSTR I/3 N = 90 42,11 (+13,33) 34/56 53/35 25,31 (+5,83) 43,3 44,4 7,8 4,4 CDES II N = 79 43,63 (+12,47) 20/59 29/48 25,61 (+6,01) 51,9 TAU III N = 85 45,12 (+11,64) 41/43 35/47 27,31 (+6,21) 20,0 1,0,8,6,4 SSTR vs. TAU: log rank=6.97; p =.008 SSTR vs. CDES: log rank=5.16; p=.023 CDES vs. TAU: log rank=0.02; p=.888 not remitted,2 0,0 0 SSTR M = 40 (+4) study duration (days) 100 TAU M = 45 (+ 6) 200 CDES M = 45 (+6) Survival analysis of the total population intended to treat 300 Adli et al. 2005, Pharmacopsychiatry (24. AGNP-Symposium 2005)

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