Aus der Medizinischen Klinik I des Marienhospitals Herne - Universitätsklinik - der Ruhr-Universität Bochum Direktor: Prof. Dr. med. L. C.

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1 Aus der Medizinischen Klinik I des Marienhospitals Herne - Universitätsklinik - der Ruhr-Universität Bochum Direktor: Prof. Dr. med. L. C. Rump Glukokortikoidsupprimierbarer Hyperaldosteronismus in einer deutschen Familie Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum vorgelegt von Christian Altenhenne aus Bochum

2 Dekan: Prof. Dr. med. G. Muhr Referent: Prof. Dr. med. L. C. Rump Koreferent: Prof. Dr. med. J. T. Epplen Tag der Mündlichen Prüfung:

3 In Dankbarkeit meinen Eltern und meinem Zwillingsbruder gewidmet! 3

4 Seite Inhaltsverzeichnis 1 Verzeichnis der Abkürzungen 3 1. Einleitung 4 2. Methodik Allgemeines Testerklärung und interpretation Screeningtest Bestätigungstest Bildgebende Verfahren Seitengetrennte Nebennierenvenenblutentnahme Orthostasetest Spezielle Untersuchungen bei Verdacht auf GSH Langzeit-Dexamethasontest Molekularbiologische Untersuchungen Ergebnisse Allgemeine Daten und Befunde der Patienten Ergebnisse der Testverfahren Screeningtest Bestätigungstest Bildgebende Verfahren 16 1

5 Seitengetrennte Nebennierenvenenblutentnahme Orthostasetest Spezielle Ergebnisse bei GSH Langzeit-Dexamethasontest Molekularbiologische Untersuchungen Blutdruck nach einwöchiger Dexamethasongabe Blutdruckverlauf unter medikamentöser Therapie ARQ und Mikroalbumin unter verschiedenen Medikamenten Diskussion Klinik Diagnostik Genetik Therapie Beeinflussung der Aldosteroneffekte Ausblick Zusammenfassung Literaturverzeichnis Danksagung Lebenslauf 45 2

6 Verzeichnis der Abkürzungen A ACE ACTH APA ARQ bp C CT DNA EDTA GSH IBNH kb MRT mmhg NaCl NNR NNV PCR PHA Aldosteron angiotensin converting enzyme adrenocorticotropes Hormon Aldosteron-produzierendes Adenom Aldosteron/Renin-Quotient Basenpaare Cortisol Computertomographie Desoxyribonukleinsäure Ethylendiamintetraessigsäure Glukokortikoidsupprimierbarer Hyperaldosteronismus idiopathische bilaterale Nebennierenrindenhyperplasie Kilobasen Magnetresonanztomographie Millimeter Quecksilber Natriumchlorid Nebennierenrinde Nebennierenvene Polymerase Chain Reaction Primärer Hyperaldosteronismus V. Vena 3

7 1. Einleitung In dieser Arbeit werden Familienmitglieder einer deutschen Familie charakterisiert, die an einem glukokortikoidsupprimierbaren Hyperaldosteronismus (GSH) leiden. Bisher wurde der autosomal-dominant vererbte GSH in Deutschland noch in keiner Familie beschrieben [42]; lediglich in den USA, China, Japan und Italien [8, 28, 32, 45]. Der Gendefekt liegt auf Chromosom 8 [20]. Der GSH weist unterschiedliche Phänotypen [12] auf, obwohl er eine monogenetische Form des primären Hyperaldosteronismus (PHA) ist [23]. Für die Diagnose eines GSH ist daher das Vorhandensein eines PHA erforderlich. Das Krankheitsbild des PHA wurde erstmalig 1955 von Jerome Conn beschrieben und seitdem in der Literatur als Conn-Syndrom bezeichnet. Bei dem PHA kommt es zu einer autonomen Aldosteronproduktion und -sekretion in der Zona glomerulosa der Nebennierenrinde. Das klassische von Conn beschriebene Symptomtrias bestehend aus Hypertonie, metabolischer Alkalose und Hypokaliämie [5] wurde bei den ersten Patientenuntersuchungen zu 100% nachgewiesen [6]. Die Prävalenz des PHA hat in den letzten Jahren in der hypertensiven Bevölkerung deutlich zugenommen und ist inzwischen die häufigste Ursache der sekundären arteriellen Hypertonie. Eine kürzlich durchgeführte Literaturrecherche (12 Studien mit 6649 Patienten aus 5 Kontinenten) zeigte eine Prävalenz des PHA von 6.5% in der hypertensiven Bevölkerung [4]. Dieses Ergebnis lässt sich auf gezielte Untersuchungen [15, 36] und die Anwendung des Aldosteron/Renin-Quotienten (ARQ) zurückführen. Inzwischen ist erwiesen, dass viele Patienten mit PHA einen normalen Kaliumspiegel haben [35]. Der Aldosteron/Renin-Quotient ist dabei der effektivste Screeningtest. Die Kombination aus supprimierter Plasma-Renin-Konzentration und erhöhtem Serum-Aldosteron ist typisch für den PHA [31]. Bei einem positiven Screeningtest ist ein weiterer Test erforderlich, der die Diagnose des PHA bestätigt. Als Ursache des PHA können die idiopathische bilaterale Nebennierenrindenhyperplasie (> 70%), das Aldosteron-produzierende Adenom (< 30%) und der GSH (~ 1%) bei 4

8 chimärem 11ß-Hydroxylase/Aldosteronsynthase-Gen in Frage kommen. Zur genaueren Differenzierung sind bildgebende Verfahren, Orthostasetest und selektive Nebennierenvenenblutentnahme erforderlich. Dennoch kann die Differentialdiagnose in einigen Fällen schwierig sein [30]. Das klassische Symptomtrias von Conn wird nur noch selten beobachtet und ist somit keine Voraussetzung für die Diagnose PHA. Da bis zu 90% der Patienten normokaliämisch sind, schließt das Fehlen einer Hypokaliämie einen PHA nicht aus [31]. Unter physiologischen Bedingungen wird die Aldosteronproduktion hauptsächlich durch ACTH, Angiotensin II und dem Kalium-Spiegel reguliert. Die Synthese des Steroidhormons Aldosteron erfolgt ausgehend von Cholesterin unter Mithilfe von verschiedenen Enzymen über die Zwischenstufen Pregnenolon, Progesteron, 11-Desoxycorticosteron und Corticosteron. Die 11ß-Hydroxylase (CYP11B1) sorgt für die Umwandlung von 11-Desoxycorticosteron in Corticosteron, und die Aldosteronsynthase (CYP11B2) katalysiert die Umwandlung von Corticosteron in Aldosteron. Die 11ß-Hydroxylase wird durch ACTH aktiviert, während die Aldosteronsynthase durch Angiotensin II und den Kaliumspiegel beeinflusst wird. In der Niere ist Aldosteron verantwortlich für die Regulation des Elektrolyt- und Wasserhaushalts, wobei Natrium und Wasser rückresorbiert sowie Kalium und Protonen exkretiert werden. Die Nebennieren eines gesunden Erwachsenen produzieren etwa µg/tag ( nmol/tag) Aldosteron. Während einer einzigen Leberpassage werden ca. 75% des zirkulierenden Hormons inaktiviert. Aldosteron wird in der Leber überwiegend in Tetrahydro-Glucuronid-Derivate und zu einem geringen Teil in Leber und Niere in ein 18-Glucuronid umgewandelt. Die Ausscheidung erfolgt über den Harn [44]. Unverändert werden über den Urin ca. 5% des Aldosterons ausgeschieden [31]. 5

9 2. Methodik 2.1. Allgemeines Um das Vorliegen eines PHA und seine Unterformen festzustellen, sind die im folgenden beschriebenen Testverfahren erforderlich. Des Weiteren dürfen Aldosteron-Rezeptor-Antagonisten (Spironolakton, Eplerenon) und Kortison während der Durchführung der Testverfahren nicht gegeben werden. Andere blutdrucksenkende Medikamente wie ACE- Hemmer oder Betablocker beeinflussen den ARQ nur wenig [16, 21, 43] Testerklärung und -interpretation Screeningtest Als Screeningtest für den PHA wird der Aldosteron-Renin-Quotient verwendet, der schon 1981 beschrieben wurde [18]. Hierzu erfolgt eine venöse Blutentnahme von EDTA-Blut und Serum-Blut bei dem Patienten um 8.00 Uhr im Liegen. Der Patient muss hierfür vorher mindestens eine Stunde liegen. Das EDTA-Blut wird zur späteren Bestimmung der Plasma-Renin-Konzentration (ng/l) eingefroren. Im Serum wird Aldosteron bestimmt (pg/ml). ARQ-Werte > 50 ergeben einen Verdacht auf einen PHA [38]. Die Blutbestimmungen wurden im Labor Dr. Eberhard u. Partner in Dortmund durchgeführt Bestätigungstest Für die Diagnose des PHA ist ein Bestätigungstest notwendig. Bei den möglichen Testverfahren wird der NaCl-Belastungstest hier zugrunde gelegt, da er einfach durchzuführen ist. 6

10 Dem Patienten wird im Liegen um 8.00 Uhr venöses Blut zur Aldosteronbestimmung entnommen. Anschließend erhält der Patient 2 l NaCl (0.9%) intravenös über 4 Stunden im Liegen. Während dieser Zeit müssen regelmäßige Blutdruckkontrollen erfolgen. Nach der Gabe erfolgt eine erneute Blutabnahme im Liegen. Hierbei führt das NaCl zu einer Zunahme des intravasalen Volumens und physiologischerweise zu einer Verminderung von Renin, Angiotensin II und letztendlich Aldosteron. Ein PHA liegt vor, wenn sich das Aldosteron nicht unter 70 pg/ml supprimieren lässt [41]. Zur differentialdiagnostischen Abklärung ist zunächst eine radiologische Bildgebung der Nebennieren erforderlich (s. Abbildung 1). MRT / CT Einseitiger Knoten>1cm Radiolog. kein Hinw eis auf Knoten Aldosteronproduzierendes Adenom wahrscheinlich ja Lateralisierung? nein beidseitig selektive Katheterisierung Seitengetrennte Nebennierenvenen- Blutentnahme Idiopathische bilaterale NNR- Hyperplasie Nur einseitig selektive Katheterisierung Einseitige laparoskopische Adrenalektomie Therapie mit Mineralokortikoid- Rezeptor- Antagonisten Differentialdiagnose Adenom/bilaterale Hyperplasie (Vergleich A/C-Quotient Vena cava inferior und Orthostasetest) Abbildung 1: Modifizierte Darstellung zur Differentialdiagnose bei Vorliegen eines PHA (A=Aldosteron, C=Cortisol, MRT=Magnetresonanztomographie, CT=Computertomographie) nach [40] 7

11 2.2.3 Bildgebende Verfahren Dünnschicht-Computertomographie oder Kernspintomographie der Nebennieren werden zur Identifizierung eines Nebennierenrindentumors eingesetzt. Bei diesen bildgebenden Verfahren liegt die Sensitivität und Spezifität allerdings nur bei ca. 60% [17]. Bei einem Nebennierenrindentumor > 1 cm liegt sehr wahrscheinlich ein Aldosteronproduzierendes Adenom (APA) vor Seitengetrennte Nebennierenvenenblutentnahme Bei einem nicht eindeutigen Befund der bildgebenden Verfahren wird zur Differenzierung zwischen Aldosteron-produzierendem Adenom und idiopathischer bilateraler Nebennierenrindenhyperplasie eine seitengetrennte Nebennierenvenenblutentnahme durchgeführt (s. Abbildung 1). Hierbei wird in beiden Nebennierenvenen sowie in der Vena cava inferior Blut selektiv abgenommen zur individuellen Bestimmung von Aldosteron und Cortisol. Das Ergebnis der seitengetrennten Nebennierenvenenblutentnahme ist besonders aussagefähig, wenn beide Quotienten aus den Cortisolwerten der betreffenden Nebennierenvene und der Vena cava inferior > 1.1 betragen [33]. Charakteristisch für Patienten mit Aldosteronproduzierendem Adenom ist ein Gradient des Aldosteron/Cortisolquotienten zur tumortragenden Seite von mehr als 3:1 [41]. Die selektive Katheterisierung der rechten Nebennierenvene gelingt aber nur in 74% der Untersuchungen [46]. Ursächlich ist hierfür der direkte Abgang der rechten Nebennierenvene aus der Vena cava inferior. Bei nur selektiver einseitiger Nebennierenvenenblutentnahme kann das Ergebnis dennoch zur weiteren Abklärung herangezogen werden (s. Abbildung 2). 8

12 Verhältnis zwischen A/C-Quotient auf der selektiv entnommenen Seite und A/C-Quotient der Vena cava inferior < Aldosteron-produzierendes Adenom der Gegenseite liegt vor keine Unterscheidung zwischen Aldosteron-produzierendem Adenom und IBNH Abbildung 2: Differentialdiagnose bei selektiver einseitiger Nebennierenvenenblutentnahme (A=Aldosteron, C=Cortisol, IBNH=idiopathische bilaterale Nebennierenrindenhyperplasie) nach [11] Falls sich aus den bildgebenden Verfahren und der seitengetrennten Nebennierenvenenblutentnahme eine Differenzierung zwischen einem Aldosteron-produzierendem Adenom und einer idiopathischen bilateralen Nebennierenrindenhyperplasie nicht eindeutig ergibt, ist der Orthostasetest erforderlich Orthostasetest Beim Orthostasetest wird Aldosteron im Serum um 8.00 Uhr im Liegen bestimmt. Danach soll der Patient umhergehen; um Uhr erfolgt dann eine erneute Aldosteronbestimmung im Stehen. Physiologisch wird bei diesem Test ein Anstieg des Aldosteronwertes erwartet. Ein Abfall des Aldosteronwertes im Tagesverlauf von 8.00 Uhr (liegend) und Uhr (stehend) ist jedoch charakteristisch für ein Aldosteron-produzierendes Adenom. Erklärt wird dies durch eine ACTH-Abhängigkeit der Aldosteronsekretion. 9

13 Bei der idiopathischen bilateralen Nebennierenrindenhyperplasie ist der noch vorhandene Einfluss von Angiotensin II auf die Aldosteronsekretion mit Anstieg des Aldosterons unter Orthostase typisch. Es ist allerdings zu beachten, dass auch 30% der Aldosteronproduzierenden Adenome durch Angiotensin II beeinflusst werden und einen Aldosteronanstieg bei aufrechter Körperhaltung zeigen [31]. Bei nicht übereinstimmenden Befunden oder bei häufigem Auftreten einer arteriellen Hypertonie in der Familienanamnese sind weitere Untersuchungen auf einen GSH notwendig Spezielle Untersuchungen bei Verdacht auf GSH Langzeit-Dexamethasontest Hierbei werden Aldosteron und Renin im Blut und im 24 Stunden- Sammelurin Aldosteron und Cortisol sowie deren Metabolite vor und nach einwöchiger Gabe von Dexamethason (2 mg/d) gemessen. Dexamethason hat dabei keine mineralokortikoide Wirkung. Beim GSH soll die Dexamethasongabe zu einer verminderten Expression des ACTH-abhängigen chimären Gens führen und damit zu einer verminderten Produktion von Aldosteron. Erhöhte Werte von 18-Hydroxycortisol und 18-Hydroxycorticosteron im Sammelurin, die sich nach einwöchiger Gabe von Dexamethason normalisieren, sprechen für einen hochgradigen Verdacht auf einen GSH. Des Weiteren soll sich unter Dexamethasongabe eine Normalisierung der Aldosteron- und Reninwerte zeigen. Die Urinuntersuchungen wurden im Steroidlabor am Pharmakologischen Institut der Universität Heidelberg durchgeführt [39]. 10

14 Molekularbiologische Untersuchungen Der Gendefekt (chimäres Gen) wird mit Southern-Blot Hybridisierung (Exon 1, 3-4 der CYP11B1/2-Gene) nach BamHI (Restriktionsenzym) Spaltung der genomischen DNA, Agarosegelelektrophorese und Transfer auf eine Nylonmembran identifiziert. Für die Bestimmung des Bruchpunkts wird mit long range-pcr ein 3256 bp langes Fragment spezifisch für das CYP11B1 Gen sowie das chimäre Gen amplifiziert und sequenziert. Die Untersuchungen wurden im Institut für Humangenetik an der Universität Bochum durchgeführt [19]. 11

15 3. Ergebnisse 3.1. Allgemeine Daten und Befunde der Patienten Patient 1 ist 18 Jahre alt, 182 cm groß mit einem Gewicht von 68 kg. In der 24-Stunden-Blutdruckmessung wurde ein Blutdruck von 156/98 mmhg und eine Herzfrequenz von 65/min gemessen. Es zeigte sich keine Nachtabsenkung (s. Tabelle 1). Ein erhöhter Blutdruck war bereits seit 4 Jahren bekannt. Patient 2, der 23-jährige Bruder von Patient 1, ist 177 cm groß und wiegt 85 kg. Trotz blutdrucksenkender Medikamente zeigte er in der 24-Stunden- Blutdruckmessung einen Durchschnittswert von 201/116 mmhg und eine Herzfrequenz von 59/min (s. Tabelle 1). Ein erhöhter Blutdruck ist auch seit 4 Jahren bekannt. Aufgrund eines exzessiven Blutdruckanstiegs mit der Folge einer idiopathischen Faszialisparese wurde der Patient bereits in einem anderen Krankenhaus behandelt und eine antihypertensive Therapie eingeleitet. Ein Schlaganfall konnte damals im MRT ausgeschlossen werden. Eine vermutete Linksherzhypertrophie im Elektrokardiogramm (Sokolow I-Index von 3.6 mv; Norm <3.5) bestätigte sich in der echokardiographischen Untersuchung nicht. Patient 3 ist der 51 jährige Vater von Patient 1 und 2 (Körpergröße: 181 cm, Gewicht: 73 kg). Bei ihm ist seit ca. 10 Jahren ein Bluthochdruck mit Werten > 200/100 mmhg bekannt. In der Anamnese findet sich lediglich eine rechtsseitige Nierenkolik vor ca. 20 Jahren. Ohne Medikamente zeigte sich ein durchschnittlicher Blutdruck von 183/113 mmhg in der 24-Stunden- Blutdruckmessung und eine Herzfrequenz von 71/min (s. Tabelle 1). Aufgrund des lange bestehenden hohen Blutdrucks wies das Elektrokardiogramm auf eine Linksherzhypertrophie (Sokolow I-Index von 5.0 mv; Norm <3.5) hin. Im Rahmen einer echokardiographischen Abklärung hatte sich diese Linksherzhypertrophie mit einer intraventrikulären Septumdicke von 1.41 cm bestätigt. 12

16 Tabelle 1: 24 Stunden Blutdruckwerte (mmhg) (Patient 1 und 3 ohne Medikamente; Patient 2 Messung unter Urapidil 60 mg 1-0-0, Bisoprolol 5 mg 1-0-0, Benalapril 10 mg 1-0-0, Hydrochlorothiazid 12.5 mg 1-0-0) Patient Gesamtzeit Tagphase Nachtphase / / / / / / / / / 99 Im Rahmen der Familienanamnese wurde berichtet, dass der verstorbene Großvater väterlicherseits auch einen hohen Blutdruck hatte. Die geschiedene Ehefrau und deren ältester Sohn sind normotensiv (s. Abbildung 3). Abbildung 3: Stammbaum: hypertensive Patienten (schwarzes Symbol), normotensive Familienmitglieder (weißes Symbol), Familienmitglieder (unbekannter Status der Hypertonie: graues Symbol) 13

17 Bei allen 3 Patienten wurden zur Erfassung einer metabolischen Alkalose venöse Blutgasanalysen durchgeführt. Im 24 Stunden-Sammelurin wurde die Kreatinin-Clearance, Eiweißausscheidung sowie die Ausscheidung von Natrium und Kalium erfasst (s. Tabelle 2). Tabelle 2: Patientenwerte der venösen Blutgasanalyse und des Sammelurins Patient 1 Patient 2 Patient 3 ph pco 2 (mmhg) po 2 (mmhg) HCO 3 (mmol/l) Norm: Base-Exzess (mmol/l) Natrium im Serum (mmol/l) Kalium im Serum (mmol/l) Natrium im Urin (mmol/tag) Norm: Kalium im Urin (mmol/tag) Norm: Kreatinin-Clearance (ml/min) Gesamteiweißausscheidung < 260 (mg/tag) Albuminausscheidung (mg/tag) Bei jedem Patient zeigte die venöse Blutgasanalyse eine respiratorisch, kompensierte metabolische Alkalose. Eine vermehrte Kaliumausscheidung im Urin war bei keinem der Patienten zu verzeichnen. Die bei allen 3 Patienten vorhandene Mikroalbuminurie korrelierte dabei weder mit der Höhe des Blutdrucks noch mit der bestehenden Zeitdauer der Hypertonie. Anhand der Natriumausscheidung im Urin kann die tägliche Kochsalzzufuhr berechnet werden. Sie beträgt bei Patient g/tag, bei Patient g/tag und bei Patient g/tag. 14

18 3.2. Ergebnisse der Testverfahren Screeningtest Bei allen drei hypertensiven Familienmitgliedern zeigte sich im Screeningtest ein deutlich erhöhter ARQ (Norm < 50) infolge eines erhöhten Aldosterons bei vermindertem Renin (s. Tabelle 3) und somit bestand der Verdacht auf einen PHA. Wie schon in Tabelle 1 ersichtlich, ergab die fehlende Nachtabsenkung des Blutdrucks bei den Patienten 1 und 2 den Verdacht auf eine sekundäre Hypertonie. Bei Patient 3 war jedoch eine signifikante Nachtabsenkung des Blutdrucks vorhanden. Tabelle 3: Screeningtestergebnisse der Patienten Patient Aldosteron (pg/ml) (Norm liegend: ) Renin (ng/l) (Norm liegend: ) ARQ (Norm: < 50) < 0.5 > Die Höhe der Aldosteron-Werte oder des ARQ korrelierte dabei nicht mit der Höhe des Blutdrucks. 15

19 Bestätigungstest Im NaCl-Belastungstest, der als Bestätigungstest für einen PHA dient, zeigte sich bei keinem der Patienten eine ausreichende Suppression des Aldosterons unter 70 pg/ml. Ein leichter Anstieg von 10.1% (s. Tabelle 4) ergab sich bei Patient 1. Tabelle 4: NaCl-Belastungstest der Patienten, Aldosteronwerte vor und nach 2 l NaCl (0.9%) i.v. Gabe Patient Aldosteron (pg/ml) vorher / nachher ARQ (Norm: < 50) vorher / nachher Prozentuelle Veränderung des Aldosteron nach NaCl -Belastung / / > % / 124 > 332 / > % / / % Bildgebende Verfahren Durch eine MRT-Untersuchung des Abdomens bei Patient 1 ließ sich eine leichtgradige Hyperplasie der linken Nebenniere bei unauffälliger rechter Nebenniere erkennen. Eine CT-Untersuchung des Abdomens bei Patient 2 zeigte unauffällige Nebennieren. Bei Patient 3 ergab eine CT-Abdomen-Untersuchung einen leicht verdickten medialen Schenkel der linken Nebenniere bei unauffälliger Darstellung der rechten Nebenniere. 16

20 Seitengetrennte Nebennierenvenenblutentnahme Nur bei Patient 1 wurde eine seitengetrennte Nebennierenvenenblutentnahme durchgeführt (s. Tabelle 5). Tabelle 5: Seitengetrennte Nebennierenvenenblutentnahme von Patient 1 (Eine selektive Abnahme liegt vor, wenn der Quotient aus dem Cortisolwert der NNV und der V. cava inferior > 1.1 beträgt.) Vena cava inferior Vena suprarenalis Aldosteron absolut [pg/ml] 572 links rechts 588 Cortisol absolut [µg/dl] 29 links 582 rechts 25 Aldosteron / Cortisol 19.7 links 89.9 rechts 23.5 Verhältnis Aldosteron / Cortisol der Venae suprarenales Cortisol absolut links rechts 0.86 Vena suprarenalis / Vena cava inferior Die Werte zeigen, dass nur eine selektive Abnahme aus der linken Nebennierenvene durchgeführt wurde und dass eine Unterscheidung zwischen APA und IBNH nicht möglich war (s. Abbildung 2). Die seitengetrennte Nebennierenvenenblutentnahme war somit nicht verwertbar. 17

21 Orthostasetest Beim Orthostasetest zeigte Patient 1 einen Aldosteron-Anstieg von 34.2%. Hingegen fiel der Aldosteronwert bei den Patienten 2 und 3 ab (s. Tabelle 6). Tabelle 6: Orthostasetest, Aldosteronwerte (pg/ml) vorher und nachher Patient Aldosteron vorher Aldosteron nachher Prozentuelle Veränderung des Aldosterons % % % Die Ergebnisse bei Patient 2 und 3 deuteten auf ein Aldosteronproduzierendes Adenom hin. Bei Patient 1 konnte der Anstieg des Aldosterons als eine idiopathische bilaterale Nebennierenrindenhyperplasie interpretiert werden Spezielle Ergebnisse bei GSH Langzeit-Dexamethasontest Beim 24 Stunden-Sammelurin zur Bestimmung von Aldosteron und Cortisol, sowie deren Vorläuferprodukte und Metabolite zeigte sich bei allen Patienten ein deutlich erhöhtes freies 18-Hydroxycortisol, was auf einen GSH schließen ließ. Nach einwöchiger Therapie mit täglicher Gabe von 2 mg Dexamethason verringerten sich freies 18-Hydroxycortisol, freies Aldosteron sowie seine Hauptmetabolite Aldosteron-18-Glucuronid und 18

22 Tetrahydroaldosteron bis zum Normbereich und teilweise sogar unterhalb des Normbereichs. Die Werte sind getrennt für Mineralokortikoide und Glukokortikoide aufgeführt (s. Tabellen 7a und 7b). Tabelle 7a: Urinausscheidungen der Mineralokortikoide (SU=Sammelurin; 18-OHF=18-Hydroxycortisol, frei; 18-OHB=18- Hydroxycorticosteron, frei; Aldo=Aldosteron, frei; Aldo-ER=Aldosteron-18- Glucuronid; TH-Aldo=Tetrahydroaldosteron; 18-OHDOC=18-Hydroxy- Desoxycorticosteron, frei; DOC=11-Desoxycorticosteron, frei). 24 h SU Patient 1 vor / nach Patient 2 vor / nach Patient 3 vor / nach Normwerte in µg / 24 h 18-OHF 1830 / / / OHB 28.0 / / / Aldo 1.69 / < / / Aldo-ER 64.0 / / / TH-Aldo 184 / < / / / < / < / OHDOC DOC 0.34 / < / < / Tabelle 7b: Urinausscheidungen der Glukokortikoide (SU=Sammelurin; Freies B=Corticosteron, frei; THE=Tetrahydrocortison; Freies F=Cortisol, frei; Freies E=Cortison, frei; THF=Tetrahydrocortisol). 24 h SU Patient 1 vor / nach Patient 2 vor / nach Patient 3 vor / nach Normwerte pro 24 h Freies B 6.1 / / / µg THE 6.7 / / / mg Freies F 69 / < / < / < µg Freies E 146 / < / < / < µg THF 3.6 / / / mg 19

23 Als weiteren Hinweis auf einen GSH zeigte sich nach Dexamethasongabe bei allen Patienten ein normaler Aldosteronwert und eine Steigerung des Reninwertes. Bei Patient 3 ergab sich sogar ein normaler Reninwert. Durch die Veränderung der Aldosteron- und Reninwerte normalisierte sich bei allen Patienten der ARQ (s. Tabelle 8). Tabelle 8: Aldosteron, Renin, ARQ nach Dexamethasongabe Patient Aldosteron (pg/ml) Renin (ng/l) ARQ Molekularbiologische Untersuchungen Zur Diagnosesicherung des GSH wurden molekularbiologische Untersuchungen durchgeführt. Nach Spaltung der genomischen DNA mit Hilfe des Restriktionsenzyms BamHI und Southern-Blot Hybridisierung des Exon 1, 3-4 der CYP11B1/2- Gene zeigte sich bei den drei Patienten ein 6.5 kb großes Fragment, welches auf das chimäre Gen hindeutete. Bei der normotensiven Mutter und deren ältester Sohn ließ sich dieses nicht nachweisen (s. Abbildung 4). 20

24 Mutter Pat 3 Pat 1 M K Pat 2 Sohn K 11-β-Hydroxylase (CYP11B1) Chimäres Gen Aldosteron- Synthase (CYP11B2) Abbildung 4: Southern Blot (K=Kontrolle, M=Molekülgröße) Die long-range PCR zeigte in Abbildung 5 nur bei den 3 Patienten PCR- Produkte des chimären Gens (S2). Bei der Mutter, dem ältesten Sohn und den drei Patienten konnten PCR-Produkte der CYP11B2 (S1) nachgewiesen werden. M K Pat 3 Mutter Pat 2 Sohn Pat 1 M keine DNA S1 S2 S1 S2 S1 S2 S1 S2 S1 S2 S1 S2 S1 S2 4 kb 3 kb Abbildung 5: Long-range PCR Produkte des chimären Gens (S2) und der CYP11B2 (S1) (M=Molekülgröße, K=Kontrolle) 21

25 Um den Bruchpunkt des chimären Gens zu identifizieren, wurden die PCR- Produkte sequenziert (Ausschnitte hierzu zeigt Abbildung 6). Die Nukleotid- Nummern 108 bis 162 entsprechen dabei der CYP11B1; die Bruchpunktregion spiegelt sich in den Nummern 162 bis 247 und das chimäre Gen (CYP11B1/2) in den Nummern 248 bis 272 wider. K Sohn Mutter CYP11B1 CYP11B2 Pat 3 Pat 1 Pat 2 Abbildung 6: Sequenzierung der PCR-Produkte (K=Kontrolle) Durch die molekularbiologischen Verfahren konnte bei den drei Patienten das chimäre Gen in der heterozygoten Form nachgewiesen werden. 22

26 Blutdruck nach einwöchiger Dexamethasongabe Trotz Senkung des Aldosteronwertes (s. Tabelle 8) nach einwöchiger Dexamethasongabe bei allen drei Patienten blieb die erwartete Reduktion des Blutdrucks bei den Patienten 1 und 3 aus. Bei Patient 2 zeigte sich eine deutliche Absenkung des Blutdrucks auf 157/95 mmhg (s. Tabelle 9). Tabelle 9: Blutdruck nach einer Woche Dexamethason (2 mg/tag) Patient Blutdruck (mmhg) Herzfrequenz (pro min) / / / Blutdruckverlauf unter medikamentöser Therapie Nach 4-wöchiger Therapie mit Dexamethason 0.25 mg verbesserte sich der Blutdruckwert bei Patient 1 (s. Abbildung 7). Nach Umstellung der 0.25 mg Dexamethasontherapie auf eine abendliche Gabe zeigte der systolische Blutdruck wieder eine Erhöhung bis fast auf den Ausgangswert. Unter Therapie mit 50 mg Eplerenon stellte sich keine relevante Blutdruckbesserung im Vergleich zum Ausgangswert ein. Erst die Kombination aus 50 mg Eplerenon und 0.25 mg Dexamethason führte zu einer deutlichen Reduktion des Blutdrucks. Ein normaler Blutdruck wurde erst unter 100 mg Eplerenon erreicht (s. Abbildung 8). 23

27 Blutdruck (mmhg) Herzfrequenz / min sys dia HF ohne Medikamente nach 1 Wo Dexamethason 2 mg Dexamethason Dexamethason Eplerenon Eplerenon , Dexamethason Eplerenon Abbildung 7: 24 Stunden Blutdruckwerte von Patient 1 unter verschiedenen Medikamenten (sys=systolischer Blutdruck (RR), dia=diastolischer RR, HF=Herzfrequenz) Abbildung 8: Langzeit-Blutdruckmessung von Pat 1 unter Eplerenon

28 Bei Patient 3 zeigte sich trotz 0.5 mg Dexamethason und 8 mg Candesartan keine Besserung des Blutdrucks (Einzelmessungen hatten einen durchschnittlichen Blutdruck von 185/116.5 mmhg ergeben). Es erfolgte daher eine Umstellung auf Eplerenon. Nach 10-wöchiger Therapie mit 50 mg Eplerenon stellte sich eine leichte Besserung des Blutdrucks ein (s. Abbildung 9). Erst unter 50 mg Eplerenon und 20 mg Lercanidipin verbesserte sich der Blutdruckwert deutlich Blutdruck (mmhg) Herzfrequenz / min sys dia ohne Medikamente Eplerenon Eplerenon , Lercanidipin HF 40 Abbildung 9: 24 Stunden Blutdruckwerte von Patient 3 unter verschiedenen Medikamenten (sys=systolischer Blutdruck (RR), dia=diastolischer RR, HF=Herzfrequenz) 25

29 Bei Patient 2 zeigte sich im Verlauf unter 0.5 mg Dexamethason, 10 mg Benazepril und 12.5 mg Hydrochlorothiazid in der 24-Stunden- Blutdruckmessung ein Durchschnittswert von 145/76 mmhg. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass nicht alle Patienten unter Dexamethasontherapie eine Blutdrucksenkung aufwiesen. Des Weiteren zeigte sich auch eine unterschiedliche Latenzzeit, mit der sich unter Dexamethasontherapie eine Blutdruckreduktion einstellte. Eine morgendliche Gabe von Dexamethason senkte den Blutdruck, eine abendliche Gabe jedoch nicht ARQ und Mikroalbumin unter verschiedenen Medikamenten Unter verschiedenen Medikamenten wurden Aldosteron- und Reninwerte und der ARQ bestimmt (s. Tabelle 10 und 11). Tabelle 10: Werte von Aldosteron, Renin und ARQ unter verschiedenen Medikamenten und deren Einfluss auf den Blutdruck bei Patient 1 Medikament Aldosteron (Norm: pg/ml) Renin (Norm: ng/l) ARQ (Norm: < 50) Blutdruck (mmhg) Ohne Medikation / 99 Dexamethason / Eplerenon / 76 Eplerenon , Dexamethason / 69 Eplerenon / 68 26

30 Die oben genannten Medikamente wurden für mindestens 4 Wochen oder länger eingenommen. Weder geringe Dosierungen von Dexamethason bzw. Eplerenon oder die Kombinationstherapie führten zu einer adäquaten Blutdruckreduktion. Erst durch die Therapie mit 100 mg Eplerenon konnte ein normaler Blutdruck erreicht werden. Tabelle 11: Werte von Aldosteron, Renin und ARQ unter verschiedenen Medikamenten und deren Einfluss auf den Blutdruck bei Patient 3 Medikament Aldosteron (Norm: pg/ml) Renin (Norm: ng/l) ARQ (Norm: < 50) Blutdruck (mmhg) Ohne Medikation / 113 Eplerenon , / 91 Lercanidipin Unter Therapie mit Eplerenon 50 mg und Lercanidipin 20 mg zeigte sich nach einem Zeitraum von 4 Monaten ein normaler Aldosteron- und Reninwert und ferner eine deutliche Besserung des Blutdrucks. Zusätzlich wurde unter verschiedenen Medikamenten die Albuminausscheidung gemessen. Eine Reduktion der Albuminausscheidung hat dabei einen protektiven Einfluss auf die Nierenfunktion (s. Tabelle 12 und 13). 27

31 Tabelle 12: Werte von Mikroalbumin im Spontanurin unter verschiedenen Medikamenten bei Patient 1 Medikament Mikroalbumin / Kreatinin im Spontanurin (Norm: < 24 mg / g) Blutdruck (mmhg) Eplerenon / 76 Eplerenon , Dexamethason 0.25 mg / 69 Tabelle 13: Werte von Mikroalbumin im Spontanurin unter verschiedenen Medikamenten bei Patient 3 Medikament Mikroalbumin / Kreatinin im Spontanurin (Norm: < 24 mg / g) Blutdruck (mmhg) Eplerenon , Lercanidipin / 91 Unter Eplerenon zeigte sich bei Patient 1 und 3 keine Mikroalbuminurie mehr. Da der Patient 2 aus persönlichen Gründen nicht zu den Kontrollen erschien, können hierzu keine Werte angegeben werden. 28

32 4. Diskussion 4.1. Klinik Bei den hier vorgestellten Patienten einer deutschen Familie konnte mit dem NaCl-Belastungstest ein PHA nachgewiesen werden. Dieser PHA war im Rahmen der Hypertonieabklärung aufgefallen. Neben einer unterschiedlich ausgeprägten Hypertonie, respiratorisch kompensierten metabolischen Alkalose wies nur Patient 2 eine sehr leichte Hypokaliämie auf. Wie auch schon in der Literatur beschrieben, schließt das Fehlen einer Hypokaliämie einen PHA nicht mehr aus. Denn zehn Jahre nach seiner Erstbeschreibung zeigte Conn, dass die arterielle Hypertonie beim PHA viele Jahre bestehen kann, bevor eine Hypokaliämie auftritt. Die Existenz des normokaliämischen Conn-Syndroms bewies er 1968 [7]. Wie bei Patient 3 in der 24-Stunden- Blutdruckmessung sichtbar, kann auch eine signifikante Nachtabsenkung vorliegen. Aufgrund der Pathophysiologie wird eine vermehrte Kaliumausscheidung erwartet, die sich aber bei keinem Patienten zeigte. Wenn Patienten mit klassischem PHA phasenweise normokaliämisch sind, kann dies ein Hinweis auf eine kochsalzarme Diät sein. Das reduzierte Natriumangebot am Nierentubulussystem kann nämlich zu einer erniedrigten Kaliumclearance führen. Durch erhöhte Kochsalzzufuhr kann die renale Kaliumclearance gesteigert werden [3]. Trotz hoher errechneter Kochsalzzufuhr bei Patient 1 zeigte sich sowohl im Serum als auch im Urin ein normaler Kaliumwert. Die Höhe des Blutdrucks war nicht abhängig von der Höhe des Aldosteronwertes, des ARQ oder des Alters. Obwohl Patient 2 seit einer idiopathischen Faszialisparese bereits zahlreiche blutdrucksenkende Medikamente einnahm, zeigten sich weiterhin deutlich erhöhte Blutdruckwerte. Kardiologischerseits wies Patient 3 eine Linksherzhypertrophie auf, die sich infolge der langjährigen Hypertonie entwickelt hatte. 29

33 4.2. Diagnostik Um die Ursache des PHA bei diesen Patienten abzuklären, wurden weitere Untersuchungen durchgeführt. Die Bildgebung bei Patient 1 erbrachte keinen eindeutigen Hinweis auf ein APA. Außerdem war die seitengetrennte Nebennierenvenenblutentnahme nur auf der linken Seite selektiv. Eine weitere Klärung bezüglich Adenom oder Hyperplasie war auch nicht unter Hinzunahme des Quotienten aus dem A/C-Wert der linken Nebennierenvene und dem A/C-Wert der Vena cava inferior möglich. Des Weiteren konnte auch durch den Orthostasetest nicht sicher zwischen einem APA und einer IBNH unterschieden werden. Aufgrund der Familienanamnese und der nicht eindeutigen Befunde wurde eine weitere Abklärung bezüglich eines GSH durchgeführt. Als Screeningtest für den GSH kam der Langzeit-Dexamethasontest zur Anwendung [22], wo sich eine Normalisierung der Aldosteronwerte und des ARQ einstellte. Dass ein Aldosteronwert kleiner 40 pg/ml nach Langzeit-Dexamethasontest die Diagnose GSH mit Sicherheit stellen würde [22], bestätigte sich in nachfolgenden Untersuchungen nicht. Auch Patienten mit PHA ohne Nachweis des chimären Gens wiesen nämlich Aldosteronwerte von kleiner 20 pg/ml nach Langzeit-Dexamethasontest [13, 27] auf. Pathophysiologisch wird bei Patienten mit GSH durch die Kortisontherapie eine Verminderung des ACTH und letztendlich eine Verminderung des Blutdrucks erwartet. Bei diesem Test kann jedoch auch die Blutdruckreduktion ausbleiben, was sich auch in dieser Familie herausstellte. Lediglich Patient 2 zeigte eine signifikante Blutdruckreduktion nach einwöchiger Dexamethasongabe (2 mg täglich). Ferner kann bei Patienten mit IBNH und APA eine Senkung des Aldosteronwertes auftreten [26]. Ein aussagekräftiges Ergebnis bezüglich des GSH ist durch den Langzeit-Dexamethasontest nicht zu erzielen. Die Bewertung der Urinausscheidung und genetische Testverfahren müssen somit für die Diagnose GSH herangezogen werden. 30

34 Bei der Untersuchung des Sammelurins auf Ausscheidungen von Mineralokortikoiden und Glukokortikoiden jeweils vor und nach Langzeit- Dexamethasontest waren u.a. deutlich erhöhte Werte von 18- Hydroxycortisol und 18-Hydroxycorticosteron zu verzeichnen, die sich nach Dexamethasongabe normalisierten. Dabei gilt 18-Hydroxycortisol als deutlicher Hinweis für den GSH. Leicht erhöhte Werte sind jedoch auch für ein APA festgestellt worden. Als weiterer Hinweis auf einen GSH ist alternativ eine Bestimmung von 18- Hydroxycortisol im Blut möglich [26]. Um letztendlich den Beweis eines GSH zu erbringen, sind molekularbiologische Untersuchungen erforderlich. Hierbei konnte der GSH eindeutig bei den hier vorgestellten Patienten nachgewiesen werden Genetik Der GSH wurde erstmalig 1966 beschrieben [37], wo es unter Dexamethasontherapie zu einer Verminderung des Blutdrucks, des Aldosteronwertes und zur Normalisierung des Kaliumwertes kam. Aber erst 1992 wurde die genetische Ursache aufgedeckt. Der GSH ist eine autosomal dominant vererbte Erkrankung, wobei der Defekt auf Chromosom 8 liegt. Durch ungleiches crossing-over entsteht ein chimäres Gen, welches aus Teilen des Gens für die Aldosteronsynthase (CYP11B2) und aus Teilen des Gens für die 11ß-Hydroxylase (CYP11B1) besteht [20]. Die Aldosteronsynthase ist das limitierende Enzym der Aldosteronsynthese, wobei Aldosteron in der gesunden Nebenniere unter dem Einfluss von Angiotensin II vermehrt gebildet wird. Die in der Zona fasciculata lokalisierte 11ß-Hydroxylase ist in der Cortisol-Biosynthese involviert und wird durch ACTH reguliert. Beim GSH hat das aus dem chimären Gen resultierende Enzym einerseits Aldosteronsynthase-Aktivität, wird jedoch andererseits in seiner Expression durch ACTH reguliert. Dabei enthält das chimäre Gen die ACTH-abhängige Promoterregion der 11ß- Hydroxylase. Dadurch kommt es zu einer ektopen Aldosteronsynthase- Aktivität in der Zona fasciculata, die nicht mehr durch den physiologischen 31

35 Regulator Angiotensin II, sondern durch ACTH gesteuert wird. Hierbei wird die Aldosteronsynthese eng an die Cortisolsynthese gekoppelt. Der erhöhte Aldosteronwert verursacht durch das vermehrte Plasmavolumen letztendlich den hohen Blutdruck. Der GSH wird mit einer Häufigkeit von 0.5 1% des PHA vermutet [29]. Eine genaue Angabe wird erst möglich sein, wenn gezielte Untersuchungen durchgeführt werden. Der GSH wurde bisher in mehreren Familien in Nordamerika, Asien und Italien beschrieben [8, 28, 32, 45]. Eine genetische Untersuchung in der polnischen Bevölkerung bei 129 Patienten mit PHA und 132 Patienten mit essentieller Hypertonie konnte den GSH nicht nachweisen [1]. Das deutet darauf hin, dass wahllose Untersuchungen nicht ratsam sind [14, 29]. Es müssen also die Familienanamnese, das frühe Auftreten der Hypertonie, fehlende Risikofaktoren und natürlich der Nachweis eines PHA berücksichtigt werden. Da der PHA inzwischen die häufigste, monokausale Ursache der arteriellen Hypertonie ist [31] und zunehmend weltweit diagnostiziert wird [4], wird die Prävalenz des GSH bei entsprechenden Untersuchungen vermutlich höher sein. Der GSH tritt bereits in der Jugend durch Hypertonie in Erscheinung. Im 13. Lebensjahr haben viele betroffene Patienten bereits eine arterielle Hypertonie entwickelt [9, 10]. Dies deckt sich mit dem jugendlichen Auftreten bei Patient 1 und 2. Wie auch in der Literatur beschrieben, zeigen die GSH-Patienten ein unterschiedliches Erscheinungsbild. Die Ursache hierfür ist jedoch nicht geklärt. Denn obwohl Patient 1 den höchsten Aldosteronwert aufwies, hatte er den niedrigsten Blutdruck im Gegensatz zu den anderen hier vorgestellten Patienten. Patienten mit GSH haben zwei normale Kopien der Gene, die für die Aldosteronsynthase und die 11ß-Hydroxylase kodieren. Aber durch ungleiches crossing-over wird die Aldosteronsynthese jetzt unter dem Einfluss von ACTH (Promoterregion der 11ß-Hydroxylase) beeinflusst [25]. Gründe der unterschiedlichen Ausprägung der Hypertonie können möglicherweise im Kochsalzverbrauch, in der Vererbung von 32

36 blutdrucksenkenden Genen oder in der verminderten Ausprägung des chimären Gens liegen [10]. In Deutschland wurde bisher kein GSH beschrieben. Bei den Patienten der hier vorgestellten Familie zeigte sich die unterschiedliche Ausprägung des GSH, was sich auch mit den Aussagen in der Literatur deckt, dass der Phänotyp des GSH sehr weit variiert [12]. Die Patienten wiesen verschieden hohe Blutdruckwerte, Aldosteronwerte und ARQ-Werte auf. Im Orthostasetest zeigte sich zusätzlich eine unterschiedliche Reaktion. Bei diesem Test wird beim GSH, wie auch beim APA, durch die ACTH- Abhängigkeit eine Abnahme des Aldosteronwertes erwartet. Dies trat aber nur bei Patient 2 und 3 ein, wohingegen bei Patient 1 ein Anstieg des Aldosteronwertes zu verzeichnen war. Im NaCl-Belastungstest kam es bei Patient 1 ferner zu einem Anstieg des Aldosteronwertes. Vermutlich zeigen Patienten mit einem GSH in diesem Fall auch einen Anstieg des Aldosteronwertes im Orthostasetest. Dies sollte bei weiteren GSH-Fällen Beachtung finden. Vielleicht hätte hier auch eine Bestimmung der ACTH-Werte zu einer Klärung beitragen können Therapie Beeinflussung der Aldosteroneffekte Unter einwöchiger Dexamethasongabe (2mg/Tag) reduzierte sich der Blutdruck jedoch nur bei Patient 2, obwohl alle Patienten nun einen normalen Aldosteronwert aufwiesen. Während Patient 1 unter längerer Therapie mit 0.25 mg Dexamethason eine Besserung des Blutdrucks zeigte, stellte sich bei Patient 3, vermutlich aufgrund des schon lange bestehenden Bluthochdrucks, keine Reduktion des Blutdrucks ein. Auch nach Entfernung eines APA kommt es meist nicht zur unmittelbaren Senkung des Blutdrucks [15]. Unter Therapie mit dem selektiven Aldosteron-Rezeptor-Antagonisten Eplerenon konnte bei Patient 1 erst unter 100 mg ein normaler Blutdruck erreicht werden. Hierbei wurde Eplerenon wegen der geringeren Nebenwirkungen dem Spironolakton vorgezogen [24]. 33

37 Bei Patient 3 zeigte sich unter Eplerenon 50 mg und zusätzlicher Gabe von Lercanidipin 20 mg eine deutliche Besserung des Blutdrucks. Bei der medikamentösen Therapie sollten bevorzugt Calcium-Antagonisten zum Einsatz kommen, da sie zur Verminderung der Aldosteronsynthese führen können. In vitro Untersuchungen deuten darauf hin [9]. Unter oben genannter Medikation normalisierte sich bei Patient 3 der Aldosteronwert und nahezu der auch bei Patient 1. In der Literatur sind zahlreiche genomische und nicht-genomische Aldosteroneffekte, wie u.a. myokardiale Fibrose, Beeinflussung der Albuminausscheidung, Vasokonstriktion in der Niere, usw. beschrieben worden. Durch die Aldosteron-Rezeptor-Antagonisten sind aber nur die genomischen Aldosteroneffekte, die über die Blockade des klassischen zytoplasmatischen Aldosteron-Rezeptors vermittelt sind, beeinflussbar [44]. Es sollten daher mehrere Therapieziele verfolgt werden: Zu allererst muss der Blutdruck normalisiert werden, ferner sollten der Aldosteronwert reduziert bzw. die negativen Effekte des Aldosterons antagonisiert werden. Hinsichtlich der Albuminausscheidung wiesen die Patienten nahezu gleiche Werte auf, obwohl sie verschieden hohe Blutdruckwerte hatten, und die Hypertonie unterschiedlich lange bestand. Unter Therapie mit Eplerenon zeigte sich bei Patient 1 und 3 ein Verschwinden der Mikroalbuminurie. Dies lässt sich nicht allein auf eine Blutdrucksenkung zurückführen. Bei Patient 1 kam es unter Eplerenon 50 mg zwar zu einer Normalisierung der Mikroalbuminurie, aber zu keiner relevanten Blutdrucksenkung. Dies deutet somit auf einen direkten genomischen Effekt von Aldosteron, nämlich auf die Beeinflussung der Albuminausscheidung in der Niere, hin [34]. Bei experimentellen Untersuchungen bei Kaninchen führt Aldosteron zur Konstriktion der afferenten und efferenten Arteriole des Glomerulums. Diese Konstriktion ist auf nicht-genomische Aldosteroneffekte zurückzuführen, da sie schnell eintrat. Die Konstriktion konnte durch Neomycin (spezifischer Inhibitor der Phospholipase C) aufgehoben werden, sodass diese Aldosteronwirkung auf die Beteiligung der Phospholipase C hinweist. Durch Anwendung von L-Typ-Calciumantagonisten konnte die Konstriktion der 34

38 afferenten Arteriole verhindert werden. Eine kurzfristige Einwirkzeit von Spironolakton hatte keinen Einfluss auf den Gefäßtonus [2] Ausblick Die medikamentöse Therapie bei Patienten, die an GSH leiden, sollte vorzugsweise kausal durch Dexamethason unter Beachtung der Nebenwirkungen erfolgen. Falls sich Nebenwirkungen durch Kortison ergeben, oder eine ausreichende Blutdruckeinstellung durch alleinige Kortisontherapie nicht möglich ist, sollte zusätzlich mit einem Aldosteron- Rezeptor-Antagonist therapiert werden. Hierbei ist Eplerenon wegen der geringeren Nebenwirkungen dem Spironolakton der Vorzug zu geben. Da nicht alle negativen Aldosteroneffekte durch Aldosteron-Rezeptor- Antagonisten verhindert werden können, ist eine Monotherapie mit Spironolakton oder Eplerenon vermutlich nicht ausreichend. Von entscheidender Bedeutung ist aber die Normalisierung des Blutdrucks, wobei dann auch Calcium-Antagonisten zum Einsatz kommen sollten. 35

39 5. Zusammenfassung In dieser Arbeit wurden erstmalig bei einer deutschen Familie Untersuchungen und Ergebnisse dargestellt, die zur Diagnose eines GSH führten. Bisher wurde der GSH nur in Nordamerika, Asien und Italien beschrieben. Obwohl alle drei betroffenen Patienten dieser Familie den gleichen Gendefekt haben, wiesen sie deutlich unterschiedlich erhöhte Werte hinsichtlich des Blutdrucks, des Aldosterons und des ARQ bei nahezu gleichen Mikroalbuminuriewerten auf, so dass eine entsprechende spezifische medikamentöse Therapie notwendig war. Die Höhe des Blutdrucks war dabei nicht von der Höhe des Aldosteronwertes abhängig. Der GSH ist eine seltene monogenetische Form (vermutete Prävalenz 0.5 1%) des PHA. Zunehmend bei normokaliämischen Patienten wird der PHA nachgewiesen, und er ist die häufigste Ursache der sekundären arteriellen Hypertonie. Der ARQ ist der effektivste Screeningtest für den PHA. Klinisch wurde der GSH erstmalig 1966 beschrieben, aber erst 1992 die genetische Ursache aufgedeckt. Der GSH ist eine autosomal dominant vererbte Erkrankung, wobei der Defekt auf Chromosom 8 liegt. Durch ungleiches crossing-over entsteht ein chimäres Gen, welches aus Teilen des Gens für die Aldosteronsynthase und aus Teilen des Gens für die 11ß- Hydroxylase besteht. Dabei enthält das chimäre Gen die ACTH-abhängige Promoterregion der 11ß-Hydroxylase. Unter dem Einfluss von ACTH kommt es daher zu einer ektopen Aldosteronsynthese in der Zona fasciculata. Im Rahmen der Ursachenabklärung des PHA bei den Patienten hatten sich als Hinweis auf einen GSH im Sammelurin deutlich erhöhte Werte für 18-Hydroxycortisol und 18-Hydroxycorticosteron gezeigt, die sich nach einwöchiger Gabe von 2 mg/d Dexamethason (Suppression von ACTH) normalisierten. Des Weiteren konnten normale Aldosteronwerte erreicht werden. Molekularbiologisch konnte der GSH bei den Patienten eindeutig nachgewiesen werden. Obwohl sich die Aldosteronwerte nach einwöchiger Dexamethasongabe normalisiert hatten, zeigte zunächst nur ein Patient eine Blutdruckreduktion. 36

40 Erst nach längerer Dexamethasontherapie reagierte ein weiterer Patient mit einer Besserung des Blutdrucks, während der dritte Patient überhaupt keine Blutdruckreduktion zeigte. Im Verlauf der weiteren Therapie konnte in der 24-Stunden- Blutdruckmessung unter verschiedenen Dosierungen und Medikamenten (Eplerenon; Eplerenon und Dexamethason; Dexamethason, Benazepril und Hydrochlorothiazid; Eplerenon und Lercanidipin) bei allen Patienten eine deutliche Besserung, ja sogar bei einem Patienten eine Normalisierung des Blutdrucks erreicht werden. Unter medikamentöser Therapie mit Eplerenon zeigte sich keine Mikroalbuminurie mehr, was auf einen direkten genomischen Effekt des Aldosterons hinweist. Da die nicht-genomischen Aldosteroneffekte nicht durch Aldosteron-Rezeptor-Antagonisten beeinflusst werden können, sollte vorzugsweise mit Dexamethason unter Beachtung der Nebenwirkungen therapiert werden. Eine ausreichende Blutdrucksenkung war bei den Patienten unter alleiniger Dexamethasontherapie nicht zu erzielen, jedoch sowohl unter Eplerenon als auch unter Lercanidipin. 37

41 6. Literaturverzeichnis [1] Adler G, Widecka K, Pczkowska M, Dobrucki T, Placha G, Drozd R, Parczewski M, Januszewicz A, Gaciong Z, Ciechanowicz A (2005). Genetic screening for glucocorticoid-remediable aldosteronism (GRA): experience of three clinical centres in Poland. J Appl Genet 46, [2] Arima S, Kohagura K, Xu HL, Sugawara A, Abe T, Satoh F, Takeuchi K, Ito S (2003). Nongenomic vascular action of aldosterone in the glomerular microcirculation. J Am Soc Nephrol 14, [3] Bravo EL, Tarazi RC, Dustan HP, Fouad FM, Textor SC, Gifford RW, Vidt DG (1983). The changing clinical spectrum of primary aldosteronism. Am J Med 74, [4] Büchner N, Vonend O, Rump LC (2006). Pathophysiologie der Hypertonie: Was gibt es Neues? Herz 31, [5] Conn JW (1955). Primary aldosteronism, a new clinical syndrome. J Lab Clin Med 45, 6-17 [6] Conn JW, Cohen EL, Rovner DR (1964). Suppression of plasma renin activity in primary aldosteronism. J Am Med Assoc 190, [7] Conn JW, Cohen EL, Rovner DR, Nesbit RM (1965). Normokalemic primary aldosteronism. A detectable cause of curable essential hypertension. JAMA 193, [8] Ding W, Liu L, Hu R, Xu M, Chen J (2002). Clinical and gene mutation studies on a Chinese pedigree with glucocorticoid-remediable aldosteronism. Chin Med J (Engl) 115,

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