Diagnostik unter Therapie was ist sinnvoll?

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1 12. Autoimmuntage in Bernau Diagnostik unter Therapie was ist sinnvoll? Standort Wannsee Prof. Dr. Andreas Krause Immanuel Krankenhaus Berlin Klinik für Innere Medizin Abteilung Rheumatologie und Klinische Immunologie Bernau, Standort Buch

2 Therapie mit Basistherapeutika Substanzen: Hydroxychloroquin, Methotrexat, Leflunomid, Sulfasalazin Zugelassene Indikationen: HCQ (400mg/d) - rheumatoide Arthritis, SLE MTX (15mg/W) - rheumatoide Arthritis, Arthritis psoriatica LEF (20mg/d) - rheumatoide Arthritis, Arthritis psoriatica SASP (2g/d) - rheumatoide Arthritis, (enteropath.arthritis) Nachgewiesene Hemmung der radiologischen Progression: MTX, LEF, SASP Anwendungen: Basistherapie von RA, PsA, SpA, ReA, Glukokortikoideinsparung z. B. bei PMR, Kollagenosen teilweise Remissionserhaltung bei Kollagenosen und Vaskulitiden

3 Therapie mit Basistherapeutika Probleme: Nebenwirkungen treten meist in den ersten Monaten auf Übelkeit, Erbrechen Kopfschmerz, Schwindel Allergie Zytopenien Lebertoxizität Pneumonitis sichere Therapie bei regelmäßigen Kontrollen Maßnahmen: regelmäßige Kontrollen (Klinik, Labor) Probleme/Interaktionen beachten Informationsblätter für Ärzte und Patienten unter Kompetenznetz; Info für Ärzte und Patienten

4 DMARD-Therapiedauer Schädlich PK et al., Z Rheumatol 2004: 63: high dose Methotrexate (>=12.5mg/week) low dose Methotrexate (<=10.0mg/week) Sulfasalazine Chloroquine Cumulative Retention Rate Survival time (months) Aletaha D, Smolen JS. J Rheumatol 2002:29:

5 Antimalariamittel Präparate Hydroxychloroquin (Quensyl ) [Chloroquin] Dosierung gewichtsabhängig 1-2 x 200 mg HCQ/Tag oral Besonderheiten Nebenwirkungen Kontrollen Wirkungseintritt Einsatz Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Zytopenien, Exanthem (Sonne), Verschlechterung Psoriasis, Neuromyopathie alle 2 Wo. für 4 Monate, dann alle 2 Monate: Blutbild, Leberwerte, CK Korneaeinlagerungen und Retinopathie, Augenarzt vor Therapie und alle 6 Monate (bei < 6,5 mg/kgkg) 3-6 Monate milde Verlaufsformen der RA, Kollagenosen (Haut, Gelenke, APS)

6 Sulfasalazin Präparate z. B. Azulfidine RA, Pleon RA Dosierung 2 (-3) x 1000mg/Tag oral (einschleichende Dosierung) Besonderheiten Nebenwirkungen Kontrollen Wirkungseintritt Einsatz Exanthem, Allergie, Übelkeit, Kopfschmerzen, Cholestase, Hepatitis, Zytopenie (Agranulozytose), Alveolitis, Nephritis, nephrot. Syndrom, Polyneuropathie, Schwindel, Psychosen alle 2 Wo. für 3 Monate, Monat alle 4 Wo., dann alle 3 Monate: Diff.-BB, Leberwerte, Kreatinin, Urinstatus Sulfonamid-/Salizylatanteil (cave: Allergien) Oligospermie/Fertilitätsstörung bei Männern, reversibel Induktion von ANA 4-12 Wochen Mildere Verlaufsformen der RA, ReA, AS (nur periphere Gelenke?), SpA bei CIBD, PsA (off-label!)

7 Leflunomid Präparate Arava Dosierung Besonderheiten Nebenwirkungen Kontrollen Wirkungseintritt Einsatz Aufsättigung 100 mg/die für 3 Tage (?) dann 20 mg/tag oral Diarrhoe, Übelkeit, Zytopenie, Kopfschmerzen, Hypertonie, Hepatotoxizität, Exanthem, Gewichtsverlust, Neuropathien, Pneumonitis (nur Asien?) alle 2 Wo. für 6 Monate, dann alle 4-8 Wo.: Diff.-BB, Leberwerte, Kreatinin sehr lange HWZ (14-15 Tage), ggfls. Elimination mit Cholestyramin oder Aktivkohle für 11 Tage, Spiegelbestimmung, teratogen, mutagen 4-6 Wochen RA, PsA, Kollagenosen (Gelenke), Vaskulitiden (Remissionserhalt)

8 Methotrexat Präparate z. B. Lantarel, Metex Dosierung mg/woche oral oder parenteral (s.c.) Besonderheiten Nebenwirkungen Kontrollen Wirkungseintritt Einsatz Übelkeit, Haarausfall, Stomatitis, Hepatotoxizität, Infektanfälligkeit (?), Zytopenien, Pneumonitis (sehr selten), Rheumaknoten, Erhöhung der Homocysteinspiegel wöchentlich für 4 Wo., Mo. alle 2 Wo., dann alle 4 Wo.: Diff.-BB, Leberwerte, Kreatinin vorher: Hepatitis-Serologie? Folsäuregabe 24 Stunden nach Mtx, teratogen, Abortinduktion, renale Elimination: keine Gabe bei Niereninsuffizienz (GFR < 60ml/min) 4-8 Wochen RA, PsA, SpA (nur periphere Gelenke), Kollagenosen (Gelenke), Vaskulitiden (Remissionserhalt)

9 EULAR-Empfehlungen Methotrexat (1) vor Therapie: Anamnese, Leberwerte, Kreatinin, Rö-Thorax, ggfls. HIVund Hepatitis-Serologie, Schwangerschaftstest Mtx oral mg/wo., Steigerung 5 mg alle 2-4 Wochen bis 20-30mg/Wo., evtl. parenteralisieren bei ungenügender Wirkung Mindestens 5 mg Folsäure (24 Stunden) nach der Mtx-Einnahme Klinische und Laborkontrollen (Blutbild, Kreatinin, Leberwerte) alle 4-6 Wochen, bei stabiler Dosis alle 1-3 Monate Leberwerte dürfen bis max. 3x obere Norm ansteigen, evtl. Mtx-Pause, niedrigere Mtx-Dosierung Visser K, et al. Ann Rheum Dis 2009; 68: 1086

10 EULAR-Empfehlungen Methotrexat (2) Mtx ist aufgrund des Nebenwirkungs- bzw. Sicherheitsprofils für die Langzeitanwendung geeignet In DMARD-naiven Patienten sollte Mtx zunächst als Monotherapie eingesetzt werden; bei unzureichender Wirksamkeit ist Mtx die Anker-Therapie für DMARD- Kombinationen (auch Biologica) Mtx wird zur Einsparung von Glukokortikoiden empfohlen bei der Riesenzellarteriitis und der PMR und kann bei systemischer Sklerose, Lupus erythematodes und Dermatomyositis eingesetzt werden Mtx-Therapie kann bei elektiven orthopädischen Eingriffen fortgesetzt werden Mtx sollte 3 Monate vor einer geplanten Schwangerschaft (Männer und Frauen), während Schwangerschaft und Stillzeit nicht eingesetzt werden Visser K, et al. Ann Rheum Dis 2009; 68: 1086

11 Biologika in der Rheumatologie TNF-Blocker: IL-1- Rezeptorantagonist: IL-6-Rezeptorantagonist: Infliximab (Remicade) Etanercept (Enbrel) Adalimumab (Humira) Golimumab (Simponi) Certolizumab (Cimzia) Anakinra (Kineret) Tocilizumab (RoActemra) Anti-CD 20-Antikörper (B-Zelle): Rituximab (Mabthera) CTLA-4Ig (T-Zelle): Abatacept (Orencia)

12 Gemeinsame Risiken/Nebenwirkungen bei Biologika-Therapien in der Rheumatologie Infektionen - insbesondere opportunistische/ schwere Infektionen - substanzspezifisch: Tuberkulose, atypische Mykobakteriosen, Hepatitis B

13 Das Risiko schwerwiegender Infektionen sinkt mit längerer Behandlungsdauer RR 5,0 4,0 3,0 2,0 = Listing 2005 = Dixon 2006 = Askling 2007 = Dixon 2007 = RABBIT 2008 (unpubl.) 1,0 0, Jahre modifiziert nach: Askling & Dixon, Curr Opin Rheumatol, 2008;20: mit freundlicher Genehmigung von Frau Prof. A. Zink

14 Schwerwiegende Infektionen in RABBIT Exposition (Pat.-Jahre) Schwerwiegende Infektionen n je 100 PJ 95% CI RR 1. Jahr DMARDs anti-tnf Therapie Jahr DMARDs anti-tnf Therapie Jahr DMARDs anti-tnf Therapie (n=5,043 Patienten) Listing et al., Arthritis Rheum 2009;60(10, Suppl.): S731 #1956

15 Mögliche Gründe für den Rückgang des Infektionsrisikos methodisch: depletion of susceptibles bei Patienten mit höherem Infektionsrisiko (Infektionsanamnese, Komorbidität) ist eine Beendigung der anti-tnf-therapie wahrscheinlicher klinisch: wirksame Therapie verringert Infektionsrisiko niedrigere Krankheitsaktivität Einsparung von Glukokortikoiden geringeres Infektionsrisiko Listing et al., Arthritis Rheum 2009;60(10, Suppl.): S731 #1956

16 Spezielle Probleme und Nebenwirkungen von Biologika: Rituximab erniedrigte Immunglobulinspiegel damit assoziiert erhöhtes Infektionsrisiko n=40 LLN Mean IgG levels (g/l) 0 n=1053 n=1053 n=684 n= LLN Mean IgM levels (g/l) n=1053 n=1053 n=584 n=400 n=142 IgG IgM n=142 n=40 Baseline End of C1 End of C2 End of C3 End of C4 End of C5 Baseline End of C1 End of C2 End of C3 End of C4 End of C5

17 Predictive Risk Factors of Severe Infections in RA Patients Treated with Rituximab in Real Life: Results from the AIR Registry 998 Patienten mit Follow up >3 Monate wurden in die Analyse prädiktiver Faktoren einbezogen. Prädiktoren von schweren Infektionen im multivariaten Modell: Höheres Alter (je 10 Jahre) OR=1,43 [1,02;2,01] Chronische Lungen- oder Herzerkrankung: OR=2,70 [1,17;6,26] extraartikuläre Beteiligung OR=3,10 [1,45;6,65] Mindestens einmal IgG < 6g/l OR=4,18 [1,42;12,25] Fazit keine erhöhte Infektionsrate im Vergleich zu Studien. Infektionen treten eher früh nach den Infusionen auf niedriges IgG neben bekannten Faktoren wichtigstes Risiko IgG-Level messen vor Beginn einer RTX-Therapie und sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung Gottenberg et al., Arthritis Rheum 2009;60(10, Suppl.): S638 #1703

18 Spezielle Probleme und Nebenwirkungen von Biologika: Tocilizumab schnelle und anhaltende Normalisierung des CrP Neutropenie Hypercholesterinämie erhöhte Transaminasen Divertikulitis/Perforationen?

19 Spezielle Probleme und Nebenwirkungen von Biologika: TNF-Blocker demyelinisierende Erkrankungen aplastische Anämien Panzytopenien Leberwerterhöhungen Hypercholesterinämien Tumorrezidive? Hautkrebs? Induktion von ANA, ds-dna-ak Lupus-like-Syndrom psoriasisartige Hautveränderungen v.a. palmar und plantar

20 Untersuchungen vor Beginn einer Biologia-Therapie Anamnese: Infektionen, Exposition, Tumorerkrankungen, körperliche Untersuchung Ultraschall Abdomen, Röntgen der Thoraxorgane Labor: Blutbild, Leberwerte, Kreatinin, Ig-Spiegel, Blutfette (sollte alles ohnehin bekannt sein) Tbc-Screening Hepatitis-Screening

21 Tbc unter TNF-Blocker-Therapie Französisches Biologika-Register 69 Tbc-Fälle (verschiedene rheumatologische Diagnosen) Unvollständige Tbc-Chemoprophylaxe Inzidenz 116,7/ Patientenjahre (0,1/100PJ) Standardized incidence ratio: gesamt 12,2 (9,7-15,5) IFX 18,6 (13,4-25,8) ADA 29,3 (20,3-42,4) ETA 1,8 (0,7-4,3) OR IFX vs. ETA 13,3 (2,6-69,0) OR ADA vs. ETA 17,1 (3,6-80,6) Tubach F et al., Arthritis Rheum 2009; 60 (7): 1884

22 Anhaltend erhöhtes Tbc-Risiko unter TNF-Blocker-Therapie Kohortenstudie mit RA-Pat. ohne und RA-Pat. mit TNF-Blocker-Therapie , sowie gematchter Kohorte aus der Normalbevölkerung (n = ). RR RA ohne TNF im Vergleich zur Normalbevölkerung 2.5 ( ) RA mit TNF im Vergleich zur Bevölkerung RR 31 (18-51) RA mit TNF vs. ohne TNF RR 9.0 (4.9 16, 22 Fälle) RR / RA ist Risikofaktor für Tbc, Therapie mit TNF-Blockern erhöht das Risiko, auch 3 Jahre nach Therapiebeginn beträgt das RR noch 7,8 (3,0-20,0) 0 Monat 1-12 Monat ab Monat 37 EULAR 2007, THU Askling J, Stockholm

23 Empfehlungen für das Tuberkulosescreening vor Gabe von TNF-alpha-Inhibitoren bei rheumatischen Erkrankungen Konsensus-Papier 2009 mehrerer Fachgesellschaften, u.a. DGRh, Paul-Ehrlich-G. Bei allen Patienten sollte eine aktive TB ausgeschlossen werden und ein Screening auf eine latente tuberkulöse Infektion erfolgen Anamnese, körperliche Untersuchung Rö-Thorax Hochspezifischer Interferon-gamma-Test IGRA Der Tuberkulose-Hauttest wird nicht mehr empfohlen Sensitivität bei behandlungsbedürftiger Tuberkulose: ca. 90% Sensitivität bei vermuteter latenter Tuberkulose: ca. 80% Spezifität bei gesunden Testpersonen: >95% Diel et al. Z Rheumatol, Pneumologie 2009

24 Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases, 2009 Furst et al, Ann Rheum Dis 2010;69(Suppl I):i2 i29 There are case reports of reinitiation of TNF blocking agents after successful completion of full course anti-tuberculosis treatment (category C evidence). In areas of high TB prevalence (ie, high-risk populations or in the event of potential TB exposure) repeat testing should be considered (category C evidence) TCZ: there are insufficient data cases of TB have been seen (EMEA, category D evidence) RTX: no evidence of an increased incidence insufficient data should be vigilant for TB.

25 Atypische Mycobakteriose: häufiger als gedacht! 2009 Update: In a recent survey, done among infectious disease specialists in the United States (an area of low TB prevalence), only 35% of mycobacterial infections among TNF blocking agent users were M tuberculosis. M avium was as frequently found as M tuberculosis and multiple other non-tuberculous mycobacterial infections accounted for the rest of the mycobycterial infections (category C evidence). 1 M. avium complex (MAC) M. chelonae M. marinum M. abscessus und: extrapulmonale Tbc mindestens so häufig wie pulmonale 2 1. Furst et al, Ann Rheum Dis 2010;69(Suppl I):i2 i29 2. Raval et al Ann Int Med 2007

26 Hepatitis B und C und Biologica-Therapie Update Empfehlungen zur Biologica-Therapie: Furst et al, Ann Rheum Dis 2010;69(Suppl I):i2 i29: Rituximab Bisher nur Einzelfälle von TCZ-Therapie bei Hepatitis B und C; in Studien wurden die Patienten ausgeschlossen Von einer Therapie mit TCZ bei Hepatitis B oder C wird abgeraten (DGRh)

27 Hepatitis B und C und TNF-Blocker Die Langzeit Sicherheit der TNFα - Blockade bei Patienten mit chronischer Hepatitis B und C ist noch nicht ausreichend belegt Eine akute oder chronische Hepatitis B gilt weiterhin als Kontraindikation gegen eine Therapie mit TNF-Blockern HCV und RA: Beobachtungsstudien deuten darauf hin, dass es nicht zu ungünstigen Auswirkungen auf den Verlauf der Hepatitis kommt In einer Studie kam es bei einer Kombination von Etanercept mit einer Standard- HCV Therapie zu signifikanten Verbesserungen der Leberenzyme (2) 1 )Furst et al, Ann Rheum Dis 2010;69(Suppl I):i2 i29 2) Zein et al J Hepatol 2005

28 HBV-Reaktivierung unter anti-tnf-therapie? Retrospektive Studie : ALT Serostatus HBV Art der TNF-Blockade begleitende lebertoxische Substanzen n=266 n= 8 chronische HBV (HBs Ag+) n= 170 anti-hbc negativ n= 88 okkulte HBV Infektion: HBsAg -; HBcAk + Häufigkeit von signifikanten ALT Erhöhungen im Verlauf signifikant häufiger in der Gruppe mit okkulter HBV Log. Regression (confounder z. B. Anti Tb-Med., MTX, NSAR) okkulte HBV als einziger Risikofaktor für Transaminsenerhöhungen Schlussfolgerung: -Serologie einschließlich anti-hbc - Leberenzyme im Verlauf - evtl. PCR (Geimpfte mit pos. Anti-HBs sind geschützt) Kim YJ, Bae SC, Sung YK et al. J Rheumatol. 2010

29 Verlaufsuntersuchungen unter Biologica-Therapie Routinelabor monatlich für 3 Monate, dann vierteljährlich (bzw. vorgegeben durch begleitende DMRD-Therapie) TNF-Blocker: ANA? Tbc-Rescreening? Rituximab: Immunglobulinspiegel vor jeder Therapie, zellulärer Immunstatus? Tocilizumab: BB, Leberwerte, Cholesterin vor jeder Infusion, zumindest für 3 Monate; wenn i. O., vierteljährlich Infektionsmarker: pro-calcitonin

30 Neben unerwünschten Wirkungen beachten: erwünschte Wirkungen! Labordiagnostik dient auch der Kontrolle des Therapieerfolgs BSG, CrP, Blutbild (Anämie, Thrombozytose) evtl. andere Akut-Phase-Proteine Komplement C3c und C4 dsdna-ak c-anca (p-anca?) sehr umstritten: Kontrolle von ANA, RF, ACPA Kontrollintervalle abhängig von Krankheitsaktivität (BSG/CrP meist vierteljährlich)

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32 Danke für Ihre Aufmerksamkeit!