INAUGURAL DISSERTATION zur Erlangung des Medizinischen Doktorgrades der Medizinischen Fakultät der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg i.br.

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1 Aus der Abteilung für Psychiatrie und Psychotherapie der Universitätsklinik für Psychiatrie und Psychosomatik der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau Wirksamkeit von Magnesium in der Behandlung des idiopathischen Restless Legs Syndroms: Ergebnisse einer placebo-kontrollierten, randomisierten Doppelblindstudie INAUGURAL DISSERTATION zur Erlangung des Medizinischen Doktorgrades der Medizinischen Fakultät der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg i.br. Vorgelegt 2005 von Beate Mendelski geboren in Oppeln, Polen

2 Dekan Prof. Dr. med. Christoph Peters 1. Gutachter Prof. Dr. Dipl.-Psych. Dieter Riemann 2. Gutachter Prof. Dr. med. Bela Szabo Jahr der Promotion 2007

3 Meinen Eltern gewidmet

4 Schlaflose NÄCHTE durch unruhige Beine Durch Wadenkrämpfe wach gerüttelt, die Füße ständig fest geschüttelt, war wieder mal die Nacht durchwacht, am Tag drauf bin ich müd' und matt! Was hab' ich alles ausprobiert: die Beine gebürstet, geturnt und massiert, bin hin und her gelaufen, treppauf- und ab, mit Wasser geduscht, der Erfolg war knapp! Wer kann mir helfen, wen soll ich fragen? Ich kann's nicht länger mehr ertragen! Will endlich schlafen, nicht mehr müde sein, bin ich denn mit diesen Beschwerden allein? Ihr Forscher, Ärzte, alle Doktoren, ihr habt doch einst den Eid geschworen, zu helfen, heilen, die Pein zu lindern den Erwachsenen und auch den Kindern. Erlöst mich doch von diesen Schmerzen, habt ihr Erfolg, dank ich euch von Herzen, wenn meine Beine endlich Ruhe geben, bin ich glücklich für mein weiteres Leben. Waltraud Moldaschl, geschrieben im Jahre 1999, aus Österreich

5 INHALTSVERZEICHNIS Seite I. Fragestellung und Zielsetzung 1 II. Theoretische Grundlagen 3 1. Das Restless Legs Syndrom Geschichtliches Symptomatik Klinische Formen und Verlauf Epidemiologie Diagnostik, Polysomnographie und Differentialdiagnose Pathophysiologie Therapie Weitere Behandlungsmethoden Magnesiumstoffwechsel Funktion im menschlichen Organismus Hypomagnesiämie Nebenwirkungen von Magnesium Magnesiumhaushalt und Restless Legs Syndrom 16 III. Methodik Studienablauf Patientenpopulation Medikation Untersuchungsmethoden Klinische Untersuchung Labordiagnostik Fragebogen zur Ermittlung des RLS-Schweregrades Polysomnographische Untersuchungen Terminologie Statistische Auswertung 25 IV. Ergebnisse Beschreibung der Patientengruppen Nächtliche periodische Beinbewegungen vor und am Ende der Behandlung PLMS-Index PLMS-A-Index 32

6 3. Schlafparameter vor und am Ende der Behandlung Schlafeffizienz Einschlaflatenz Wachanteil in der Schlafperiode Schweregrad des Restless Legs Syndroms vor und am Ende der Behandlung Unerwünschte Ereignisse Unerwünschte Ereignisse in der Verumgruppe Unerwünschte Ereignisse in der Placebogruppe 41 V. Diskussion 42 VI. Zusammenfassung 49 VII. Literaturverzeichnis 50 VIII. Abkürzungsverzeichnis 55 IX. Danksagung 61

7 I. Fragestellung und Zielsetzung 1 I. Fragestellung und Zielsetzung Die antikonvulsive Wirkung von Magnesium ist in der Pharmakotherapie schon seit langem bekannt und wird erfolgreich bei der Behandlung von krampfartigen Leiden genutzt. Neuere Studien schreiben Magnesium neben der antikonvulsiven Wirkung sogar einen positiven Effekt auf den Schlaf zu (Murck und Steiger 1998; Held et al. 2002). Über die Wirksamkeit von Magnesium beim Restless Legs Syndrom (RLS) gibt es nur wenig wissenschaftliche Erkenntnis. Bis dato ist erst eine Studie bezüglich der Magnesiumbehandlung bei RLS veröffentlicht worden. In dieser Pilotstudie konnte durch eine vier- bis sechswöchige Behandlung mit Magnesium bei RLS-Patienten eine Abnahme der charakteristischen periodischen Beinbewegungen im Schlaf sowie eine verbesserte Schlafqualität nachgewiesen werden (Hornyak et al. 1998). Die Beinbewegungen werden in der Fachliteratur als Periodic Leg Movements in Sleep (PLMS) bezeichnet (American Sleep Disorders Association (ASDA) Report 1993). Des Weiteren wurde in Arbeiten von Popoviciu et al. (1993) und Hornyak et al. (1998) ein Magnesiummangel als mögliche Ursache bei der Entstehung des RLS diskutiert. Vor diesem Hintergrund erscheint es möglich, dass eine Behandlung mit Magnesium die für dieses Krankheitsbild kennzeichnenden Beinbeschwerden und Schlafstörungen bessern kann. Im Hinblick auf den Zusammenhang von RLS und Magnesium sind bisher keine Untersuchungen veröffentlicht worden. Überdies sind die Ergebnisse von Hornyak et al. (1998) mit Vorsicht zu interpretieren, da die offene Pilotstudie nicht nur durch eine kleine Studienpopulation, sondern auch durch eine fehlende Kontrollgruppe gekennzeichnet war. Folglich wurde zur Überprüfung der Effektivität von Magnesium beim RLS eine placebokontrollierte und randomisierte Doppelblindstudie durchgeführt. In der Studie wurden über einen vierwöchigen Zeitraum 30 Patienten mit der Diagnose des idiopathischen RLS medikamentös behandelt. Eine Hälfte der Patienten bekam täglich Magnesiumtabletten verabreicht, die andere Hälfte Placebo-Präparate. Vor Beginn und nach Ende der Studie erfolgte bei allen Patienten eine körperliche und polysomnographische Untersuchung.

8 I. Fragestellung und Zielsetzung 2 Das Ziel der vorliegenden Arbeit ist, die Wirksamkeit einer Magnesiumbehandlung auf den Schlaf, die nächtlichen periodischen Beinbewegungen und die Symptomatikausprägung bei idiopathischen RLS-Patienten anhand erhobener Daten der placebo-kontrollierten und randomisierten Doppelblindstudie zu untersuchen. Die Gegenüberstellung der objektiven Ergebnisse der Polysomnographie sowie der psychometrischen Untersuchungen beider Gruppen sollen folgende Fragestellungen beantworten: Kann durch Magnesiumgabe die Anzahl der nächtlichen periodischen Beinbewegungen bei RLS-Patienten reduziert werden? Welchen Einfluss hat die Behandlung mit Magnesium auf die Schlafqualität, gemessen an den Parametern Schlafeffizienz, Einschlaflatenz und Wachanteil in der Schlafperiode? Beeinflusst die Behandlung mit Magnesium den Schweregrad der Erkrankung? Die Auswertung der psychometrischen Daten, deren Vergleich mit den polysomnographischen Ergebnissen, sowie die Ergebnisse des Magnesiumbelastungstests ermittelt nach Rob et al. (1995) und die daraus resultierende Subgruppenanalyse werden im Rahmen der Dissertation von cand. med. Ulrike Ziegenhagel behandelt.

9 II. Theoretische Grundlagen 3 II. Theoretische Grundlagen 1. Das Restless Legs Syndrom Vor 20 Jahren wurde das RLS noch als große Seltenheit angesehen und kaum beachtet. Inzwischen ist bekannt, dass 5-10 Prozent der Bevölkerung unter RLS-Beschwerden leiden und sich davon 1-2 Prozent sogar schwer betroffen fühlen. Nach heutigem Wissensstand zählt dieses Krankheitsbild zu den häufigsten neurologischen und schlafmedizinischen Störungen. 1.1 Geschichtliches Die erste Beschreibung von RLS-Beschwerden stammte aus dem Jahre 1685 von dem Engländer Thomas Willis. Zwei Jahrhunderte fast in Vergessenheit geraten, schilderte erst 1885 Theodor Wittmaack eine ähnliche Symptomatik, welche er anxietas tibiarum (lat. Ängstlichkeit der Schienbeine) nannte prägte der schwedische Neurologe Karl-Axel Ekbom den Begriff Restless legs (engl. unruhige Beine) und gab diesem Krankheitsbild seinen bis heute noch gültigen Namen Restless Legs Syndrom. In den sechziger Jahren konnte Elio Lugaresi mit Hilfe von Elektroden an den Beinen das häufige und repetitive Auftreten der Beinbewegungen im Schlaf, die Periodic Leg (or Limb) Movements in Sleep (PLMS), objektiv im Elektromyogramm (EMG) nachweisen wurden erstmals verbindliche Diagnosekriterien veröffentlicht (Walters und The International Restless Legs Syndrome Study Group 1995), die aufgrund intensivierter Forschung und zunehmender Erkenntnis 2002 überarbeitet und aktualisiert wurden (Allen et al. 2003). Eine detaillierte Zusammenfassung über die historische Entwicklung des RLS ist von Coccagna und seinen Mitarbeitern 2004 erschienen (Coccagna et al. 2004). Eine Übersicht zur Symptomatik, Diagnosestellung und Therapiemöglichkeiten bieten die aktuellen Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (Trenkwalder et al. 2005). 1.2 Symptomatik Das RLS ist eine neurologische Erkrankung, welche mit einem Bewegungsdrang in den Extremitäten einhergeht. Gewöhnlich ist der Bewegungsdrang mit unangenehmen Missempfindungen verbunden. Die z.t. sehr starken Dys- und Parästhesien werden von den Patienten als Kribbeln, Brennen, Jucken, Stechen, Krämpfe oder Schmerzen beschrieben und sind überwiegend in der Tiefe von Muskeln oder Knochen im Bereich der Unterschenkel

10 II. Theoretische Grundlagen 4 lokalisiert (Allen et al. 2003). Meistens sind die Waden, beidseitig oder einseitig alternierend betroffen. Seltener werden Störungen in den Oberschenkeln, Füßen, Armen oder Händen angegeben. Charakteristischerweise sind Patienten in der ersten Tageshälfte überwiegend beschwerdefrei und verspüren vor allem in den Abendstunden Bewegungsdrang und Missempfindungen. Die Störungen folgen einer zirkadianen Rhythmik, die sich umgekehrt proportional zur Körpertemperaturkurve verhält (Allen et al. 2003). Am stärksten werden die Symptome mit dem Absinken der Körpertemperatur kurz vorm Zubettgehen und nachts empfunden. Die Beschwerden können durch Bewegung gelindert werden, allerdings hält diese Besserung oft nur kurzfristig an (Allen et al. 2003; Hening 2004b). Die Missempfindungen und der Bewegungsdrang zwingen die Betroffenen zum Umhergehen, so dass die Patienten selten Ruhe finden. Vor allem das Ein- und Durchschlafen ist erschwert. Zusätzlich treten in der verkürzten Schlafzeit verstärkt unwillkürliche Beinbewegungen auf, die mit Aufwachreaktionen und einer verminderte Schlafqualität einhergehen können (Allen et al. 2003; Hening 2004b) Die Patienten fühlen sich am nächsten Tag erschöpft und unausgeruht, sowie in ihrer Lebensqualität stark beeinträchtigt (Abetz et al. 2004). 1.3 Klinische Formen und Verlauf Das RLS wird in der Klinik in eine primäre und sekundäre Form unterteilt. Das primäre RLS unterscheidet sich in seiner klinischen Symptomatik geringfügig vom sekundären RLS, beiden liegen jedoch unterschiedliche Ursachen zugrunde. Bei der primären oder idiopathischen Form ist das RLS die einzige zugrunde liegende Erkrankung. Nach derzeitigem Stand ist die Ursache des RLS unbekannt. Die Symptome können vereinzelt sporadisch oder bei Prozent der Betroffenen familiär gehäuft auftreten (Allen et al. 2002; Trenkwalder et al. 2005). Vermutlich liegt bei RLS-Kranken mit positiver Familienanamnese ein autosomal-dominanter Erbgang mit unterschiedlicher Penetranz zugrunde (Lazzarini et al. 1999; Winkelmann et al. 2002). Die RLS-Symptome können in jedem Lebensalter beginnen. Selbst Kinder und Jugendliche können bereits unter der RLS-Symptomatik leiden (Hornyak et al. 2004c). Bei der sekundären oder symptomatischen Form tritt das RLS als Folge anderer Erkrankungen wie beispielsweise bei Niereninsuffizienz, Eisenmangelanämie, rheumatischer

11 II. Theoretische Grundlagen 5 Polyarthritis oder Stoffwechselstörungen auf. Ein gehäuftes Auftreten der RLS-Beschwerden wird auch unter Behandlung mit unterschiedlichen Pharmaka beschrieben. Dazu zählen Neuroleptika (vor allem Dopamin-Antagonisten wie Haloperidol oder Phenothiaze), Antiemetika (Metoclopramid), Antidepressiva (Mianserin), H 2 -Blocker (Cimetidin, Ranitidin) sowie Inhalationsanästhetika (Enflurane), Lithium und Östrogene (Trenkwalder et al. 2001). Überdies werden bei bis zu 20 Prozent schwangeren Frauen typische RLS-Beschwerden gefunden, welche sich mit Ende der Schwangerschaft meistens selbst terminieren (Goodman et al. 1988). Der Verlauf der Erkrankung ist in aller Regel chronisch mit einem initial intermittierenden Auftreten der Beschwerden. Es gibt selten Fälle, bei denen eine spontane Besserung über Monate oder sogar Jahre möglich ist (Allen et al. 2003). Patienten mit erstmaligem Auftreten der Symptome vor dem 50. Lebensjahr neigen meist zu einem schleichenden Verlauf. Bei Auftreten der Symptomatik nach dem 50. Lebensjahr zeigt der Verlauf häufig eine schnellere Progredienz (Trenkwalder et al. 2005). Die Ausprägung der Symptomatik kann von Patient zu Patient unterschiedlich sein. Manche Patienten verspüren nur leichte, unregelmäßige Missempfindungen in den Abendstunden, andere geben eine moderate Beeinträchtigung am Abend mit gelegentlichen Schlafstörungen an. Bei einer sehr ausgeprägten Symptomatik kommen die RLS-Kranken kaum zur Ruhe. Sie leiden unter erheblichen Schlafstörungen und enormer Tagesmüdigkeit. Zur gezielten Bewertung der unterschiedlich starken Ausprägungsformen des RLS kann der Schweregrad mit Hilfe einer Selbstbeurteilungsskala ermittelt werden. Am häufigsten wird die International Restless Legs Syndrome Study Group Rating Scale (IRLS) verwendet, die sich nach den offiziellen Diagnosekriterien des RLS richtet (Hening und The International Restless Legs Syndrome Study Group 2001; Walters et al. 2003); siehe Kapitel II /1.5 und III / Epidemiologie Die Prävalenz des RLS wird in aktuellen Studien mit 5-10 Prozent der westlichen Gesamtbevölkerung angegeben (Trenkwalder et al. 2001). Von der Erkrankung sind Frauen meistens doppelt so häufig als Männer betroffen (Berger et al. 2004). Die Prävalenz steigt mit zunehmendem Alter an. Zudem konnte in der Studie von Berger et al. (2004) ein erhöhtes RLS-Risiko mit der Anzahl von Schwangerschaften bzw. Geburten nachgewiesen werden,

12 II. Theoretische Grundlagen 6 während Frauen mit Nullparität ähnliche Prävalenzen wie gleichaltrige Männer aufwiesen. Ferner scheint das RLS in der europäischen und nordamerikanischen Bevölkerung weiter verbreitert zu sein als in der asiatischen (Hening et al. 2004). 1.5 Diagnostik, Polysomnographie und Differentialdiagnose Die Diagnose eines RLS wird primär anhand der Anamnese und Symptomatikbeschreibung des Patienten gestellt wurden von der International Restless Legs Syndrome Study Group (IRLSSG) klinische Diagnosekriterien festgelegt, die den Symptomenkomplex dieses Krankheitsbildes näher beschreiben (Walters und IRLSSG 1995). Die Kriterien wurden 2002 von Mitgliedern der IRLSSG auf einer Konsensuskonferenz des National Institute of Health überarbeitet und aktualisiert (Allen et al. 2003). Für die Diagnosestellung RLS müssen vier Minimalkriterien erfüllt sein: 1. Bewegungsdrang der Extremitäten, üblicherweise assoziiert mit oder verursacht durch unangenehme, sensible Sensationen in den Beinen. Manchmal verspüren die Patienten den Bewegungsdrang auch ohne die sensiblen Missempfindungen oder in anderen Körperregionen. 2. Auftreten oder Verstärkung der Symptome in Ruhe, bei Entspannung oder Inaktivität im Liegen oder Sitzen. 3. Kurzfristige Erleichterung der Symptomatik durch Bewegung, wie beispielsweise Drehen und Wenden im Bett, Schütteln der Beine, Massieren, Dehnen oder Umhergehen. 4. Auftreten der Bewegungsunruhe oder Missempfindungen vor allem in den Abendstunden oder in der Nacht. Im Vergleich zu anderen Tageszeiten werden die Symptome abends oder nachts deutlich ausgeprägter empfunden oder treten nur in diesem Zeitraum auf. Klinische Zusatzkriterien, welche die Diagnose RLS erhärten können: 5. Positive Familienanamnese, in mehr als 50 Prozent der Patienten mit einem idiopathischen RLS.

13 II. Theoretische Grundlagen 7 6. Positives Ansprechen auf dopaminerge Therapie, wobei ein fehlender Effekt ein RLS jedoch nicht ausschließt. 7. Unwillkürliche periodische Beinbewegungen (ein- oder beidseitig) im Wachzustand oder im Schlaf. Weitere unterstützende Kriterien, die zwar nicht zur Diagnosesicherung beitragen, jedoch häufig mit RLS assoziiert sind: 8. Ein- und Durchschlafstörungen, aus denen eine erhöhte Tagesmüdigkeit oder Erschöpfung tagsüber resultieren kann. Meistens sind sie der Grund, dass Patienten einen Arzt konsultieren. 9. Unauffällige neurologische Untersuchung bei der idiopathischen Form. Hinweise auf Polyneuropathie oder Nervenschäden schließen ein RLS allerdings nicht aus. 10. Progredienter, chronischer Verlauf bei erstmaligem Auftreten der Symptome nach dem 50. Lebensjahr. Schleichender oder fluktuierender Verlauf bei Auftreten der Symptomatik vor dem 50. Lebensjahr. Um assoziierte Erkrankungen bzw. ein sekundäres RLS zu erfassen, sind ergänzende laborchemische und elektrophysiologische Untersuchungen notwendig. Dafür werden das Blutbild, Serumeisen, Ferritin, Folsäure, Blutzucker, TSH sowie die Nierenfunktion (Kreatinin) bestimmt. Zusätzliche Untersuchungen erfolgen in einzelnen Fällen auch zur Differentialdiagnose. Beispielsweise werden mit Hilfe der Doppler-Sonographie an den Extremitäten periphere arterielle Verschlusskrankheiten oder venöse Insuffizienz ausgeschlossen. Durch bildgebende Verfahren können Kompressionssyndrome peripherer Nerven oder Wurzelreizsyndrome ausgeschlossen werden. Weitere differenzialdiagnostisch wichtige Krankheitsbilder sind Polyneuropathien oder Störungen peripherer Nerven, Akathisie (meistens Neuroleptika-induziertes Unvermögen, ruhig zu sitzen), schmerzhafte Muskelfaszikulationen, nächtliche Wadenkrämpfe, physiologische Einschlafmyoklonien und Durchblutungsstörungen. Ebenfalls relevant sind das Aufmerksamkeitsdefizitsyndrom (oft mit Hyperaktivität im Kindes- oder Erwachsenenalter verbunden) sowie Einschlafstörungen und Unruhegefühl bei Depression.

14 II. Theoretische Grundlagen 8 Kann aufgrund der Anamnese oder uneindeutiger klinischer Symptomatik die Diagnose RLS nicht mit Sicherheit festgestellt werden, ist eine Untersuchung des Schlafes mit Hilfe der Polysomnographie erforderlich (Hornyak et al. 2001). Die polysomnographische Schlafableitung kann zur Diagnosesicherung und Objektivierung des gestörten Schlafes beitragen. Untersuchungen zeigen, dass RLS-Patienten im Vergleich zu gleichaltrigen gesunden Kontrollpersonen eine schlechtere Schlafqualität aufweisen. Ihr Schlaf ist durch eine verlängerte Einschlaflatenz, erhöhte Wachanteile sowie durch eine Verminderung des Tiefschlafs und der Gesamtschlafzeit gekennzeichnet (Hening 2004b). Ein Grund für die schlechte Schlafqualität könnten die vermehrt auftretenden, unwillkürlichen Beinbewegungen (Periodic Leg Movements in Sleep, PLMS) sein, die unter Umständen mit Wachreaktionen einhergehen (Trenkwalder et al. 1996b). Es ist aber noch nicht geklärt, ob PLMS die Ursache von Schlafstörungen bei RLS sind oder die Schlafregulation per se gestört ist. Unter dem Begriff PLMS versteht man das Auftreten von Extensionsbewegungen zumeist in den Großzehen und teilweise Flexionen der Fuß-, Knie- oder Hüftgelenke während des Schlafes. Die Beinbewegungen lassen sich durch Oberflächen-EMG-Ableitungen an den Schienbeinen (Mm. tibiales anteriores) aufzeichnen. PLMS, die mit Weckreaktionen einhergehen, werden als Periodic Leg Movements in Sleep with Arousal (PLMS-A) bezeichnet. Fünf oder mehr PLMS pro Stunde Schlaf werden nach Coleman et al. (1982) als auffällig angesehen. Die Anzahl der PLMS kann zur Diagnose des RLS oder Beurteilung des Therapieerfolges beitragen. Hierfür werden der PLMS-Index (Anzahl der PLMS pro Gesamtschlafzeit) und der PLMS-Arousal-Index (Anzahl der PLMS-A pro Gesamtschlafzeit) herangezogen. PLMS stellen ein häufiges, jedoch unspezifisches Symptom des RLS dar: Sie treten bei 85 Prozent der erwachsenen RLS-Patienten auf (Trenkwalder et al. 2005), können aber auch im Rahmen anderer Erkrankungen, beispielsweise Schlafapnoesyndrom oder Narkolepsie (Trenkwalder et al. 2001), bei Patienten mit regelmäßigem Alkoholkonsum (Aldrich und Shipley 1993) oder im höheren Lebensalter (Ancoli-Israel et al. 1991) vermehrt vorkommen. In der jüngeren Bevölkerung treten die nächtlichen Beinbewegungen weniger auf (Picchietti et al. 1998; Trenkwalder et al. 2005). Zusätzlich variieren bei RLS-Patienten PLMS in ihrer Häufigkeit von Nacht zu Nacht (Hornyak et al. 2005). Zur Analyse der PLMS-Daten werden aufgrund der bekannten Variabilität in der Regel zwei aufeinander folgende Nächte einbezogen. Eine Interpretation von Einzelwerten könnte die

15 II. Theoretische Grundlagen 9 Aussage über das Auftreten oder die Häufigkeit von PLMS verfälschen. Im Gegensatz dazu werden bei der Auswertung der restlichen Schlafparameter die Ergebnisse der ersten Nacht in der Regel nicht verwertet. Die erste Nacht, deren Schlafdaten oft nicht den sonstigen Werten entsprechen, dient als Adaptationsnacht für die Patienten an die besonderen Umstände im Schlaflabor. Weitere Indikationen für eine polysomnographische Schlafableitung sind das fehlende Ansprechen der Symptomatik auf dopaminerge Medikamente oder der Verdacht auf andere spezifische Schlafstörungen, die mit einer erhöhten Tagesmüdigkeit einhergehen (z.b. Schlafapnoesyndrom oder Narkolepsie). Kinder, Jugendliche und junge Erwachsene mit RLS- Verdacht sollten prinzipiell vor Beginn einer voraussichtlichen Dauermedikation im Schlaflabor polysomnographisch untersucht werden (Hornyak et al. 2001). 1.6 Pathophysiologie Über die Pathophysiologie des RLS ist bisher wenig bekannt. Es wird angenommen, dass die Störung auf dopaminergen und/oder opioiden Rezeptorebene des zentralen Nervensystems vorhanden ist. Aufgrund des günstigen Therapieeffektes von Dopamin bei RLS-Beschwerden wird die Störung vor allem im dopaminergen Transmittersystem vermutet (Montplaisir et al. 1986; Guilleminault et al. 1993; Collado-Seidel et al. 1999; Hening et al. 2004). Ergänzend zu der dopaminergen Dysfunktion wird in mehreren Publikationen ein Zusammenhang zwischen der Entstehung von RLS und dem Eisenstoffwechsel diskutiert (O`Keeffe et al. 1994; Sun et al. 1998; Earley et al. 2000). Bei einigen Patienten mit idiopathischem RLS wurden verminderte Konzentrationen von Ferritin im Gehirn gefunden und durch eine einmalige 1000 mg Eiseninfusion die Gesamtschlafzeit, PLMS und der RLS- Schweregrad verbessert (Earley et al. 2000; Earley et al. 2004). Ähnliche Befunde erhielten auch O`Keeffe et al. (1994) und Sun et al. (1998). Weiterhin konnte durch spezielle MRT- Untersuchungsmethoden bei RLS-Patienten in der Substantia nigra ein regionaler Eisenmangel nachgewiesen werden (Allen et al. 2001). Da Eisen als Kofaktor für die Dopaminsynthese notwendig ist, könnte möglicherweise der Eisenstoffwechsel an der Entstehung des RLS beteiligt sein (Hening et al. 2004). Aufgrund elektrophysiologischer Befunde bei RLS-Patienten wurde eine Disinhibition der absteigenden Bahnen im Bereich des Hirnstammes nachgewiesen, welche zu einer spinalen

16 II. Theoretische Grundlagen 10 Übererregbarkeit insbesondere des cervikalen und lumbalen Rückenmarkes führt (Trenkwalder et al. 1996a; Provini et al. 2001; Aksu und Bara-Jimenez 2002). Funktionelle Kernspintomographien haben gezeigt, dass während der sensiblen Missempfindungen Anteile des Thalamus und Cerebellums aktiviert waren (Bucher et al. 1997). Bei Patienten mit idiopathischem RLS wurden in einer Arbeit morphologische Veränderungen im Putamen thalami beschrieben (Etgen et al. 2005). Ob diese Hirnareale etwas mit der Lokalisation des eigentlichen Krankheitsprozesses zu tun haben, ist noch unklar. 1.7 Therapie Nach aktuellem Stand der Forschung gibt es für die primäre Form des RLS noch keine kausale Therapie. RLS-Beschwerden idiopathischer Ursache können nur symptomatisch behandelt werden. Eine kausale Therapie ist indessen bei der sekundären Form möglich. Falls ein RLS durch assoziierte Erkrankungen verursacht wird, besteht die Therapiemöglichkeit primär in einer gezielten Behandlung der zugrunde liegenden Erkrankung. So können bei Anämie oder Eisenmangel durch Eisensubstitution die Beschwerden abnehmen (O`Keeffe et al. 1994). Bei einem durch Arzneimittel hervorgerufenem RLS sollten auslösende Medikamente abgesetzt werden. Kommt es durch die Behandlung der Grunderkrankung zu keiner Besserung, werden starke Beschwerden ähnlich wie bei der primären Form behandelt. Die Indikation zu einer Pharmakotherapie sollte sorgfältig gestellt werden und nicht nur die Stärke der Symptomatikausprägung, sondern auch die Lebensqualitäteinschränkung durch Schlafstörungen und den subjektiven Leidensdruck berücksichtigen. Bevor mit einer spezifischen Therapie begonnen wird, ist es sinnvoll, andere beinbezogene Beschwerden differenzialdiagnostisch auszuschließen. Patienten mit leichten Missempfindungen können oft auf Medikamente verzichten, bei schwerer Symptomatikausprägung ist eine medikamentöse Therapie größtenteils unabdingbar. Ziel jeder Therapie ist die Besserung der Symptomatik sowie die Behandlung der meistens im Vordergrund stehenden Schlafstörungen (Trenkwalder et al. 2005). Für die symptomatische, medikamentöse Behandlung des RLS steht im Moment eine Reihe von Medikamenten zur Auswahl, auf die im folgendem näher eingegangen wird. Substanzen erster Wahl stellen Levodopa und Dopamin-Agonisten dar.

17 II. Theoretische Grundlagen 11 Levodopa In mehreren placebo-kontrollierten Therapiestudien erwiesen sich dopaminerge Substanzen am wirksamsten in der Besserung der Symptome und Abnahme der PLMS (Montplaisir et al. 1986; Trenkwalder et al. 1995; Allen und Earley 1996; Trenkwalder et al. 2001). Trenkwalder et al. (1995) konnten bei idiopathischen und urämischen RLS-Patienten eine signifikante Abnahme der Beschwerden insbesondere in der ersten Nachthälfte sowie eine Verbesserung der objektiven Schlafqualität mit Levodopa erzielen. Als erstes Medikament zur Behandlung des RLS wurde 2000 Levodopa (L-Dopa) unter dem Namen Restex zugelassen. Die Wirkung von L-Dopa tritt schnell ein. Die Wirkdauer beträgt nur 4-5 Stunden. Für Betroffene mit abendlichen Beschwerden reichen ein bis zwei Tabletten kurz vor dem Schlafengehen meist aus. Bei Durchschlafstörungen ist eine Kombination mit einem retardierten Präparat empfehlenswert (Collado-Seidel et al. 1999). Die Therapiemöglichkeit mit L-Dopa geht jedoch nicht selten mit unangenehmen Nebenwirkungen einher. Schwere Begleiterscheinungen wie Dyskinesien, Angst oder Psychosen, bekannt aus der Parkinsontherapie, wurden bisher bei RLS-Patienten nicht beobachtet. L-Dopa kann aber sowohl vegetative Nebenwirkungen (Übelkeit, Völlegefühl im Magen, Erbrechen), als auch kardiovaskuläre Nebenwirkungen (Schwindel, Kopfschmerzen, Arrhythmie) verursachen (Aktories et al. 2004). Ein weiteres klinisch relevantes Problem der längerfristigen Therapie mit L-Dopa bei RLS- Patienten stellt das Auftreten einer sogenannten Augmentation dar (Allen und Earley 1996). Hierbei nehmen RLS-Symptome unter der L-Dopa-Einnahme in ihrer Intensität nach einer vorhergehenden Besserung zu. Die Beschwerden treten am folgenden Tag früher als gewohnt ein und können sich auch auf andere Körperpartien wie Arme oder Brust ausbreiten. Ein Nachlassen der Wirksamkeit der aktuellen Medikamentendosierung kann aber auch durch Toleranzentwicklung verursacht werden. Diese Nebenwirkungen stellen einen limitierenden Faktor in der Pharmakotherapie des RLS dar. Es gibt Hinweise, dass Augmentation dosisabhängig ist (Guilleminault et al. 1993). Eine maximale Dosis von 400 mg L-Dopa sollte demnach nicht überschritten werden. Stattdessen ist eine Umstellung auf eine kombinierte oder alternative Therapie mit Dopamin-Agonisten zu empfehlen.

18 II. Theoretische Grundlagen 12 Dopamin-Agonisten Dopamin-Agonisten werden in der RLS-Therapie in Kombination oder als Alternative zu L-Dopa eingesetzt. Pergolid, Ropinirol, Pramipexol und Cabergolin haben im Gegensatz zu L-Dopa eine verlängerte Halbwertszeit, wodurch eine Wirkung über die gesamte Nacht gewährleistet wird. Erfolgreich konnten Studien mit Pergolid bei idiopathischen RLS- Patienten eine signifikante Besserung der RLS-Symptomatik und Schlafeffizienz nachweisen (Wetter et al. 1999; Trenkwalder et al. 2004). Selbst bei Patienten, die unter L-Dopa Augmentationsphänome zeigten, konnte mit Pergolid eine Verbesserung der RLS- Beschwerden verzeichnet werden (Earley und Allen 1996; Winkelmann et al. 1998). Ähnliche Ergebnisse konnten auch mit Ropinirol (Ondo 1999), Pramipexol (Montplaisir et al. 1999) und Cabergolin (Stiasny-Kolster et al. 2004) gezeigt werden. Da bereits kleine Tagesdosen gut wirksam sind, werden Dopamin-Agonisten im Allgemeinen besser als L-Dopa vertragen und vor allem zur Langzeittherapie eingesetzt. Wie bei L-Dopa- Einnahme kann es aber auch in der Anfangsphase der Medikation zu Übelkeit, Erbrechen, Schwindel und Kopfschmerzen kommen. Eine langsame Dosissteigerung kann diesem entgegen wirken. Weitere Nebenwirkungen von Dopamin-Agonisten sind Sedierung, Knöchelödeme, tachykarde Rhythmusstörungen, Herzklappenveränderungen und orthostatische Dysregulationen (Lüllmann et al. 2003; Aktories et al. 2004). Besonders bei nieren- und herzinsuffizienten Patienten sollte Vorsicht geboten werden. Opioide Es gibt Patienten, die selbst mit einer hochdosierten Kombinationstherapie von L-Dopa oder Dopamin-Agonisten nur einen mäßigen Therapieeffekt verspüren. In solchen Fällen der Therapieresistenz oder bei schweren Nebenwirkungen unter dopaminerger Behandlung bieten Opioide eine mögliche Therapiealternative (Hening et al. 1986; Walters et al. 1993). Oft werden Opioide bei gleichzeitig bestehenden chronischen Schmerzen angewendet, da die Schmerzmedikamente ebenfalls RLS-Symptome reduzieren können. Bei mittelschwer bis schwer ausgeprägtem RLS genügen Opiate mit einer kurzen Halbwertszeit (z.b. Dihydrocodein, Tramadol, Tilidin/Naloxon). Bei sehr schweren Formen werden entweder Präparate mit langer Halbwertszeit (Oxycodon, Hydromorphon) und Retard-Präparate angewandt oder Opioide mit dopaminerger Medikation kombiniert. Aufgrund ihrer möglichen Abhängigkeitsentwicklung sollten Opiate vorzugsweise nicht bei Patienten mit bekannter Substanzabhängigkeit eingesetzt werden. Mögliche Nebenwirkungen

19 II. Theoretische Grundlagen 13 bei dieser Medikamentengruppe sind u.a. Übelkeit, Erbrechen, Sedierung sowie Obstipation (Lüllmann et al. 2003; Aktories et al. 2004). Antiepileptika Das Antiepileptikum Gabapentin hat ein breites Wirkspektrum und kann ebenfalls in der Behandlung des RLS als Medikament zweiter Wahl angewendet werden. Vor allem Patienten mit Polyneuropathie kommt dieser Wirkstoff zu gute, weil Gabapentin sowohl neuropathische Schmerzen als auch RLS-Beschwerden verbessern kann. Nach einer sechswöchigen Gabapentin-Behandlung konnte bei Patienten mit idiopathischen RLS eine signifikante PLMS-Reduzierung und verbesserte Schlafeffizienz beobachtet werden (Garcia-Borreguero et al. 2002). Im Allgemeinen ist Gabapentin gut verträglich, nur gelegentlich kommt es zu Sedierung, Schwindel oder Ataxie (Aktories et al. 2004). Carbamazepin und Valproat, zwei weitere antiepileptische Wirkstoffe, können auch in der RLS-Therapie angewendet werden. Mögliche Begleiterscheinungen der Antiepileptika sind Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Blutbildveränderungen, Tremor, Haarausfall, bis hin zu Leberschäden (Aktories et al. 2004). Benzodiazepine Benzodiazepine, wie beispielsweise Clonazepam, sollten nur ausnahmsweise als Mittel der dritten Wahl beim RLS eingesetzt werden. Hilfreich wirken sie bei Ein- oder Durchschlafstörungen dank einer Verbesserung der Schlafkontinuität, jedoch scheinen sie keine spezifische Wirkung auf die PLMS zu haben (Braude und Barnes 1982). Weiterhin ist aufgrund der möglichen Toleranzentwicklung und potentiellen Suchtgefahr nur eine gelegentliche Einnahme zu empfehlen. 1.8 Weitere Behandlungsmethoden Neben der medikamentösen Therapie gibt es weitere Behandlungsmethoden. Manche Betroffene erfahren durch Bewegung, Umherlaufen oder Gymnastikübungen eine Symptomlinderung. Andere Patienten berichten, dass sie eher durch Massieren und Dehnen der Füße oder kalte Duschen Besserung verspüren. Eine Umstellung der Ernährung oder Eisen-, Folat- und Vitaminsubstitution bei Mangelsymptomen kann vor allem RLS- Beschwerden der sekundären Form lindern oder sogar vollständig eliminieren. RLS-induzierende Medikamente sollten bei RLS-Kranken grundsätzlich gemieden werden.

20 II. Theoretische Grundlagen 14 Des Weiteren können Koffein, Alkohol, Tabak, Wärme, sowie vermutlich berufliche oder familiäre Belastungssituationen ein schon bestehendes RLS verstärken. Da Patienten unterschiedlich auf Alternativbehandlungen ansprechen, sollte jeder Betroffene seine individuellen Techniken herausfinden, mit denen er seine Beschwerden am besten lindern kann. Einfache Änderungen des Tagesablaufs, der Schlafhygiene und mancher Lebensgewohnheiten (wie der Verzicht auf Koffein, Alkohol und Tabak) können RLS- Beschwerden bereits wesentlich bessern. Jedoch sind diese günstigen Wirkungen nicht von anhaltender Dauer. Typischerweise werden Bewegungsdrang und Missempfindungen mit der Zeit der Erkrankung stärker, und mit der Zunahme der Stärke lässt die positive Wirkung vieler alternativen Methoden auf die Beschwerden nach. Magnesium Eine potentielle Alternative in der Behandlung des RLS stellt die Gabe von Magnesium dar. Mehrere RLS-Kranke berichten, dass sie Magnesium-Präparate erfolgreich gegen ihre Beschwerden in den Beinen einsetzen. Magnesium ist frei verkäuflich, zugleich für Patienten günstiger und nebenwirkungsärmer als viele andere rezeptpflichtige RLS-Medikamente. In der Gynäkologie werden RLS-ähnliche Symptome schon seit längerem erfolgreich mit Magnesium behandelt (Spätling L. und Spätling G. 1988; Söllner 1994). Tatsächlich sprechen erste wissenschaftliche Untersuchungen von Hornyak et al. (1998) für eine gewisse Wirksamkeit von Magnesium bei leichtgradigem RLS und PLMS assoziierten Schlafstörungen. Im Rahmen einer offenen Pilotstudie konnten nach einer vier- bis sechswöchigen oralen Therapie mit 12,4 mmol Magnesium die nächtlichen periodischen Beinbewegungen assoziiert mit Arousal (PLMS-A) von 17 ± 7 /h auf 7 ± 7 /h (p< 0,05) reduziert und die Schlafeffizienz von 75 ± 2 % auf 85 ± 8 % (p< 0,01) verbessert werden. In einer anderen Studie konnte bei elf Alkoholentzugspatienten durch eine vierwöchige Behandlung mit 30 mmol Magnesium eine signifikante Reduzierung der Einschlaflatenz (40,6 min vs. 21,7 min, p = 0,03) erreicht werden (Hornyak et al. 2004a). Die Autoren schlussfolgerten daraus, dass Magnesium den Schlaf positiv beeinflusst. Diese Theorie wurde durch andere Publikationen bekräftigt, in denen mit Hilfe einer Magnesiumbehandlung eine signifikante Zunahme des Tiefschlafes (Slow Wave Sleep) bei älteren Gesunden erreicht wurde (Murck und Steiger 1998; Held et al. 2002). Weiterhin wurde in diesen Studien gezeigt, dass eine Therapie mit Magnesium gut verträglich ist.

21 II. Theoretische Grundlagen Magnesiumstoffwechsel 2.1 Funktion im menschlichen Organismus Magnesium (Mg) ist ein wichtiges zweiwertiges Kation im menschlichen Organismus und als Kofaktor an vielen muskulären wie neuronalen Prozessen beteiligt. Zu 99 Prozent kommt Mg 2+ intrazellulär vor, im Extrazellulärraum befindet sich nur etwa 1 Prozent des gesamten Magnesium-Pools des Körpers. Die Serum-Mg-Konzentration liegt zwischen 0,76 mmol/l und 1,10 mmol/l. In der Zelle ist Magnesium für die Aktivierung von über 300 Reaktionen verantwortlich, die ATP benötigen, chemisch gebundene Energie liefern oder verbrauchen. Daneben beeinflusst es durch Bindung an Nukleinsäuren, Ribosomen und ribosomale RNA maßgeblich die Proteinsynthese sowie die Teilungsfähigkeit der Zelle. Von klinischer Bedeutung sind vor allem die stabilisierende Wirkung auf Membrane durch Verminderung der Membranfluidität (Classen et al. 1991) und die Calcium-antagonistische Wirkung. Dadurch werden vorwiegend Calciumkanäle synaptischer Endköpfe in glatter Gefäßmuskulatur und Herzmuskelzellen blockiert und folglich die Transmitterausschüttung vermindert. An den neuromuskulären Endplatten wird ebenfalls eine verminderte Acetylcholin-Freisetzung unter Magnesiumtherapie registriert (Löffler und Petrides 2003). Magnesium nimmt auch im zentralen und peripheren Nervensystem eine bedeutende Rolle ein. Publikationen von Decollogne et al. (1997) und Held et al. (2002) berichten über schwache antagonistische Eigenschaften auf spannungsabhängige NMDA-Glutamat- Rezeptoren im zentralen Nervensystem. Des Weiteren wird Magnesium auch eine agonistische Wirkung auf GABA A -Rezeptoren zugeschrieben (Murck und Steiger 1998; Held et al. 2002). Diese antiexzitatorischen Eigenschaften könnten die Wirkung von Magnesium bei RLS-Patienten erklären, wenn von einer pathologischen Übererregbarkeit des Rückenmarkes ausgegangen wird (vgl. Kapitel II /1.6). 2.2 Hypomagnesiämie Ein Magnesiummangel (Hypomagnesiämie) äußert sich bei verminderter Mg-Konzentration in der Extrazellulärflüssigkeit (Serum-Mg < 0,76 mmol/l) vor allem in der Entstehung von Kribbeln in den Händen und Füßen sowie einem Auftreten von Wadenkrämpfen und gesteigerten Reflexen (Löffler und Petrides 2003; Aktories et al. 2004). Diese Symptome lassen sich zum Teil auf Beeinflussung der Erregungsübertragung an der synaptischen Membran sowie über direkte Effekte auf die Muskelzellmembran erklären. Weitere

22 II. Theoretische Grundlagen 16 Beschwerden können allgemeine Schwäche, Depressivität, Störungen des Reiz-Leitungs- Systems am Herz, Arrhythmien und Koronarspasmen sein. Eine Hypomagnesiämie kann erfolgreich durch eine orale oder intravenöse Mg-Behandlung therapiert werden. Die Dosis variiert je nach Mangelzustand und Ursache. Der empfohlene Tagesbedarf, welcher hauptsächlich über die Nahrung zugeführt wird, liegt bei mg Magnesium. 2.3 Nebenwirkungen von Magnesium Bekannte Nebenwirkungen der Mg-Behandlung sind Flatulenz, weicher Stuhlgang und osmotische Diarrhö (Lüllmann et al. 2003). Allerdings ist auch bei der Einnahme von frei verkäuflichem Magnesium Vorsicht geboten. Vor allem bei Herz- oder Niereninsuffizienz sollte vor Beginn einer Selbstmedikation Rücksprache mit dem Arzt erfolgen. Mit Intoxikationserscheinungen ist bei oraler Magnesiumzufuhr in der Regel nicht zu rechnen, weil überschüssiges Magnesium schnell über die Niere ausgeschieden wird. 2.4 Magnesiumhaushalt und Restless Legs Syndrom Bei RLS-ähnlichen Symptomen wie Parästhesien in der Schwangerschaft wird ein Magnesiummangel oder gestörter Magnesiumhaushalt als mögliche Ursache vermutet (Spätling L. und Spätling G. 1988; Söllner 1994). Popoviciu et al. (1993) beschrieben erstmals bei RLS-Patienten mit Magnesiummangel eine gestörte Schlafarchitektur. Die positive Wirkung von Magnesium auf den Schlaf (Held et al. 2002) und seine vielen anderen Funktionen auf neuromuskulären Gebiet lassen vermuten, dass ein Magnesiummangel vereinzelt zum Auftreten von RLS-Beschwerden führen oder dazu beitragen kann. Untersuchungen im Hinblick auf den Zusammenhang von RLS und Magnesiummangel sind jedoch bisher nicht publiziert worden. Aufgrund dieser Annahme und der viel versprechenden Ergebnisse aus der Magnesiumstudie von Hornyak et al. (1998) wurde eine placebo-kontrollierten Doppelblindstudie zur Überprüfung der Wirksamkeit von Magnesium bei idiopathischem RLS durchgeführt.

23 III. Methodik 17 III. Methodik Die in der vorliegenden Arbeit ausgewertete Studie zur Prüfung der Wirksamkeit von Magnesium bei RLS-Patienten wurde von der Ethikkommission genehmigt und in der Abteilung Psychiatrie und Psychotherapie der Freiburger Universitätsklinik im Zeitraum 1999 bis 2004 durchgeführt. Im Rahmen einer monozentrischen, placebo-kontrollierten und randomisierten Doppelblindstudie wurden sämtliche Daten nach den Grundsätzen der Good Clinical Practice (GCP) erhoben. Tag 1 Nacht 1 Nacht 2 Nacht 3 Beginn der Medikation Nacht 4 Nacht 5 Magnesium (n= 15) Vorphase : 3 Nächte Schlaflabor (N 1, N 2, N 3 ) Therapiephase : 28 Tage 2 Nächte Schlaflabor (N 4, N 5 ) Placebo (n= 15) Tag - 3 Tag - 2 Tag - 1 Tag 0 Aufnahme- Mg-Belastungstest Randomisierung untersuchung Tag 27 Aufnahme Schlaflabor Tag Studienablauf Der Ablauf der Studie gliederte sich wie folgt: Pro Patient betrug die Dauer der Teilnahme insgesamt 32 Tage. Die Studie setzte sich aus einer dreitägigen Vorphase (Tag -3 bis Tag 0) und einer anschließenden 28-tägigen Behandlungsphase zusammen. 14 Tage vor Studienbeginn wurden alle Medikamente abgesetzt, die den Schlaf oder die RLS- Symptomatik beeinflussten. Abschlußuntersuchung Abb. 1: Studienablauf In der Vorphase wurden die Patienten auf der schlafmedizinischen Station aufgenommen und über die Studie aufgeklärt. Nach Unterzeichnung einer Einverständniserklärung wurde jeder Teilnehmer sorgfältig körperlich und polysomnographisch auf vorab festgelegte Ein- und Ausschlusskriterien (siehe Kapitel III /2.) untersucht. Die Patienten verbrachten drei Nächte im Schlaflabor. Nach jeder Nacht im Schlaflabor wurde am nächsten Morgen von den Patienten ein Schlaffragebogen (SF-A) zur subjektiven Einschätzung der Schafqualität ausgefüllt (Görtelmeyer 1985). Zusätzlich wurden von den Teilnehmern zur subjektiven Beurteilung des Schlafes der Pittsburgher Schlaf Qualitäts-Inventar, PSQI (Buysse et al.

24 III. Methodik ), sowie zur Erfassung depressiver Symptome der Beck-Depressions-Inventar, BDI (Hautzinger et al. 1994) und zur Einschätzung der Befindlichkeit der Bf-S Fragebogen (Zerssen 1976) beantwortet. Um den Therapieerfolg und den Schweregrad der Krankheit aus Sicht des Prüfarztes zu ermitteln, wurde der Clinical Global Impressions, CGI-Fragebogen (National Institute of Mental Health 1976) mit einer Skala von 0 (Nicht beurteilbar) bis 5 (Patient ist extrem schwer krank) eingesetzt. Zur Einschätzung des Schweregrades aus der Sicht des Patienten diente der IRLS-Fragebogen (siehe Kapitel III /4.3). Die Zuweisung zur Verum- (Magnesium) oder Placebogruppe erfolgte randomisiert am Tag 0, die Entschlüsselung erst am Studienende bei der Datenauswertung vom verantwortlichen Biometriker. Nach Ausgabe der Prüfmedikation für die gesamte Therapiedauer (200 Filmtabletten) wurden die Patienten am Tag 0 entlassen. Um einem Magnesiummangel festzustellen bzw. auszuschließen, wurde vor Beginn der Behandlungsphase ein Magnesiumbelastungstest durchgeführt. Dazu wurde den Patienten am Tag -1 eine einmalige Magnesiuminfusion mit 0,1 mmol/kg Körpergewicht (Magnesiocard ) in 500ml isotonischer Kochsalzlösung nach der Methode von Rob et al. (1995) verabreicht und anschließend die Magnesiumausscheidung im Urin über 24 Stunden gemessen. Anhand der Magnesiummenge im Urin und im Serum ließen sich Rückschlüsse auf einen eventuell vorliegenden Magnesiummangel ziehen (Gullestad et al. 1994; Rob et al. 1995). Die Behandlungsphase begann nach drei Nächten in der Klinik am Tag 1 mit dem jeweiligen Prüfmedikament Magnesium-L-aspartat-hydrochlorid (Magnesiocard Tabletten) oder Placebo. Die Patienten sollten insgesamt sechs Tabletten pro Tag einnehmen. Begleitende Medikamente, die nicht zu den Ausschlusskriterien zählten, sollten wie gewohnt eingenommen werden. Zur Überprüfung der Compliance war am Tag 8 (± 5 Tage) ein Patientenbesuch, am Tag 18 (± 5 Tage) wahlweise ein ambulanter Termin oder telefonischer Kontakt vorgesehen. Zum Ende der Behandlungsphase wurden die Patienten am Tag 27 und 28 wieder stationär aufgenommen. Nach einer körperlichen und polysomnographischen Abschlussuntersuchung wurden erneut die Fragebögen SF-A, PSQI, BDI, Bf-S, IRLS und CGI ausgefüllt. Am 29. Tag erfolgten die Rückgabe der restlichen Prüfmedikation und die Entlassung des Patienten. Erlaubt war eine Abweichung von ± 25 Prozent der vorgegebenen Prüfmedikation. Unerwünschte Ereignisse, unabhängig davon, ob man einen Zusammenhang mit der Prüfmedikation vermutete oder nicht, wurden über den ganzen Zeitraum protokolliert.

25 III. Methodik 19 Zusätzlich dokumentierten die Patienten selbständig ihre Schlafzeiten, die Ausprägung ihrer RLS-Symptomatik und besondere Ereignisse in einem Schlaftagebuch, welches am ersten Tag (Tag -3) ausgehändigt und am letzten Tag (Tag 29) wieder eingesammelt und besprochen wurde. 2. Patientenpopulation Insgesamt wurden 30 von 37 Patienten mit der Diagnose des idiopathischen RLS in die Magnesiumstudie eingeschlossen. Sieben Patienten waren aus der Untersuchung ausgeschieden, bevor die randomisierte Therapiephase begann. Vor Studienbeginn wurden die aufgenommenen Patienten ausführlich über die Ziele, den Verlauf und die Risiken der Studie aufgeklärt. Von jedem Patient wurde eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben. Voraussetzung für die Teilnahme an dieser Studie waren folgende Einschlusskriterien: Patienten mit einem idiopathischen RLS (nach den Diagnosekriterien von Walters et al und Allen et al. 2003) Unbehandelte Patienten oder Patienten, die ihre RLS-Medikation mindestens vier Wochen vor Studienbeginn (Tag -3) abgesetzt haben Polysomnographisch auffälliger PLMS-A-Index: gemittelter Wert der 1. Nacht und 2. Nacht 5/h (nach ASDA, 1993) Alter zwischen 18 und 75 Jahren Im Prüfplan waren folgende Ausschlusskriterien formuliert: RLS infolge von einer Niereninsuffizienz, Schwangerschaft, rheumatoider Arthritis oder Eisenmangelanämie Schlafapnoesyndrom Niereninsuffizienz, sofern sie eine Kontraindikation für eine Magnesiumtherapie darstellt Regelmäßige Magnesiumeinnahme innerhalb der letzten vier Wochen vor Studienbeginn Einnahme von bzw. Behandlung mit Psychopharmaka (Antidepressiva, Neuroleptika oder Benzodiazepine) innerhalb der letzten vier Wochen vor Studienbeginn Relevante neurologische Erkrankungen (z.b. Morbus Alzheimer)

26 III. Methodik 20 Medikamenten-, Drogen- oder Alkoholabusus Herzinsuffizienz NYHA IV mit Ruhedyspnoe Hyperthyreose Akute interkurrente Erkrankungen bzw. Infekte Schwerwiegende Erkrankungen, die den Verlauf der Studie beeinflussen könnten Dauernd bettlägerige Patienten Nicht geschäftsfähige Patienten Patienten, die eine regelmäßige Medikamenteneinnahme nicht gewährleisten können Teilnahme an einer klinischen Prüfung innerhalb der letzten 30 Tage Patienten, die im Beobachtungszeitraum an den Kontrolluntersuchungen nicht teilnehmen können 3. Medikation Für den vierwöchigen Behandlungszeitraum der Studie erhielten die Patienten 200 Filmtabletten Magnesiocard oder Placebo. Die Tabletten wurden von der Firma Verla-Pharm zur Verfügung gestellt. Eine Tablette besteht aus 614,8 mg Magnesium-L-aspartat-hydrochlorid. Dies entspricht einer Menge von 2,5 mmol (60,8 mg) Magnesium. Die Patienten sollten zwei Tabletten morgens und vier Tabletten abends oral zuführen. Dies entspricht einer Gesamtmenge von 15 mmol (364,8 mg) Magnesium pro Tag. Die größere Dosis wurde am Abend verabreicht, da sich in einer Pilotstudie von Hornyak et al. (1998) diese Verabreichungsform bezüglich der abendlichen und nächtlichen RLS- Symptome als wirksam erwies. Für das Placebopräparat wurde mikrokristalline Cellulose in der gleichen Tabletten- und Verabreichungsform verwendet. 4. Untersuchungsmethoden 4.1 Klinische Untersuchung Am Tag -3 wurden alle Patienten in der Aufnahmeuntersuchung auf die festgelegten Ein- und Ausschlusskriterien untersucht. Neben den allgemeinen Parametern wie Alter, Körpergröße und Gewicht wurden zudem Blutdruck und Pulsfrequenz erfasst. Bei der Abschlussuntersuchung am Tag 27 wurden die Patienten erneut körperlich untersucht und auffällige Befunde vermerkt.

27 III. Methodik Labordiagnostik Blutuntersuchung Zur Ermittlung und Kontrolle der Blut- und Elektrolytwerte wurden am Tag -2 und Tag 28 von den Patienten Blutproben entnommen und im Zentrallabor bestimmt. Aus EDTA-Blut wurde die Erythrozytenanzahl, Leukozytenanzahl, Thrombozytenanzahl, Hämatokrit und der Hämoglobingehalt ermittelt. Die Bestimmung der Magnesiumwerte erfolgte separat nach Studienende für alle Probanden aus eingefrorenen Blutproben durch die Atomabsorptionsspektroskopie in der Abteilung Klinische Chemie der Universität Freiburg. Urinuntersuchung Am Tag -2 und Tag 28 wurde der Urin mit Hilfe eines Teststreifens kontrolliert. Zusätzlich wurde der Harn aufgrund des Ausschlusskriteriums Drogenabusus im Zentrallabor nach Spuren von Barbituraten, Benzodiazepinen, Amphetaminen, Opiaten, Cocain oder Cannabinoiden gescreent. Aufgrund des Ausschlusskriteriums Nierenerkrankungen wurden mit Hilfe des Urinsediments eventuelle Auffälligkeiten wie vorhandene Erythrozyten, Leukozyten, Rund-Epithelien, Platten-Epithelien, Bakterien oder Salze besser beurteilt. 4.3 Fragebogen zur Ermittlung des RLS-Schweregrades Eine wichtige Untersuchungsmethode zur Ermittlung des RLS-Schweregrades stellt der IRLS-Fragebogen dar, welcher von den Patienten am Tag -3 und Tag 27 ausgefüllt wurde. Der IRLS-Fragebogen besteht aus zehn Fragen, die RLS-Symptome und deren Auswirkungen erfassen. Der IRLS zählt bei der Ermittlung des Schweregrades zu den standardisierten Methoden (Walters et al. 2003; Wunderlich et al. 2005). Anhand der zehn Fragen sollen die Patienten ihre Beschwerden der letzten 14 Tage einschätzen. Sechs Fragen beziehen sich auf Intensität und Häufigkeit der Symptome, die restlichen vier auf deren Auswirkung auf den Alltag oder Schlaf. Jede Frage bietet fünf Antwortmöglichkeiten und jeder Antwortmöglichkeit wird eine Punktzahl (0 bis 4) zugeordnet. Der Wert 0 entspricht keiner empfundenen Beeinträchtigung, die Punktzahl 4 hingegen einer sehr stark empfundenen Beeinträchtigung. Zur Ermittlung der Gesamtpunkte werden alle Antworten und ihre jeweilige Punktanzahl addiert. Das Ergebnis des Fragebogens und somit der Schweregrad der Erkrankung wurden mit Hilfe einer festgelegten Skala von 0 bis 40 ermittelt und wie folgt zugeteilt: leichtes RLS (1-10 Punkte), mittelschweres RLS (11-20 Punkte), schweres RLS (21-30 Punkte) und sehr schweres RLS (31-40 Punkte).

28 III. Methodik Polysomnographische Untersuchungen Datenerhebung Die Aufzeichnung der polysomnographischen Daten fand im Schlaflabor der Psychiatrischen Universitätsklinik Freiburg statt. Die schallgeschützten Räume waren mit Gegensprechanlagen und Videoüberwachung ausgestattet und dadurch mit einem benachbarten Kontrollraum verbunden. Der Schlaf des Patienten wurde vor Therapiebeginn in den Nächten 1 und 2, nach dem Magnesiumbelastungstest in der Nacht 3 und zum Abschluss der Behandlung in den beiden letzten Nächten 4 und 5 untersucht. Das Licht wurde um 23 Uhr aus- und um 7 Uhr eingeschaltet, d.h. pro Nacht und pro Patient wurden die Schlafableitungen über einen Zeitraum von 8 Stunden erfasst. Die Untersuchung des Schlafes erfolgte entsprechend dem internationalen 10/20 System (Jaspers 1958). Mit den Kanälen C3-A2 und C4-A1 des Elektroenzephalogramms (EEG) wurden Hirnströme gegen das jeweils kontralaterale Mastoid abgeleitet. Durch das Elektrookulogramm (EOG) wurden an den Schläfen vertikale und horizontale Augenbewegungen erfasst. Der submentale Muskeltonus wurde durch EMG-Elektroden am Musculus submentalis aufgezeichnet. Die benannten Aufzeichnungen werden benötigt, damit zur Schlafanalyse nach den Prinzipien von Rechtschaffen and Kales (1986) die verschiedenen Schlafstadien festgestellt werden können. Zu den Schlafableitungen wurde zusätzlich eine kontinuierliche EKG-Aufzeichnung durchgeführt. Die Hautelektroden wurden mit Hilfe eines gipsähnlichen Materials an den Patienten befestigt, damit sie während der Nacht nicht verrutschten und die Messungen nicht störten. Zur Kontrolle der Atmung wurde die Sauerstoffsättigung durch Pulsoxymetrie am Finger bestimmt. Atembewegungen über dem Brustkorb wurden mit Hilfe eines Dehnungsstreifens am Bauch gemessen, sowie durch einen Nasal-Oral-Thermistor der nasale Luftstrom registriert (Penzel et al. 1993). Diese Messungen dienen vor allem dem Ausschluss eines Schlafapnoesyndroms. Zur Erfassung der nächtlichen periodischen Beinbewegungen wurde an beiden Beinen über dem Musculus tibialis anterior ein Oberflächen-EMG abgeleitet. Die Beinmuskelaktivität muss nach den Kriterien der American Sleep Disorders Association 0,5-5 Sekunden anhalten und mindestens viermal aufeinander folgend in einem Abstand von 5-90 Sekunden erfolgen, damit sie als PLMS gewertet wird (American Sleep Disorders Association (ASDA) Report