Surviving Sepsis Campaign: Internationale Leitlinien zur Behandlung der schweren Sepsis und des septischen Schocks: 2012

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1 Sonderbeiträge Surviving Sepsis Campaign: Internationale Leitlinien zur Behandlung der schweren Sepsis und des septischen Schocks: 2012 R. Phillip Dellinger, MD 1 ; Mitchell M.Levy, MD 2 ; Andrew Rhodes, MB BS 3 ; Djillali Annane, MD 4 ; Herwig Gerlach, MD, PhD 5 ; Steven M. Opal, MD 6 ; Jonathan E. Sevransky, MD 7 ; Charles L. Sprung, MD 8 ; Ivor S. Douglas, MD 9 ; Roman Jaeschke, MD 10 ; Tiffany M. Osborn, MD, MPH 11 ; Mark E. Nunnally, MD 12 ; Sean R. Townsend, MD 13 ; Konrad Reinhart, MD 14 ; Ruth M. Kleinpell, PhD, RN-CS 15 ; Derek C. Angus, MD, MPH 16 ; Clifford S. Deutschman, MD, MS 17 ; Flavia R. Machado, MD, PhD 18 ; Gordon D. Rubenfeld, MD 19 ; Steven A. Webb, MB BS, PhD 20 ; Richard J. Beale, MB BS 21 ; Jean-Louis Vincent, MD, PhD 22 ; Rui Moreno, MD, PhD 23 ; und das Surviving Sepsis Campaign Guidelines Committee, einschließlich Pädiatrische Subgruppe* Ziel: Bereitstellung einer aktualisierten Version der Leitlinien der Surviving Sepsis Campaign für die Behandlung der schweren Sepsis und des septischen Schocks, zuletzt veröffentlicht im Jahr Konzeption: Es wurde eine Konsensusgruppe aus 68 internationalen Experten als Stellvertreter für 30 internationale Unternehmen einberufen. Zudem wurden bei maßgeblichen internationalen Konferenzen nominale Gruppen (aus jenen Mitgliedern des Ausschusses, die an der jeweiligen Konferenz teilnahmen,) zusammengestellt. Gleich zu Beginn des Prozesses wurde eine formelle Richtlinie in Bezug auf Interessenkonflikte entwickelt und durchgehend durchgesetzt. Der gesamte Leitlinienprozess wurde unabhängig von jeglicher Form der finanziellen Unterstützung seitens der Branche durchgeführt. Für sämtliche Leiter der Untergruppen, Mitvorsitzende und stellvertretende Vorsitzende sowie ausgewählte Einzelpersonen wurden Einzeltreffen abgehalten. Telefonkonferenzen und 1 Cooper University Hospital, Camden, New Jersey, USA. 2 Warren Alpert Medical School of Brown University, Providence, Rhode Island, USA. 3 St. George s Hospital, London, Vereinigtes Königreich. 4 Hôpital Raymond Poincaré, Garches, Frankreich. 5 Vivantes-Klinikum Neukölln, Berlin, Deutschland. 6 Memorial Hospital of Rhode Island, Pawtucket, Rhode Island, USA. 7 Emory University Hospital, Atlanta, Georgia, USA. 8 Hadassah Hebrew University Medical Center, Jerusalem, Israel. 9 Denver Health Medical Center, Denver, Colorado, USA. 10 McMaster University, Hamilton, Ontario, Kanada. 11 Barnes-Jewish Hospital, St. Louis, Missouri, USA. 12 University of Chicago Medical Center, Chicago, Illinois, USA. 13 California Pacific Medical Center, San Francisco, Kalifornien, USA. 14 Friedrich-Schiller-Universität Jena, Jena, Deutschland. 15 Rush University Medical Center, Chicago, Illinois, USA. 16 University of Pittsburgh, Pittsburgh, Pennsylvania, USA. 17 Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania. 18 Federal University of Sao Paulo, Sao Paulo, Brasilien. 19 Sunnybrook Health Sciences Center, Toronto, Ontario, Kanada. 20 Royal Perth Hospital, Perth, Westaustralien. Diskussionen auf elektronischer Basis zwischen den Untergruppen und innerhalb des gesamten Ausschusses stellten einen integralen Bestandteil im Zuge der Entwicklung dar. Methoden: Den Autoren wurde die Befolgung der Grundsätze des GRADE- Systems (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) als Hilfe im Zuge der Bewertung der Evidenzqualität von hoch (A) bis sehr niedrig (D) und zur Einstufung der Stärke von Empfehlungen als stark (1) oder abgeschwächt (2) nahegelegt. Es wurden die Nachteile der Formulierung von starken Empfehlungen bei Vorliegen einer Evidenz von niedriger Qualität herausgestellt. Einige Empfehlungen wurden nicht bewertet (UG). Empfehlungen wurden in drei Gruppen unterteilt: 1) jene, die sich direkt auf die schwere Sepsis beziehen; 2) jene in Bezug auf die allgemeine Pflege kritisch kranker Patienten, denen bei schwerer Sepsis eine hohe Priorität beigemessen wird; und 3) pädiatrische Erwägungen. 21 Guy s and St. Thomas Hospital Trust, London, Vereinigtes Königreich. 22 Krankenhaus der Erasmus-Universität, Brüssel, Belgien. 23 UCINC, Hospital de São José, Centro Hospitalar de Lisboa Central, E.P.E., Lissabon, Portugal. * Die Mitglieder des SSC-Leitlinienausschusses 2012 und der Untergruppe Pädiatrie sind in Anhang A am Ende des vorliegenden Artikels aufgeführt. Zu diesem Artikel steht ergänzendes Material in digitaler Form zur Verfügung. Direkte URL-Zitate erscheinen im gedruckten Text und werden in dessen HTML- und PDF- Versionen auf der Website der Zeitschrift zur Verfügung gestellt (http://journals.lww. com/ccmjournal). Vollständige Angaben zu den Autoren und zum Ausschuss sind aufgeführt unter Ergänzende digitale Inhalte 1 (http://links.lww.com/ccm/a615). Dieser Beitrag wird zu gleicher Zeit in Critical Care Medicine und Intensive Care Medicine veröffentlicht. Weitere Informationen zu diesem Artikel können bei R.P. Dellinger CooperHealth.edu) angefordert werden. Copyright 2013, Society of Critical Care Medicine und European Society of Intensive Care Medicine DOI: /CCM.0b013e31827e83af Februar 2013 Bd. 41 Nr. 2

2 Sonderbeitrag Ergebnisse: Zu den wichtigsten Empfehlungen und Anregungen (abgeschwächten Empfehlungen), gegliedert nach Kategorien, gehören: frühzeitige Volumentherapie des septischen Patienten innerhalb der ersten 6 Std. nach Erkennen (1C); Blutkulturen vor antibiotischer Therapie (1C); unverzügliche Durchführung bildgebender Untersuchungen zur Abklärung eines potenziellen Infektionsherdes (UG); Einleitung einer antimikrobiellen Breitbandtherapie innerhalb von 1 Std. nach Erkennen eines septischen Schocks (1B) und der schweren Sepsis ohne septischen Schock (1C) als Behandlungsziel; tägliche Neubeurteilung der antimikrobiellen Therapie zwecks Deeskalation, sofern angezeigt (1B); Fokuskontrolle mit Augenmerk auf einer Risiko-Nutzen-Abwägung bezüglich der gewählten Methode innerhalb von 12 Stunden nach Diagnose (1C); initiale Flüssigkeitstherapie mit Kristalloiden (1B) sowie Erwägung einer Zugabe von Albumin bei Patienten, die erhebliche Mengen an Kristalloiden benötigen, um einen adäquaten mittlere arteriellen Druck aufrechtzuerhalten (2C) unter Vermeidung von Hetastärke-enthaltenden Formulierungen (1C); initiale forcierte Flüssigkeitstherapie nach dem Fluid-Challenge -Prinzip bei Patienten mit Sepsis-induzierter Gewebehypoperfusion und Verdacht auf Hypovolämie zur Erreichung eines minimalen Kristalloidanteils von 30 ml/kg (eine raschere Gabe und größere Flüssigkeitsmengen können bei einigen Patienten gegebenenfalls erforderlich sein) (1C); Weiterführung des Fluid-Challenge"-Verfahrens, solange eine hämodynamische Verbesserung zu beobachten ist, basierend entweder auf dynamischen oder statischen Variablen (UG); Noradrenalin als Vasopressor der ersten Wahl zur Aufrechterhaltung eines mittleren arteriellen Drucks von 65 mm Hg (1B); Noradrenalin, sofern ein zusätzlicher Wirkstoff zur Aufrechterhaltung eines adäquaten Blutdrucks erforderlich ist (2B); Vasopressin (0,03 U/min) kann als Beigabe zu Noradrenalin entweder zur Erhöhung des mittleren arteriellen Drucks auf die Zielvorgabe oder zur Verminderung der Noradrenalin-Dosis eingesetzt werden, sollte jedoch nicht als initialer Vasopressor zur Anwendung kommen (UG); Dopamin wird nicht empfohlen, ausgenommen unter sehr speziellen Umständen (2C); Dobutamin-Infusion als Einzelgabe oder als Beigabe zu einem Vasopressor bei Vorliegen a) einer myokardialen Dysfunktion wie aufgrund von erhöhten kardialen Füllungsdrücken und einer niedrigen kardialen Auswurfleistung indiziert, oder b) von anhaltenden Anzeichen einer Hypoperfusion trotz Erzielung eines ausreichenden intravaskulären Volumens und eines adäquaten mittleren arteriellen Drucks (1C); Vermeidung des Einsatzes von intravenösem Hydrocortison bei erwachsenen Patienten mit septischem Schock, sofern eine adäquate Flüssigkeitstherapie und Vasopressor-Therapie geeignet sind, die hämodynamische Stabilität wiederherzustellen (2C); Hämoglobin-Zielwert von 7 9 g/dl bei Nichtvorliegen einer Gewebehypoperfusion, ischämischen koronaren Herzerkrankung oder akuten Hämorrhagie (1B); niedriges Atemzugvolumen (1A) und Einschränkung des inspiratorischen Plateaudrucks (1B) bei akutem Lungenversagen (ARDS); Applikation zumindest eines minimalen positiven endexspiratorischen Druckes (PEEP) in ARDS (1B); eher Erhöhung statt Verringerung des PEEP bei Patienten mit Sepsis-induziertem moderatem oder schwerem ARDS (2C); Rekrutierungsmanöver bei Sepsispatienten mit schwerer refraktärer Hypoxämie aufgrund von ARDS (2C); Bauchlage bei Patienten mit Sepsis-induziertem ARDS mit einem Pao 2 /Fio 2 -Verhältnis von 100 mm Hg in Einrichtungen, die über Erfahrungen mit diesen Praktiken verfügen (2C); Anhebung des Kopfteils des Bettes bei beatmeten Patienten außer bei Kontraindikation (1B); eine konservative Flüssigkeitsstrategie bei Patienten mit etabliertem ARDS, die keine Anzeichen von Gewebehypoperfusion zeigen (1C); Protokolle für Entwöhnung und Sedierung (1A); Minimierung der Anwendung entweder einer intermittierenden Bolussedierung oder Sedierung in Form einer kontinuierlichen Infusion bis zu festgelegten Titrationsendpunkten (1B); sofern möglich, Vermeidung von neuromuskulären Blockern bei septischen Patienten Patienten ohne ARDS (1C); Kurzzeittherapie mit neuromuskulärem Blocker (nicht länger als 48 Std.) bei Patienten mitards im Frühstadium und einem Pao 2 /Fio 2 < 150 mm Hg (2C); protokollierte Vorgehensweise zur Blutzuckereinstellung mit Beginn einer dosierten Insulingabe bei zwei aufeinanderfolgenden Blutzuckerspiegeln > 180 mg/dl, bei Anstreben eines oberen Blutzuckerspiegels von 180 mg/dl (1A); Äquivalenz von kontinuierlicher venovenöser Hämofiltration oder intermittierender Hämodialyse (2B); Prophylaxe einer tiefen Venenthrombose (1B); Durchführung einer Stressulkusprophylaxe zur Vorbeugung von oberen gastrointestinalen Blutungen bei Patienten mit hämorrhagischen Risikofaktoren (1B); vorzugsweise orale oder enterale (sofern erforderlich) Ernährung, soweit toleriert, gegenüber entweder vollständigem Fasten oder alleiniger Gabe von intravenöser Glucose innerhalb der ersten 48 Std. nach Diagnose einer schweren Sepsis/eines septischen Schocks (2C); und Ansprechen von Pflegezielen unter Einschluss von Behandlungsplänen und End-of-Life -Planung (wie in der jeweiligen Situation angemessen) (1B), so früh wie möglich, jedoch in jedem Fall innerhalb von 72 Std. nach Aufnahme in die Intensivstation (2C). Zu den speziellen Empfehlungen in Bezug auf die pädiatrische schwere Sepsis gehören: Sauerstofftherapie mit Sauerstoffmaske, Hochfluss-Nasenbrille oder nasopharyngealem kontinuierlichem PEEP bei Vorliegen von Atemnot und Hypoxämie (2C), Verwendung therapeutischer Endpunkte im Rahmen der physischen Untersuchung wie z. B. Rekapillarisierungszeit (2C); bei septischem Schock in Zusammenhang mit Hypovolämie Verwendung von Kristalloiden oder Albumin zur Gabe eines Bolus von 20 ml/kg an Kristalloiden (bzw. dem entsprechenden Albuminäquivalent) über 5 bis 10 Min. (2C); üblichere Verwendung von Inotropika und Vasodilatatoren bei geringer kardialer Auswurfleistung in Zusammenhang mit septischem Schock bei erhöhtem systemischen vaskulären Widerstand (2C); und Einsatz von Hydrocortison ausschließlich bei Kindern mit Verdacht auf oder erwiesener absoluter Nebenniereninsuffizienz (2C). Schlussfolgerungen: Eine starke Übereinstimmung zeigte eine große Kohorte der internationalen Experten bei einem wesentlichen Teil der Empfehlungen der Ebene 1 in Bezug auf die optimale Betreuung von Patienten mit schwerer Sepsis. Obwohl zahlreiche Aspekte der Pflege nur relativ schwache Unterstützung erfahren, bilden Evidenz-basierte Empfehlungen zur Akutbehandlung der Sepsis und des septischen Schocks die Grundlage zur Erzielung besserer Ergebnissen für diese wichtige Gruppe der kritisch kranken Patienten. (Crit Care Med 2013; 41: ) Stichwörter: Evidenz-basierte Medizin; GRADE-Kriterien (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation); Leitlinien; Infektion; Sepsis; Sepsis-Bündel; Sepsissyndrom; septischer Schock; schwere Sepsis; Surviving Sepsis Campaign Trägerorganisationen: American Association of Critical-Care Nurses, American College of Chest Physicians, American College of Emergency Physicians, American Thoracic Society, Asia Pacific Association of Critical Care Medicine, Australian and New Zealand Intensive Care Society, Brazilian Society of Critical Care, Canadian Critical Care Society, Chinese Society of Critical Care Medicine, Chinese Society of Critical Care Medicine China Medical Association, Emirates Intensive Care Society, European Respiratory Society, European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, European Society of Intensive Care Medicine, European Society of Pediatric and Neonatal Intensive Care, Infectious Diseases Society of America, Indian Society of Critical Care Medicine, International Pan Arabian Critical Care Medicine Society, Japanese Association for Acute Medicine, Japanese Society of Intensive Care Medicine, Pediatric Acute Lung Injury and Sepsis Investigators, Society for Academic Emergency Medicine, Society of Critical Care Medicine, Society of Hospital Medicine, Surgical Infection Society, World Federation of Critical Care Nurses, World Federation of Pediatric Intensive and Critical Care Societies; World Federation of Societies of Intensive and Critical Care Medicine. Teilnahme und Unterstützung: Die Deutsche Sepsis- Gesellschaft und das Lateinamerikanische Sepsis-Institut. Critical Care Medicine

3 Dellinger et al. Dr. Dellinger war als Berater für Biotest (in Europa erhältliches Immunoglobulinkonzentrat zur potenziellen Anwendung bei Sepsis) und AstraZeneca (ein in einer unlängst abgeschlossenen klinischen Studie zur Sepsis erfolgloses Anti-TNF-Präparat) tätig; seine Einrichtung erhielt ein Beratungshonorar von IKARIA für die Entwicklung neuer Produkte (IKARIA stellt inhaliertes Stickstoffoxid für den Off-Label-Gebrauch bei ARDS zur Verfügung) sowie Zuschüsse von Spectral Diagnostics Inc. (aktuelle klinische Studie zur Entfernung von Endotoxinen), Ferring (analoge klinische Studie zu Vasopressin, laufend); zudem war er innerhalb der Redneragentur für Eisai aktiv (Anti- Endotoxin-Präparat, dass im Zuge einer klinischen Studie keinen Nutzen zeigte). Dr. Levy erhielt Zuschüsse von Eisai (Ocean State Clinical Coordinating Center zur Finanzierung klinischer Studien [ USD]), er erhielt Honorare von Eli Lilly (Vorträge in Indien 8000 USD), und er war von Anfang an an der Erarbeitung der Surviving Sepsis Campaign-Leitlinie beteiligt. Dr. Rhodes war als Berater für Eli Lilly tätig und erhielt eine monetäre Vergütung für sich selbst sowie seine Einrichtung (Lenkungsausschuss für die PROWESS-Schock- Studie) und LiDCO; eine Reisekostenerstattung erfolgte durch Eli Lilly und LiDCO; er erhielt Honorare für die Teilnahme an überprüfenden und gutachterlichen Aktivitäten wie z. B. in Data Monitoring Boards, statistische Analysen von Orion und für Eli Lilly; er ist Verfasser von beschreibenden Schriften zur frühzeitigen zielgerichteten Therapie und ein Vertreter des Konzepts der minimal-invasiven hämodynamischen Überwachung. Dr. Annane war Mitglied im internationalen Beratungsgremium der Firma Fresenius Kabi (Honorar: 2000EUR). Seine nicht finanzbezogenen Angaben umfassen u. a. auch seine Rolle als Projektleiter im Rahmen einer abgeschlossenen, von Forschern durchgeführten multizentrischen randomisierten kontrollierten Studie zur Beurteilung der frühzeitigen angeleiteten Risiko-Nutzen-Abwägung der NIRS-Gewebesauerstoffsättigung, er war Projektleiter im Rahmen einer von Forschern durchgeführten randomisierten kontrollierten Vergleichsstudie von Adrenalin gegenüber Noradrenalin (CATS-Studie) Lancet 2007; zudem ist er als Projektleiter an einer laufenden, von Forschern durchgeführten multinationalen randomisierten kontrollierten Vergleichsstudie von Kristalloiden gegenüber Kolloiden beteiligt (Crystal-Studie). Den Angaben von Dr. Gerlach zufolge bestehen bei ihm keinerlei potenziellen Interessenkonflikte; er ist Verfasser eines Gutachtens zur Verwendung von aktiviertem Protein C bei operativen Patienten (veröffentlicht im New England Journal of Medicine, 2009). Dr. Opal war als Berater für Genzyme Transgenics (Berater für transgenes Antithrombin, 1000 USD), Pfizer (Berater für TLR4-Inhibitor-Projekt, 3000 USD), British Therapeutics (Berater für polyklonales Antikörper-Projekt, 1000 USD) und Biotest A (Berater für Immunoglobulin-Projekt, 2000 USD) tätig. Seine Einrichtung erhielt Zuschüsse von Novartis (Klinisches Koordinationszentrum zur Unterstützung bei der Patientenrekrutierung in einer Phase-III-Studie unter Einsatz von TFPI [Tissue Factor Pathway Inhibitor] bei schwerer, ambulant erworbener Pneumonie [SCAP], USD für 2 Jahre), Eisai ( USD für 3 Jahre), Astra Zeneca ( USD für 1 Jahr), Aggenix ( USD für 1 Jahr), Inimex ( USD), Eisai ( USD), Atoxbio ( USD), Wyeth ( USD), Sirtris (präklinische Forschung, USD) und Cellular Bioengineering Inc. (500 USD). Er erhielt Honorare von Novartis (klinischer Bewertungsausschuss im Rahmen einer TFPI-Studie für SCAP, USD) und Eisai ( USD). Reisekostenerstattungen erfolgten durch Sangart (Daten- und Sicherheitsüberwachung USD), Spectral Diagnostics (Daten-und Sicherheitsüberwachung, 2000 USD), Takeda (Daten- und Sicherheitsüberwachung, 2000 USD) und die kanadische Studiengruppe ROS II im Rahmen einer Oseltamivir- Studie (Daten- und Sicherheits-Kontrollausschuss (keine Vergütung)). Zudem ist er im Datensicherheits-Kontrollausschuss für Tetraphase tätig (Vergütung von 600 USD im Jahr 2012). Dr. Sevransky erhielt Zuschüsse für seine Einrichtung von Sirius Genomics Inc; er war Berater für Idaho Technology (1500 USD), er ist Co-Projektleiter einer multizentrischen Studie zur Untersuchung des Zusammenhangs zwischen organisatorischen und strukturellen Faktoren von Intensivstationen, einschließlich von Protokollen und stationärer Mortalität. Seiner Ansicht nach dienen Protokolle als nützliche Erinnerungshilfen, um Kliniker dazu anzuregen, bestimmte Therapien bei Patienten mit Sepsis oder anderen lebensbedrohlichen Erkrankungen in Erwägung zu ziehen. Dr. Sprung erhielt Zuschüsse für seine Einrichtung von Artisan Pharma ( USD), Eisai Corp. ( USD, ACCESS), Ferring Pharmaceuticals A/S ( USD), Hutchinson Technology Incorporated ( USD), Novartis Corp. (unter 1000 USD). Seine Institution erhält Zuschüsse für Patienten, die in klinische Studien der Eisai Corporation einbezogen werden (PL für in die ACCESS-Studie aufgenommene Patienten, USD), Takeda (PL einer vor Rekrutierung von Patienten beendeten Studie). Es wurden Zuschüsse an seine Einrichtung sowie Beratungshonorare durch Artisan Pharma/Asahi Kasei Pharma America Corp. ( USD) gezahlt. Er war beratend für Eli Lilly tätig (Sabbatical-Beratungsgebühr USD) und erhielt Honorare von Eli Lilly (Vorlesung, USD). Er ist Mitglied der Australia and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group im Rahmen der NICE-SUGAR-Studie (keine Vergütung); er ist ein Ratsmitglied des Internationalen Sepsis-Forums (Stand Oktober 2010) und forscht bereits seit vielen Jahren schwerpunktmäßig zu Steroiden bei Sepsis, als PL der CORTICUS-Studie, im Bereich der "End-of-Life"-Entscheidungsfindung und als PL der Ethicus-, Ethicatt- und Welpicus-Studien. Dr. Douglas erhielt Zuschüsse von Eli Lilly (PROWESS Schock-Standort), Eisai (Studien-Standort), National Institutes of Health (ARDS-Netzwerk), Accelr8 (VAP- Diagnose), CCCTG (Pendelstudie), und Hospira (randomisierte kontrollierte Studie zu Dexmedetomidin bei Alkoholentzug) an seine Einrichtung. Seine Einrichtung erhielt ein Honorar von der Society of Critical Care Medicine (Paragon-Studie zur Optimierung von Intensivstationen); er war beratend für Eli Lilly (Steuerausschuss PROWESS- Shock-Studie und Studie zur Genomik der Sepsis) in Übereinstimmung mit den institutionellen Richtlinien; er erhielt eine Vergütung für die Erstellung eines Fachgutachtens (Smith Moore Leatherwood LLP); es wurden Reisekosten durch Eli Lilly and Company (Steuerausschuss PROWESS-Shock-Studie) sowie die Society of Critical Care Medicine (Hospital Quality Alliance, Washington DC, USA, vier Mal pro Jahr von ) erstattet; er erhielt Honorarzahlungen von Covidien (Vortrag ohne Bezug zur medizinischen Fortbildung 2010, 500 USD) und dem Programm "University of Minnesota Center for Excellence in Critical Care" (2009, 2010); zudem hat er ein Patent für ein Gerät zur Überwachung der Höhenverstellung von Bettrückenlehnen eingereicht. Den Angaben von Dr. Jaeschke gemäß bestehen bei ihm keinerlei potenzielle Interessenkonflikte. Dr. Osborn war beratend für Sui Generis Health tätig (200 USD). Ihre Einrichtung erhält Zuschüsse durch das National Institutes of Health Research, Health Technology Assessment Programme - Vereinigtes Königreich (Studienärztin für randomisierte kontrollierte Studie mit Sepsis-Bezug). Ihr Gehalt wird über ein von der Regierung gefördertes NIHR-Stipendium (ohne industrielle Unterstützung) finanziert. Sie erhält in ihrer Funktion als Forschungsleiterin eine Förderung des ICNARC. Zudem ist sie als Studienklinikerin für ProMISe tätig. Dr. Nunnally erhielt ein Stipendium für die Verfassung eines Kapitels über Diabetes Mellitus; er ist Verfasser von Leitartikeln, die sich mit der klassischen engmaschigen Blutzuckereinstellung auseinandersetzen. Dr. Townsend ist ein Fürsprecher für eine qualitative Verbesserung des Gesundheitswesens. Dr. Reinhart war beratend für EISAI (Mitglied des Steuerungsausschusses unter USD), BRAHMS Diagnostics (unter USD) und SIRS-Lab Jena (Gründungsmitglied, unter USD) tätig. Er erhielt Honorare für Vorträge und seine Tätigkeit in der Redneragentur von Biosyn Germany (unter ) und Braun Melsungen (unter ). Er erhielt Tantiemen von Edwards Life Sciences für den Verkauf von zentralvenösen Sauerstoffkathetern (ca USD). Dr. Kleinpell erhielt Vergütungen für die Abgabe von Sachverständigengutachten (vier eidesstattliche Aussagen und ein Prozess im vergangenen Jahrr). Ihre Einrichtung erhält Zuschüsse von der Agency for Healthcare Research and Quality und der Prince Foundation (R01-Stipendium über 4 Jahre für PL-Funktion und 3-jähriges Stiftungsstipendium für Tätigkeit als Co-PL). Sie erhält Honorarzahlungen von der Cleveland Clinic und der American Association of Critical Care Nurses für Grundsatzreden auf Konferenzen; sie erhielt Tantiemen von McGraw Hill (als Mitherausgeberin einer kritischen Bestandsaufnahme zur Intensivpflege); Reisekostenerstattungen erfolgten durch die American Academy of Nurse Practitioners, Society of Critical Care Medicine und die American Association of Critical Care Nurses (Kosten für eine Übernachtung im Hotel zwecks Teilnahme an einer nationalen Konferenz). Dr. Deutschman ist als ehrenamtlicher Co-Autor an der Erarbeitung der Leitlinien zur glykämischen Kontrolle der Society of Critical Care Medicine beteiligt. Ihren eigenen Angaben zufolge erhält Dr. Machado uneingeschränkte, an ihre Einrichtung gehende Zuschüsse für die Implementierung der Surviving Sepsis Campaign in Brasilien (Eli Lilly do Brasil); sie ist Forschungsleiterin im Rahmen einer laufenden Studie unter Einbeziehung von Vasopressin. Dr. Rubenfeld erhielt Zuschüsse von gemeinnützigen Institutionen bzw. Stiftungen wie den National Institutes of Health (10 Mio. USD), der Robert Wood Johnson Foundation ( USD) und CIHR ( USD). Seine Einrichtung erhält Fördermittel von nicht gemeinnützigen Unternehmen wie z. B. Advanced Lifeline System ( USD), Siemens ( USD), Bayer ( USD), Byk Gulden ( USD), AstraZeneca ( USD), Faron Pharmaceuticals (5000 USD) und der Cerus Corporation ( USD). Er erhielt Honorare, Beraterhonorare, Tantieme für seine Funktion als Herausgeber sowie Vergütungen für seine Mitgliedschaft im Daten- und Sicherheits-Überwachungsausschuss von Bayer (500 USD), DHD (1000 USD), Eli Lilly (5000 USD), Oxford University Press ( USD), Hospira ( USD), Cerner (5000 USD), Pfizer (1000 USD), KCI (7500 USD), American Association for Respiratory Care ( USD), American Thoracic Society (7500 USD), Bio- Med Central (1000 USD), National Institutes of Health (1500 USD) und der Alberta Heritage Foundation for Medical Research (250 USD). Er verfügt über Zugriff auf die Datenbank sowie auf anderweitige immaterielle (nicht finanzielle) unterstützende Ressourcen von Cerner. Dr. Webb war beratend für AstraZeneca (AntiInfektiva, USD) und Jansen-Cilag (Antiinfektiva, USD) tätig. Er erhielt Fördermittel aus einem NHMRC-Projektförderprogramm (randomisierte kontrollierte ARISE-Effektstudie zur frühen zielgerichteten Therapie (EGDT)); NHMRC-Projektförderung und unbeschränkte Fresinius-Förderung (randomisierte kontrollierte CHEST-Vergleichsstudie zu Voluven vs. Kochsalzlösung); randomisierte kontrollierte Vergleichsstudie zu Februar 2013 Bd.41 Nr. 2

4 Sonderbeitrag Steroiden gegenüber Placebos bei septischem Schock); NHMRC-Projektförderung (BLISS-Studie zum Nachweis von Bakterien auf Basis der Erythrozytenkonzentration bei septischem Schock), Intensive Care Foundation-ANZ (randomisierte kontrollierte BLING-Pilotstudie zur Gabe von beta-lactam über Infusion); Hospira (SPICE-Programm zur Erforschung des Sedationsdeliriums); Excellent Grant der NHMRC Centres for Research (beobachtende mikrobiologische Studien bei kritischen Erkrankungen); Hospira, unbeschränkte Förderung (randomisierte kontrollierte DAHlia-Studie zu Dexmedetomidin bei agitiertem Delirium). Reisekostenerstattungen erfolgten durch Jansen-Cilag ( USD) und AstraZeneca ( USD); er ist im Besitz eines Patens für einen Meningokokken-Impfstoff. Es ist Vorsitzender der ANZICS Clinical Trials Group und ist als Forscher an Studien zur frühen zielgerichteten Therapie (EGDT), zur Erythrozytenkonzentration zur Bestimmung der bakteriellen Belastung sowie zu einem Steroid im Rahmen einer Studie zum septischen Schock beteiligt. Dr. Beale erhielt Vergütungen für seine Funktion als Aufsichtsratsmitglied von Eisai, Inc, Applied Physiology, biomérieux, Covidien, SIRS-Lab und Novartis; von PriceSpective Ltd, Easton Associates ((löslicher Guanylatcyclase-Aktivator bei akutem Lungenversagen/ergänzende Therapie bei akuten Verletzungen der Lunge bis zu unterstützenden Behandlungen und Beatmungsstrategien), Eisai (Eritoran) und Phillips (Respironics) wurden Beraterhonorare an seine Einrichtung gezahlt; er erstellte Sachverständigengutachten für Eli Lilly and Company (Vergütung erfolgte an seine Einrichtung); es wurden Honorare (an seine Einrichtung) gezahlt durch Applied Physiology (Applied Physiology PL SAB, Applied Physiology SAB, Brüssel, Satellite Symposium anlässlich des ISICEM, Brüssel), biomérieux (GeneXpert Focus Group, Frankreich), SIRS-Lab (SIRS-LAB SAB Forum, Brüssel und SIRS-LAB SAB, Lissabon), Eli Lilly (CHMP Hearing), Eisai (Eritoran über Leader-Touch-Plan in Brüssel), Eli Lilly (Lunchtime Symposium, Wien), Covidien (Treffen des Beratungsausschusses zur Überwachung von erwachsenen Patienten, Frankfurt), Covidien (Global Advisory Board CNIBP Boulder USA), Eli Lilly and Company (Entwicklung edukativer Präsentationen einschließlich der Tätigkeit für Redneragenturen (Schulungseinrichtung für Intensivmedizin in Abteilung untergebracht); Erstattung von Reisekosten durch biomerieux (GeneXpert Focus Group, France) und LiDCO (Winter Anaesthetic and Critical Care Review Conference), Surviving Sepsis Campaign (Publications Meeting, New York; Care Bundles Conference, Manchester), SSC Publication Committee Meeting und SSC Executive Committee Meeting, Nashville; SSC Meeting, Manchester), Novartis (Advisory Board Meeting, Zürich), Institute of Biomedical Engineering (Hospital of the Future Grand Challenge Kick-Off Meeting, Hospital of the Future Grand Challenge Interviews EPSRC Headquarters, Swindon, Philips (Kick-Off Meeting, Boeblingen, Germany; MET Konferenz, Kopenhagen), Covidien (Adult Monitoring Advisory Board Meeting, Frankfurt), Eisai (Treffen von ACCESS-Forschern, Barcelona). Seine nicht finanzbezogenen Angaben umfassen seine Tätigkeit als Autor der Stellungnahme zur Volumentherapie der ESICM-Arbeitsgruppe zu Kolloiden (noch nicht in endgültiger Fassung vorliegend). Dr. Vincent gab an, Fördermittel für seine Einrichtung von Astellas, AstraZeneca, Curacyte, Eli Lilly, Eisai, Ferring, GlaxoSmithKline, Merck und Pfizer erhalten zu haben. Seine Einrichtung erhielt an seiner statt Honorare von Astellas, AstraZeneca, Curacyte, Eli Lilly, Eisai, Ferring, Merck und Pfizer. Seine Einrichtung erhielt an seiner statt Honorare von Astellas, AstraZeneca, Curacyte, Eli Lilly, Eisai, Ferring, Merck und Pfizer. Es ergingen Zahlungen für edukative Präsentationen durch Astellas, AstraZeneca, Curacyte, Eli Lilly, Eisai, Ferring, Merck und Pfizer. Dr. Moreno war als Berater für biomerieux tätig (Sachverständigentreffen). Er ist Co- Autor eines Artikels zu Corticosteroiden bei Patienten mit septischem Schock. Er ist Verfasser verschiedener Schriften zur Definition der Sepsis und Stratifikation des Sepsispatienten. Zudem ist er Autor mehrerer Schriften, die sich mit dem Nutzen von Sepsis-Bündeln auseinandersetzen. Die Sepsis ist eine systemische, schädliche Wirtsreaktion auf eine Infektion, die zur schweren Sepsis (akutes Organversagen sekundär zur dokumentierten oder vermuteten Infektion) und zum septischen Schock (schwere Sepsis sowie nicht durch Flüssigkeitstherapie umkehrbare Hypotonie). Die schwere Sepsis und der septische Schock stellen ernstzunehmende Probleme im Bereich des Gesundheitswesens dar, die jedes Jahr Millionen von Menschen auf der ganzen Welt betreffen, die bei einem von vier (und häufig mehr) Patienten zum Tode führen und bei denen eine kontinuierliche Zunahme der Inzidenz zu beobachten ist (1 5). Ähnlich wie beim Polytrauma, akuten Myokardinfarkt oder Schlaganfall haben die Geschwindigkeit und die Angemessenheit der durchgeführten Therapie in den ersten Stunden nach Auftreten der schweren Sepsis mit hoher Wahrscheinlichkeit Einfluss auf das Ergebnis. Die in diesem Dokument enthaltenen Empfehlungen sollen als Leitlinien für den Kliniker im Rahmen der Pflege eines Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock fungieren. Die aus diesen Leitlinien abgeleiteten Empfehlungen können die Entscheidungsfindungskompetenz eines Klinikers bei Konfrontation mit dem bei jedem Patienten einzigartigen Satz an klinischen Variablen nicht ersetzen. Die meisten dieser Empfehlungen treffen für Patienten mit schwerer Sepsis in und außerhalb der Intensivmedizin zu. In der Tat ist der Ausschuss der Auffassung, dass die größte Verbesserung des Ergebnisses durch Bildung und prozessuale Änderungen bei den für die Pflege von Patienten mit schwerer Sepsis Verantwortlichen außerhalb der Intensivmedizin und im gesamten Spektrum der Akutversorgung erzielt werden kann. Beschränkte Ressourcen in einigen Institutionen und Ländern können Ärzte gegebenenfalls an der Umsetzung bestimmter Empfehlungen hindern. Daher sind diese Empfehlungen als bewährte Verfahren im Sinne einer "Best Practice" gedacht (der Ausschuss betrachtet dies als Zielsetzung für die klinische Praxis) und nicht als Pflegestandard. Der Leitlinienausschuss der Surviving Sepsis Campaign (SSC) erhofft sich, dass die Leitlinien mit der Zeit das Verhalten von Fachkräften in der Gesundheitspflege am Krankenbett beeinflussen und dadurch die Last der Sepsis weltweit reduziert werden kann, speziell durch Bildungsprogramme und Initiativen zur formellen Prüfung und Feedback-basierten Leistungsverbesserung. METHODOLOGIE Definitionen Die Sepsis wird als das Vorliegen (vermutlich oder dokumentiert) einer Infektion in Kombination mit systemischen Manifestationen der Infektion definiert. Die schwere Sepsis wird als Sepsis zzgl. eines Sepsis-induzierten Organversagens oder einer Gewebehypoperfusion definiert (Tabellen 1 und 2) (6). Im Rahmen des gesamten vorliegenden Manuskripts und der Pakete zur Leistungsverbesserung, die darin enthalten sind, erfolgt eine Unterscheidung zwischen Definitionen und therapeutischen Zielwerten oder Schwellenwerten. Die Sepsis-induzierte Hypotonie wird definiert als systolischer Blutdruck (SBP) < 90 mm Hg oder mittlerer arterieller Druck (MAP) < 70 mm Hg oder Abfall des SBP > 40 mm Hg oder weniger als zwei Standardabweichungen unterhalb der Norm für das jeweilige Alter bei Fehlen anderer Ursachen für Hypotonie. Als Beispiel für ein therapeutisches Ziel oder einen typischen Schwellenwert für eine Reversion der Hypotonie können die Sepsis-Bundles für die Verwendung von Vasopressoren herangezogen werden. In den Bundles liegt der MAP-Schwellenwert bei 65 mm Hg. Der Unterschied in der Verwendung von Definitiongegenüber. Schwellenwert wird im vorliegenden Artikel durchgehend deutlich herausgestellt. Der septische Schock wird als Sepsisinduzierte Hypotonie definiert, die auch ungeachtet einer adäquaten Flüssigkeitstherapie fortbesteht. Die Sepsis-induzierte Gewebehypoperfusion wird definiert als eine Infektions-induzierte Hypotonie, Laktaterhöhung oder Oligurie. Geschichte der Leitlinien Bei den vorliegenden Leitlinien für die klinische Praxis handelt es sich um eine revidierte Fassung der SSC-Leitlinien zur Behandlung der schweren Sepsis und des septischen Schocks aus dem Jahre 2008 (7). Die ersten SSC-Leitlinien wurden 2004 (8) veröffentlicht und berücksichtigten sämtliche bis Ende des Jahres 2003 verfügbare Evidenz Für die Publikation aus dem Jahre 2008 wurde sämtliche Evidenz analysiert, die bis Ende 2007 zur Verfügung stand. Die jüngste Neuauflage basiert auf einer aktuellen Literaturrecherche, die bis Ende des Jahres 2012 Eingang in das konstant weiterentwickelte Manuskript fand. Critical Care Medicine

5 Dellinger et al. Auswahl und Organisation der Ausschussmitglieder Die Auswahl der Ausschussmitglieder erfolgte auf Grundlage des jeweiligen Interesses und der Sachkenntnis in Bezug auf bestimmte Aspekte der Sepsis. Die Mitvorsitzenden und Vorstandsmitglieder wurden von den Leitungsgremien der Society of Critical Care Medicine und der European Society of Intensive Care Medicine berufen. Jede Trägereinrichtung benannte einen Stellvertreter mit Sachkenntnis im Bereich der Sepsis. Alle weiteren Ausschussmitglieder wurden von den Mitvorsitzenden und den Vorstandsmitgliedern benannt, um Kontinuität in Bezug auf den Mitgliederkreis des vorherigen Ausschusses zu wahren und zudem den Anforderungen im Hinblick auf die Inhalte im Rahmen des Entwicklungsprozesses Genüge zu leisten. Vier Kliniker mit Erfahrung in der Umsetzung des GRADE-Verfahrens (im vorliegenden Dokument nachstehend als GRADE-Gruppe bzw. Gruppe für Evidenz-basierte Medizin [EBM] bezeichnet) waren an der Entwicklung der Leitlinien beteiligt. Der Leitlinien-Entwicklungsprozess wurde mit der Berufung von Gruppenleitern und der Einteilung von Ausschussmitgliedern in Gruppen gemäß ihrer jeweiligen spezifischen Sachkenntnis eingeleitet. Jede Gruppe war für die Erarbeitung einer Entwurfsfassung der ersten aktualisierten Version der Ausgabe von 2008 für das jeweilige, ihnen zugewiesene Gebiet verantwortlich (wobei zentrale ergänzende Bestandteile bis Ende des Jahres 2011 und Anfang 2012 in das stetig weiterentwickelte Manuskript eingebunden wurden). Unter Beteiligung der EBM-Gruppe wurde ein erstes Gruppentreffen abgehalten, um Verfahren für die Literaturrecherche und die Erstellung von Tabellen für die Evidenz-Analyse festzulegen. Die Ausschüsse und ihre Untergruppen setzten ihre Arbeit telefonisch und über das Internet fort. Verschiedene Folgetreffen der Untergruppen und von Schlüsselpersonen fanden im Rahmen von internationalen Treffen (nominale Gruppen) statt, wobei die Arbeit über Telefonkonferenzen und elektronisch basierte Gespräche zwischen den Untergruppen und Mitgliedern des gesamten Ausschusses weitergeführt wurde. Schließlich wurde ein Treffen aller Gruppenleiter, Vorstandsmitglieder und anderer wichtiger Ausschussmitglieder einberufen, um das Entwurfspapier zwecks Weitergabe an Rezensenten fertigzustellen. Suchverfahren Zu jeder eindeutig festgelegten Fragestellung wurde eine separate Literatursuche durchgeführt. In Zusammenarbeit mit den Leitern der Untergruppen identifizierten die Ausschussvorsitzenden die relevanten Suchbegriffe, die zumindest die Begriffe Sepsis, schwere Sepsis, septischer Schock, und Sepsis-Syndrom im Abgleich mit dem jeweiligen, allgemeinen Themenbereich der Untergruppe sowie entsprechende Stichwörter zu den jeweils untersuchten Fragestellungen zu enthalten hatten. Es wurden Suchen zu sämtlichen Fragestellungen der vorherigen Leitlinienpublikationen sowie zu entsprechenden neuen Fragestellungen, die aus allgemeinen, themenbezogenen Suchvorgängen oder jüngsten Studien generiert wurden, durchgeführt. Die Autoren wurden ausdrücklich dazu aufgefordert, nach bereits existierenden Metaanalysen im Zusammenhang mit ihren Fragestellungen Ausschau zu halten und mindestens eine allgemeine Datenbank (d.h. MEDLINE, EMBASE) und die Cochrane Library (sowohl die Cochrane Database of Systematic Reviews [CDSR] und die Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness [DARE]) zu durchsuchen. Andere Datenbanken waren optional (ACP Journal Club, Evidence- Based Medicine Journal, Cochrane Registry of Controlled Clinical Trials, International Standard Randomized Controlled Trial Registry [http://www.controlledtrials.com/isrctn/] oder metaregister of Controlled Trials [http://www.controlled-trials. com/mrct/]. Sofern angebracht, wurde verfügbare Evidenz in Form von Evidenztabellen zusammengefasst. Graduierung von Empfehlungen Den Autoren wurde die Befolgung der Grundsätze des GRADE-Systems (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) als Hilfe im Zuge der Bewertung der Evidenzqualität von hoch (A) bis sehr niedrig (D) und zur Einstufung der Stärke von Empfehlungen nahegelegt (Tabellen 3 und 4). (9 11). Der SSC-Steuerungsausschuss und einzelne Autoren überwachten in Zusammenarbeit mit Beauftragten für das GRADE-System die Umsetzung des letzteren im Zuge der Revision der SSC-Leitlinien. Die Mitglieder der GRADE-Gruppe waren entweder persönlich oder per direkt in sämtliche Diskussionen und Beratungen zwischen den Mitgliedern des Leitlinienausschusses in Bezug auf Graduierungsentscheidungen einbezogen. Das GRADE-System basiert auf einer fortlaufenden Bewertung der Evidenzqualität, gefolgt von der Beurteilung der Risiko-Nutzen-Abwägung, des Aufwands und der Kosten, die schließlich zu der Entwicklung und Graduierung einer Behandlungsempfehlung führt. Ein entscheidendes und bestimmendes Merkmal des GRADE-Ansatzes stellt die ausdrückliche Trennung der Bewertung der Evidenzqualität und der Bewertung der Stärke von Empfehlungen dar. Im Rahmen dieses Systems wird die Evidenzqualität als hoch (Grad A), mittel (Grad B), niedrig (Grad C) bzw. sehr niedrig (Grad D) eingestuft. Randomisierte Studien werden anfänglich als Evidenz von hoher Qualität eingestuft, können aber gegebenenfalls aufgrund von Einschränkungen bei der Umsetzung, mangelnder Konsistenz, Ungenauigkeit der Ergebnisse, Indirektheit der Evidenz und einer potenziellen Subjektivität bei der Berichterstattung herabgestuft werden (Tabelle 3). Beispiele für indirekte Evidenz können sich z. B. auf die Studienpopulation, die Form der Intervention, die gemessenen Ergebnisse und die Art und Weise, wie diese in Beziehung zur betrachteten Fragestellung stehen, betreffen. Gründlich durchgeführte (nicht randomisierte) Beobachtungsstudien werden zunächst als Evidenz von niedriger Qualität bewertet, doch das Qualitätsniveau kann auf der Grundlage eines hohen Ausmaßes der Wirkung nach oben verschoben werden. Ein Beispiel hierfür ist die Evidenzqualität in Bezug auf eine frühe Gabe von Antibiotika. Verweise auf Anhänge mit ergänzenden digitalen Inhalten der zusammenfassenden GRADEpro-Evidenztabellen finden sich im gesamten vorliegenden Dokument. Das GRADE-System unterscheidet zwischen starken (Grad 1) und abgeschwächten (Grad 2) Empfehlungen. Die entscheidenden Einflussfaktoren in Bezug auf die Festlegung sind in Tabelle 4 dargestellt. Der Einstufung als stark bzw. abgeschwächt wird größere klinische Bedeutung zugemessen als dem Unterschied im Hinblick auf die schriftlich festgelegte Evidenzqualität. Der Ausschuss hatte zu beurteilen, ob die wünschenswerten Effekte der Adhärenz die unerwünschten Wirkungen überwiegen und die Stärke einer Empfehlung das Maß an Sicherheit der Gruppe in Bezug auf diese Bewertung widerspiegelt. In diesem Sinne spiegelt eine starke Empfehlung zugunsten einer Intervention die Ansicht des Gremiums wider, dass die wünschenswerten Effekte der Adhärenz zu einer Empfehlung (gesundheitlicher Nutzen, Entlastung des Personals und der Patienten sowie Kosteneinsparungen) die unerwünschten Wirkungen (Gesundheitsschäden, gesteigerte Belastung für Personal und Patienten sowie höhere Kosten) eindeutig überwiegen. Es wurden die Nachteile der Formulierung von starken Empfehlungen bei Vorliegen einer Evidenz von niedriger Qualität in Betracht gezogen. Eine schwache Empfehlung zugunsten einer Intervention weist auf die Beurteilung hin, dass die wünschenswerten Effekte der Adhärenz zu einer Empfehlung die unerwünschten Wirkungen voraussichtlich überwiegen, dass das Gremium sich jedoch in Bezug auf diese Abwägung nicht absolut sicher ist entweder aufgrund der Tatsache, dass ein Teil der Evidenz von niedriger Qualität ist (und somit weiterhin Unsicherheit in Bezug auf die Risiken und den Nutzen besteht) oder dass Nutzen und Nachteile sich nahezu die Waage halten. Eine starke Empfehlung hat den Wortlaut Wird empfohlen, eine abgeschwächte Empfehlung den Wortlaut Kann empfohlen werden. Im gesamten Dokument sind eine Reihe von Aussagen zu finden, die entweder graduierten Empfehlungen folgen oder als nummerierte Einzelaussagen aufgeführt werden, gefolgt von ungraduiert in Klammern (UG). Nach Ansicht des Ausschusses waren diese Empfehlungen im Rahmen des GRADE-Verfahrens ungeeignet. Februar 2013 Bd.41 Nr. 2

6 Sonderbeitrag Tabelle 1. Diagnostische Kriterien für Sepsis Infektion, dokumentiert oder vermutet, und Folgendes: Allgemeine Variable Fieber (> 38,3 C) Hypothermie (Kerntemperatur < 36 C) Herzfrequenz > 90/min 1 oder mehr als zwei sd über dem für das Alter normalen Wert Tachypnoe Veränderter Geisteszustand Signifikante Ödeme oder positiver Flüssigkeitshaushalt (> 20 ml/kg über 24 Std.) Hyperglykämie (Plasmaglukose > 140 mg/dl oder 7,7 mmol/l) ohne Diabetes Inflammatorische Variable Leukozytose (WBK-Zählung > 12,000 µl 1 ) Leukopenie (WBK-Zählung < 4000 µl 1 ) Normale WBK-Zahl mit mehr als 10 % unreifen Formen Plasma C-reaktives Protein mehr als zwei sd über dem Normalwert Plasma-Procalcitonin mehr als zwei sd über dem Normalwert Hämodynamische Variable Arterielle Hypotonie (SBP < 90 mm Hg, MAP < 70 mm Hg oder ein SBP-Rückgang > 40 mm Hg bei Erwachsenen oder weniger als zwei sd unter dem Normalwert für das Alter) Variable der Organ-Dysfunktion Arterielle Hypoxämie (Pao 2 /Fio 2 < 300) Akute Oligurie (Urinausscheidung < 0,5 ml/kg/h für mindestens 2 Std. trotz adäquater Flüssigkeitstherapie) Kreatinin-Anstieg > 0,5 mg/dl oder 44,2 µmol/l Koagulationabnormalitäten (INR > 1,5 oder aptt> 60 s) Ileus (fehlende Darmgeräusche) Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl < µl 1 ) Hyperbilirubinämie (Gesamt-Plasma-Bilirubin > 4 mg/dl oder 70 µmol/l) Variable der Gewebeperfusion Hyperlaktatämie (> 1 mmol/l) Verminderte Rekapillarisierung oder Marmorierung WBK = weiße Blutkörperchen; SBP = systolischer Blutdruck; MAP = mittlerer arterieller Druck; INR = Gerinnungsaktivität; aptt = partielle Thromboplastinzeit. Diagnostische Kriterien für Sepsis bei der pädiatrischen Zielgruppe sind Anzeichen und Symptome von Entzündungen und einer Infektion mit Hyper- oder Hypothermie (Rektaltemperatur > 38,5 oder < 35 C), Tachykardie (möglicherweise bei hypothermischen Patienten nicht vorhanden) und zumindest eine der folgenden Indikationen für eine veränderte Organfuntkion: Frei nach Levy MM, Fink MP, Marshall JC, et al: 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med 2003; 31: Die Implikationen, die mit der Bezeichnung einer Empfehlung als stark" verbunden sind, bestehen in der Akzeptanz seitens gut informierter Patienten in Bezug auf die betreffende Intervention und darin, dass ein Großteil der Kliniker diese interventive Maßnahme in den meisten Situationen ergreifen sollte. Es können jedoch Umstände gegeben sein, unter denen eine starke Empfehlung bei einer bestimmten Person nicht befolgt werden kann oder sollte, da die Präferenzen dieses Patienten oder klinische Charakteristika die Anwendbarkeit der Empfehlung einschränken. Eine starke Empfehlung stellt nicht automatisch einen Therapiestandard dar. Beispielsweise haben sich die starke Empfehlung in Bezug auf die Gabe von Antibiotika innerhalb von 1 Stunde nach Diagnose einer schweren Sepsis sowie die Critical Care Medicine Empfehlung der Anstrebung eines zentralen Venendrucks (ZVD) von 8 mm Hg und einer zentralvenösen Sauerstoffsättigung (Szvo 2 ) von 70 % in den ersten 6 Std. der Flüssigkeitstherapie der Sepsis-induzierten Gewebehypoperfusion, wenngleich als wünschenswert erachtet, bislang noch nicht als Therapiestandards etabliert, wie Praxisdaten belegen. Ein maßgeblicher Teil der Fortbildung der Ausschussmitglieder in Bezug auf den GRADE-Ansatz baute auf das im Rahmen der Aktivitäten im Jahre 2008 durchgeführte Verfahren auf. Mehrere Mitglieder des Ausschusses wurden in der Nutzung der GRADEpro-Software geschult, wodurch eine formellere Anwendung

7 Dellinger et al. Tabelle 2. Schwere Sepsis Schwere Sepsis, Definition = Sepsis-induzierte Hypoperfusion oder organische Dysfunktion (jedes der folgenden Symptome gilt als durch Infektion verursacht) Sepsis-induzierte Hypotonie Laktatwert über der normalen Labor-Obergrenze Urinausscheidung < 0,5 ml/kg/h für mehr als 2 Std. trotz adäquater Flüssigkeitstherapie Akutes Lungenversagen mit Pao /Fio 2 2 < 250 ohne Lungenentzündung als Infektionsquelle Akutes Lungenversagen mit Pao /Fio 2 2 < 200 mit Lungenentzündung als Infektionsquelle Kreatinin > 2,0 mg/dl (176,8 µmol/l) Bilirubin > 2 mg/dl (34,2 µmol/l) Thrombozytenzahl < µl Koagulopathie (Gerinnungsaktivität > 1,5) Frei nach Levy MM, Fink MP, Marshall JC, et al: 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med 2003; 31: des GRADE-Systems gewährleistet wurde (12). Es wurden Regelwerke in Bezug auf die Bewertung des Evidenzmaterials ausgegeben, und Beauftragte für das GRADE-System standen im Laufe des gesamten Prozesses beratend zur Verfügung. Die Untergruppen einigten sich elektronisch auf Beschlussvorschläge, die daraufhin den Leitern der Untergruppen, dem SSC--Steuerungsausschuss (zwei Mitvorsitzende, zwei stellvertretende Mitvorsitzende und einer Gesamtheit von Ausschussmitgliedern) sowie verschiedenen Schlüsselmitgliedern des Ausschusses, die im Juli 2011 in Chicago zusammenkamen, zur Diskussion gestellt wurden Die Ergebnisse dieser Diskussion wurden in die nächste Version der Empfehlungen integriert und erneut mit der gesamten Gruppe per diskutiert. Entwürfe für Empfehlungen wurden im gesamten Ausschuss verteilt und im Zuge eines Zusatztreffens der nominalen Gruppen in Berlin im Oktober des Jahres 2011 finalisiert. Beratungen und Beschlüsse wurden in der Folge wieder den gesamten Ausschuss zur Genehmigung zugeführt. Im Ermessen des Vorstands und nach Erörterungen wurde im förmlichen Abstimmungsverfahren und bei Treffen der nominellen Gruppen über konkurrierende Vorschläge für die Formulierung von Empfehlungen oder die Einstufung der Evidenzstärke entschieden. Das Manuskript wurde in Bezug auf Stil und Form durch den Schriftausschuss überarbeitet und in seiner endgültigen Fassung von den Leitern der Untergruppen und daraufhin vom gesamten Ausschuss genehmigt. Zu Zwecken der Peer-Review- Überprüfung während der letzten Phasen der Freigabe des Manuskripts zur Veröffentlichung wurden verschiedene Empfehlungen mit Genehmigung des für die jeweilige Empfehlung zuständigen Gruppenleiters des SSC-Vorstands und der EBM-Führung überarbeitet. Tabelle 3. Ermittlung der Befundqualität Zugrundeliegende Methodik A (hoch) RCTs B (moderat) Heruntergestufte RCTs oder hochgestufte Beobachtungsstudien C (niedrig) Gut durchgeführte Beobachtungsstudien mit Kontroll-RCTs D (sehr niedrig) Heruntergestufte kontrollierte Studien oder Expertenmeinung auf Grundlage anderer Befunde Faktoren, welche die Befundstärke heruntersetzen könnten 1. Geringe Qualität der Planung und Implementierung verfügbarer RCTs, wodurch eine Verfälschung sehr wahrscheinlich ist 2. Widersprüchliche Ergebnisse, einschließlich Problemen mit Untergruppenanalysen 3. Indirekte Befunde (unterschiedliche Population, Intervention, Kontrolle, Ergebnisse, Vergleich) 4. Ungenaue Ergebnisse 5. Hohe Wahrscheinlichkeit gemeldeter Verfälschung Hauptfaktoren, welche die Befundstärke erhöhen könnten 1. Große Wirkung (direkter Befund, relatives Risiko > 2 mit keinen plausiblen Störfaktoren) 2. Sehr große Wirkung mit relativem Risiko > 5 und keine Bedrohungen der Validität (über zwei Niveaus) 3. Dosis-Wirkungs-Gefälle RCT = randomisierte kontrollierte Studie (randomized controlled trial). Februar 2013 Bd.41 Nr. 2

8 Sonderbeitrag Tabelle 4. Faktoren, die starke geg. schwachen Empfehlungen bestimmen Das sollte beachtet werden Hohe oder moderate Evidenz (Liegt hohe oder moderate Qualitätsevidenz vor?) Gewissheit bezüglich der Nutzungabwägung geg. Verletzungen und Belastungen (Gibt es Gewissheit?) Gewissheit oder ähnliche Werte (Besteht Gewissheit oder Ähnlichkeit?) Auswirkungen der Ressourcen (Sind die Ressourcen den erwarteten Nutzen wert?) Empfohlenes Verfahren Je höher die Evidenzqualität ist, desto wahrscheinlicher ist eine starke Empfehlung. Je größer der Unterschied zwischen den erwünschten und unerwünschten Folgen und die Gewissheit rund um diesen Unterschied ist, desto wahrscheinlicher ist eine starke Empfehlung. Je kleiner der Nettonutzen und umso geringer die Gewissheit um diesen Nutzen ist, desto wahrscheinlicher ist eine schwache Empfehlung. Je mehr Gewissheit oder Ähnlichkeit es bei den Werten und Präferenzen gibt, desto wahrscheinlicher ist eine starke Empfehlung. Je geringer die Kosten einer Intervention im Vergleich zur Alternative und zu anderen mit der Entscheidung zusammenhängenden Kosten z.b. weniger verbrauchte Ressourcen sind, desto wahrscheinlicher ist eine starke Empfehlung. Richtlinie für den Umgang mit Interessenkonflikten Seit Inkrafttreten der SSC-Leitlinien im Jahre 2004 war kein Branchenrepräsentant als Mitglied im Ausschuss vertreten, es erfolgte kein Beitrag der Branche zur Erarbeitung der Leitlinien, und keine Stellvertreter der Branche waren im Rahmen der Sitzungen zugegen. Es waren weder Berücksichtigungen von Branchenbelangen noch Stellungnahmen der Branche zugelassen. Kein Mitglied der Leitlinienausschusses erhielt im Zuge des Leitlinienprozesses in den Jahren 2004, 2008 oder 2012 ein Honorar für eine ausgeübte Funktion. Eine detaillierte Beschreibung des Offenlegungsprozesses und alle Angaben der Autoren finden sich im Anhang Ergänzende digitale Inhalte 1" (http:// links.lww.com/ccm/a615) in den ergänzenden Materialien zum vorliegenden Dokument. Anhang B zeigt ein Flussdiagramm des Offenlegungsprozesses in Bezug auf Interessenkonflikte. Ausschussmitglieder, bei denen entweder finanzielle oder nicht finanzielle/akademische konkurrierende Interessen festgestellt wurden, wurden aufgrund ihrer Voreingenommenheit im Rahmen einer geschlossenen Diskussionsrunde und Abstimmungsstunde zu diesem Thema abgelehnt. Es wurde eine vollständige Offenlegung und Transparenz in Bezug auf potenzielle Interessenkonflikte aller Ausschussmitglieder angestrebt. Bei initialer Überprüfung wurden 68 Offenlegungen zu finanziellen Interessenkonflikten (COI) und 54 nicht finanzbezogene Offenlegungsberichte von Ausschussmitgliedern eingereicht. Die Angaben zu Interessenkonflikten von 19 Mitgliedern wurden vom Unterausschuss für Interessenkonflikte als irrelevant für den Leitlinieninhaltserarbeitungsprozess erachtet. Bei neun Mitgliedern, bei denen (finanzielle und nicht finanzielle) Interessenkonflikte festgestellt wurden, wurde eine Neuzuordnung zu anderen Gruppen und die Verpflichtung zur Einhaltung der SSC-Interessenkonfliktrichtlinie in Bezug auf Diskussionen oder die Abgabe von Stimmen in allen Ausschusssitzungen, in denen mit ihren Interessenkonflikten in Zusammenhang stehende Inhalte erörtert wurden, beschlossen. Bei neun Mitglieder wurden Interessenkonflikte ermittelt, die nicht allein durch eine Neuzuordnung gelöst werden konnten. Eine dieser Personen wurde um Austritt aus dem Ausschuss gebeten. Die anderen acht Personen wurden den Gruppen zugeordnet, in denen ihre Interessenkonflikte am wenigsten zum Tragen kamen. Sie wurden dazu verpflichtet, innerhalb ihrer jeweiligen Gruppe stets unter vollständiger Offenlegung zu verfahren, wann immer ein Thema diskutiert wurde, in Bezug auf das relevante Interessenkonflikte bestanden, und es war ihnen nicht gestattet, die Rolle eines Gruppenleiters einzunehmen. Zum Zeitpunkt der endgültigen Freigabe des Dokuments wurde eine aktualisierte Version der Erklärung zu Interessenkonflikten angefordert. Es wurden keinerlei andere Probleme Critical Care Medicine in Zusammenhang mit Interessenkonflikten gemeldet, die weitergehende Beschlüsse erforderten. BEHANDLUNG DER SCHWEREN SEPSIS Initiale Flüssigkeitstherapie und infektionsbedingte Komplikationen (Tabelle 5) A. Initiale Flüssigkeitstherapie 1. Es wird die protokollierte Volumentherapie bei Patienten mit Sepsis-induzierter Gewebehypoperfusion (im vorliegenden Dokument als Hypotonie definiert, die auch nach initialer, forcierter Flüssigkeitstherapie (Fluid Challenge) oder einer Blutlaktatkonzentration von 4 mmol/l persistiert) empfohlen. Dieses Protokoll sollte unmittelbar nach Erkennung einer Hypoperfusion initiiert und nicht bis zur Aufnahme auf der Intensivstation verzögert werden. Innerhalb der ersten 6 Std. der Flüssigkeitstherapie sind die folgenden Ziele der initialen Flüssigkeitstherapie bei Sepsis-induzierter Hypoperfusion als Teil eines Behandlungsprotokolls anzustreben (Grad 1C): a) ZVD 8 12 mm Hg b) MAD 65 mm Hg c) Urinausscheidung 0,5 ml/kg/ h d) Sauerstoffsättigung obere Hohlvene (ScvO 2 ) oder gemischtvenöse Sauerstoffsättigung (SvO 2 ) von 70 % bzw. 65 %. 2. Eine gezielte Flüssigkeitstherapie zur Normalisierung der Laktatkonzentration bei Patienten mit erhöhtem Laktatspiegel als Marker für Gewebehypoperfusion (Grad 2C) kann empfohlen werden. Begründung Im Rahmen einer randomisierten, kontrollierten, monozentrierten Studie führte eine frühzeitige Volumentherapie zu einer verbesserten Überlebensrate bei Notaufnahmepatienten mit septischem Schock (13). Eine Flüssigkeitstherapie unter Anstrebung der in Empfehlung 1 (oben) genannten physiologischen Ziele für die Initialphase von 6 Stunden wurde mit einer absoluten Reduzierung der 28-Tage-Mortalität um 15,9 % in Verbindung gebracht. Diese Strategie, als frühe zielgerichtete Therapie bezeichnet, wurde im Zuge einer multizentrischen Studie mit 314 Patienten mit schwerer Sepsis in acht chinesischen Zentren evaluiert (14). Die aus der Studie gewonnenen Daten zeigten eine absolute Reduzierung der 28-Tage-Mortalität um 17,7 % (Überlebensrate: 75,2 % gegenüber 57,5 %, p = 0,001). Eine große Zahl anderer Beobachtungsstudien, in denen ähnliche Formen der frühzeitigen Volumentherapie bei vergleichbaren Patientenpopulationen zum Einsatz kamen, ergaben einen signifikanten Rückgang der Mortalität im Vergleich zu den historischen Kontrollen

9 Dellinger et al. (Ergänzende digitale Inhalte 2, der jeweiligen Einrichtungen. Phase III der SSC-Aktivitäten, das internationale Programm zur Ergebnisverbesserung, zeigte eine Mortalität von septischen Patienten mit Hypotonie und einem Laktatspiegel von 4 mmol/l von 46,1 %, vergleichbar mit der im Rahmen der ersten, oben genannten Studie festgestellten Mortalität von 46,6 % (15). Als Bestandteil des Ergebnisverbesserungsprogramms wurde der Laktat-Schwellenwert durch einige Krankenhäuser zur Anregung einer Normalisierung des Flüssigkeitshaushaltes bei Patienten mit schwerer Sepsis herabgesetzt, doch diese Schwellenwerte wurden nicht anhand von randomisierten Studien überprüft. Das Konsensusgremium wertete die Zugrundelegung von ZVD- und Svo 2 -Zielvorgaben als empfehlenswerte physiologische Ziele im Rahmen der Flüssigkeitstherapie. Obgleich der ZVP nur eingeschränkt als Marker für den intravaskulären Volumenstatus und die Reaktion auf Flüssigkeitszufuhr geeignet ist, ist ein niedriger ZVD in der Regel ein zuverlässiges Anzeichen für eine positive Reaktion auf eine Flüssigkeitsbelastung. Intermittierende oder kontinuierliche Messungen der Sauerstoffsättigung wurden als akzeptabel erachtet. Innerhalb der ersten 6 Stunden der Flüssigkeitstherapie stellen bei einer persistierenden Scvo 2 von unter 70 % oder Svo 2 gleich oder unter 65 % bei einer als hinreichend erachteten intravaskulären Volumensubstitution bei gleichzeitiger persistierender Gewebehypoperfusion eine Dobutamininfusion (bis zu maximal 20 μg/kg/min) oder eine Transfusion von Erythrozytenkonzentraten zur Erzielung eines Hämatokritwertes größer oder gleich 30 % bei dem Versuch der Erreichung der Zielwerte in Bezug auf Scvo 2 oder Svo 2 geeignete Optionen dar. Die starke Empfehlung in Bezug auf die Erzielung eines ZVD von 8 mm Hg und einer Scvo 2 von 70 % innerhalb der ersten 6 Stunden der Flüssigkeitstherapie bei Sepsis-induzierter Gewebehypoperfusion haben sich, obgleich als wünschenswert erachtet, bislang noch nicht als Therapiestandards etabliert, wie Praxisdaten belegen. Aus der Veröffentlichung der ersten Ergebnisse des internationalen SSC-Programms zur Ergebnisverbesserung ging eine geringe Quote bezüglich der Einhaltung der ZVD- und Scvo 2 -Zielwerte für die initiale Flüssigkeitstherapie hervor (15). Bei mechanisch beatmeten Patienten oder solchen mit einer bekannten bestehenden erniedrigten ventrikulären Dehnbarkeit ist zum Ausgleich der Tabelle 5. Empfehlungen: Initiale Flüssigkeitstherapie und Probleme mit Infektionen A. Initiale Flüssigkeitstherapie 1. Protokollisierte Flüssigkeitstherapie bei Patienten mit Sepsis-induzierter Gewebehypoperfusion (im vorliegenden Dokument als Hypotonie definiert, die auch nach initialer, forcierter Flüssigkeitstherapie (Fluid Challenge) oder einer Blutlaktatkonzentration von 4 mmol/l) persistiert). Ziele während der ersten 6 Std der Flüssigkeitstherapie: a) Zentralvenöser Druck 8 12 mm Hg b) Mittlerer arterieller Druck (MAP) 65 mm Hg c) Urinausscheidung 0,5 ml/kg/ h d) Zentralvenöse (Obere Hohlvene) oder gemischtvenöse Sauerstoffsättigung jeweils 70 % oder 65 %, (Grad 1C). 2 Bei Patienten mit erhöhten Laktatwerten einer Flüssigkeitstherapie zur Normalisierung des Laktatwerte (Grad 2C). B. Screening bezüglich Sepsis und Ergebnisverbesserung 1. Routine-Screening von potenziell infizierten schwerkranken Patienten auf schwere Sepsis, um eine frühere Implementierung der Therapie zu ermöglichen (Grad 1C). 2. Krankenhausbasierte Ergebnisverbesserungs-Bemühungen bei schwerer Sepsis (UG). C. Diagnose 1. Kulturen nach klinischer Eignung vor antimikrobieller Therapy, bei keiner signifikanten Verzögerung (> 45 min) zu Beginn der antimikrobiellen Therapie (Grad 1C). Mindestens zwei Blutkultur-Sets (aerobe und anaerobe Blutkulturflaschen) vor Beginn der antimikrobiellen Therapie wobei zumindest eine perkutan und eine über jeden der Gefäßzugänge zu entnehmen ist, es sei denn, der Zugang wurde erst kurz zuvor (<48 hrs) gelegt (Grad 1C). 2. Verwendung des 1,3 beta-d-glucan-nachweises (Grad 2B) des Mannan- und des Anti-Mannan-Antikörper-Nachweises (2C), wenn verfügbar, und wenn eine invasive Candidiasis in die Differentialdiagnose der Infektion eingeschlossen ist.. 3. Bildgebende Untersuchungen zur sofortigen Abklärung eines potenziellen Infektionsherdes (UG). D. Antimikrobielle Therapie 1. Die Verabreichung von effektiven intravenösen Antimikrobiotika innerhalb der ersten Stunde nach Erkennen eines septischen Schocks (Grad 1B) und einer schweren Sepsis ohne septischen Schock (Grad 1C) als Therapieziel. 2a. Initiale empirische antiinfektive Therapie mit einem oder mehreren Präparaten, die eine Wirksamkeit gegen alle wahrscheinlichen Erreger besitzen (Bakterien und/oder Pilze oder Viren) und die in angemessenen Konzentrationen in das Gewebe eindringen, von dem vermutet wird, dass es den Infektionsherd darstellt (Grad 1B). 2b. Das antimikrobielle Regime sollte im Hinblick auf eine potenzielle Deeskalation neu bewertet werden (Grad 1B). 3. Die Verwendung niedriger Procalcitonin-Konzentrationen oder vergleichbarer Biomarker zur Unterstützung des Klinikers bei der Absetzung empirischer Antibiotika bei Patienten, die zunächst septisch erschienen, bei denen jedoch keine nachfolgenden Anzeichen einer Infektion erkennbar waren (Grad 2C). 4a. Empirische Kombinationstherapie bei neutropenischen Patienten mit schwerer Sepsis (Grad 2B) und bei Patienten mit schwer behandelbaren, gegen mehrere Arzneimittel resistenten bakteriellen Pathogenen wie z.b. Acinetobacter und Pseudomonasspp. (Grad 2B). Bei Patienten mit schweren Infektionen im Zusammenhang mit Lungenversagen und septischem Schock eine Kombinationstherapie mit einem Beta-Lactam mit erweitertem Spektrum und entweder einem Aminoglykosid oder einem Fluoroquinolon für P. aeruginosa Bakterämie (Grad 2B). Eine komplexere Kombination von Beta-Lactam und einem Makrolid bei Patienten mit septischem Schock durch bakterämische Streptococcus pneumoniae-infektionen (Grad 2B). (Fortsetzung) Februar 2013 Bd.41 Nr. 2

10 Sonderbeitrag Tabelle 5. (Fortsetzung) Empfehlungen: Initiale Flüssigkeitstherapie und Probleme mit Infektionen 4b. Eine empirische Kombinationstherapie darf nicht länger als 3 5 Tage angewandt werden. Eine Deeskalation auf die am ehesten geeignete Einzelwirkstofftherapie sollte unmittelbar nach Feststehen des Empfindlichkeitsprofils erfolgen (Grad 2B). 5. Therapiedauer in der Regel 7 10 Tage; eine längere Behandlungsdauer u. U. für Patienten, bei denen eine klinische Reaktion nur langsam erfolgt, oder die nicht drainierbare infektiöse Foki, eine Bakteriämie mit S. aureus; mykotische und virale Infektionen oder immunologische Defizite wie z. B. Neutropenie aufweisen (Grad 2C). 6. Einleitung einer antiviralen Therapie zum frühestmöglichen Zeitpunkt bei Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock mit viraler Ursache kann (Grad 2C). 7. Kein Einsatz antimikrobieller Substanzen bei Patienten mit schweren Entzündungszuständen mit nicht infektiöser Ursache (UG). E. Fokuskontrolle 1. Eine spezielle Form der anatomischen Diagnostik von Infektionen, die eine Kontrolle entstehender Infektionsherde erfordern und schnellstmöglich diagnostiziert oder ausgeschlossen werden müssen, um innerhalb der ersten 12 Stunden nach Stellen der Diagnose, sofern realisierbar, eine entsprechende Intervention zur Fokuskontrolle vorzunehmen (Grad 1C). 2. Bei Identifizierung einer infizierten peripankreatischen Nekrose als potenzieller Infektionsherd ist eine endgültige Intervention bis zu einer adäquaten Abgrenzung von lebensfähigem und nicht lebensfähigem Gewebe zu verzögern (Grad 2B). 3. Sofern bei einem schwer septischen Patienten eine Fokuskontrolle erforderlich ist, so sollte jene effektive Intervention zur Anwendung kommen, die mit der geringsten physiologischen Schädigung verbunden ist (etwa vorzugsweise eine perkutane gegenüber einer chirurgischen Drainage eines Abszesses) (UG). 4. Falls intravaskuläre Zugänge einen möglichen Fokus bei einer schweren Sepsis oder einem septischem Schock darstellen, sollten sie unverzüglich nach Legen eines anderen Gefäßzugangs entfernt werden (UG). F. Infektionsprävention 1a. Einführung und Untersuchung einer selektiven oralen Dekontamination und selektiven digestiven Dekontamination als Methode zur Reduzierung der Inzidenz der beatmungsassoziierten Pneumonie. Diese Maßnahme zur Infektionskontrolle kann daraufhin in Gesundheitseinrichtungen und Regionen, in denen diese Methode sich als effektiv erweist, institutionalisiert werden (Grad 2B). 1b. Einsatz von oralem Chlorhexidingluconat als Form der oropharyngealen Dekontamination zur Verringerung des Risikos einer beatmungsassoziierten Pneumonie bei Intensivstationspatienten mit schwerer Sepsis (Grad 2B). behinderten Füllung ein höherer ZVD-Zielwert von 12 bis 15 mm Hg zu erzielen (16). Vergleichbare Erwägungen können bei Vorliegen eines erhöhten abdominalen Drucks geboten sein (17). Ein erhöhter ZVD kann zudem gemeinsam mit einer klinisch bedeutsamen, pulmonalen arteriellen Hypertonie auftreten, wodurch die Verwendung dieser Variabel zur Beurteilung des intravaskulären Volumenstatus nicht mehr vertretbar ist. Obgleich eine Tachykardie bei septischen Patienten auf verschiedene Faktoren zurückzuführen sein kann, ist eine Verminderung der erhöhten Pulsrate unter Flüssigkeitstherapie häufig ein nützlicher Marker für eine sich verbessernde intravaskuläre Füllung. Veröffentlichte Beobachtungsstudien haben einen Zusammenhang zwischen einem guten klinischen Ergebnis bei septischem Schock und einem MAD 65 mm Hg sowie einer Scvo 2 70 % (gemessen in der oberen Hohlvene, entweder intermittierend oder kontinuierlich [18]) erwiesen. Zahlreiche Studien belegen den Wert einer frühen protokollierten Flüssigkeitstherapie bei schwerer Sepsis und Sepsis-induzierter Gewebehypoperfusion (19 24). Untersuchungen an Patienten mit Schock weisen darauf hin, dass die Svo 2 um 5 % bis 7 % stärker abfällt als die Scvo 2 (25). Obgleich dem Ausschuss die Kontroverse um die Ziele der Flüssigkeitstherapie bekannt waren, lässt sich eine frühzeitige protokollierte Volumentherapie unter Berücksichtigung des ZVD und venöser Blutgase problemlos sowohl im Bereich der Notaufnahme als auch auf Intensivstationen etablieren (26). Zwar existieren anerkannte Grenzwerte in Bezug auf kalkulierte, statische ventrikuläre Füllungsdrücke als Surrogate für die Normlisierung des Flüssigkeitshaushaltes (27, 28), doch die Messung des ZVD stellt derzeit den am leichtesten zu erfassenden Zielwert im Rahmen der Flüssigkeitstherapie dar. Gezielte dynamische Messungen bezüglich der Reaktion auf Flüssigkeitszufuhr, wie etwa Fluss- und gegebenenfalls volumetrische Indizes sowie mikrozirkultorische Veränderungen, können u. U. von Vorteil sein (29 32). Die zur Verfügung stehenden Technologien ermöglichen die Messung des Flusses direkt am Krankenbett (33, 34). Allerdings ist die Wirksamkeit dieser Überwachungstechniken in Bezug auf die Beeinflussung der klinischen Ergebnisse der frühen Flüssigkeitstherapie bei Sepsis noch nicht Critical Care Medicine vollständig erwiesen und muss vor deren endgültiger Befürwortung eingehender untersucht werden. Die globale Prävalenz von Patienten mit schwerer Sepsis und initialem Vorliegen von Hypotonie und eines Laktatspiegels von 4 mmol//l, nur Hypotonie oder nur eines Laktatspiegels von 4 mmol/l wird auf 16,6 %, 49,5 % bzw. 5,4 % geschätzt (15). Die Mortalitätsrate bei septischen Patienten mit sowohl Hypotonie als auch einem Laktatspiegel von 4 mmol/l ist hoch (46,1 %) (15), und sie ist ebenfalls erhöht bei schwer septischen Patienten mit alleiniger Hypotonie (36,7 %) und alleinigem Laktatspiegel von 4 mmol/l (30 %) (15). Sofern die Scvo 2 nicht verfügbar ist, kann die Normalisierung der Laktatkonzentration bei Patienten mit schwerer Sepsis-induzierter Gewebehypoperfusion eine praktikable Option darstellen. Die Scvo 2 und die Normalisierung der Laktatkonzentration kann zudem als kombinierter Endpunkt herangezogen werden, sofern beide Werte vorliegen. Zwei multizentrische randomisierte Studien führten eine Evaluation einer Flüssigkeitsstrategie durch, die eine Reduzierung der Laktatkonzentration als Einzelziel oder als ein Ziel in Kombination mit einer Normalisierung der Scvo 2 beinhaltete (35, 36). Aus der ersten Studie ging hervor, dass eine frühzeitige Volumentherapie auf der Grundlage eines Laktatabbaus (Reduzierung um mindestens 10 %) einer frühen Volumentherapie auf der Basis einer angestrebten Scvo 2 von 70 % oder darüber nicht unterlegen war (35). Die Intention-to-Treat-Gruppe setzte sich aus 300 Personen zusammen, doch die Zahl der Patienten, bei denen tatsächlich eine Normalisierung der Scvo 2 oder eine Reduzierung der Laktatkonzentration erforderlich war, war gering (n = 30). Die zweite Studie umfasste 348 Patienten mit einem Laktatspiegel von 3 mmol/l (36). Die Strategie in dieser Studie basierte auf einer Reduzierung des Laktatspiegels um über oder mindestens 20 % pro 2-Stunden-Intervall innerhalb der ersten 8 Stunden zusätzlich zur Erzielung eines Scvo 2 -Zielwertes und wurde mit einer absoluten Reduzierung der Mortalität um 9,6 % (p = 0,067; bereinigter Hazardwert 0,61; 95 % CI, 0,43 0,87; p = 0,006).

11 Dellinger et al. B. Screening bezüglich Sepsis und Ergebnisverbesserung 1. Zur Steigerung der Früherkennung der Sepsis und der Ermöglichung der Implementierung einer frühen Sepsistherapie wird ein routinemäßiges Screening potenziell infizierter, schwer kranker Patienten in Bezug auf die schwere Sepsis empfohlen (Grad 1C). Begründung Die Früherkennung der Sepsis und Implementierung von frühen, Evidenz-basierten Therapien hat erwiesenermaßen eine Verbesserung der Ergebnisse und eine Verringerung der Sepsis-bedingten Mortalität zur Folge (15). Eine Verkürzung der Zeit bis zur Diagnose der schweren Sepsis wird als entscheidende Komponente zur Reduzierung der Mortalität aufgrund einer Sepsisbedingten, multiplen Organdysfunktion (35). Die mangelnde Früherkennung ist ein entscheidendes Hindernis in Bezug auf die Initiierung von Sepsis- Bündeln. Für das Sepsis-Screening wurden Werkzeuge zur Überwachung von Intensivstationspatienten entwickelt (37 41), und ihre Implementierung wurde mit einer Verringerung der Sepsis-bedingten Mortalität in Verbindung gebracht (15). 2. Es sind Anstrengungen im Hinblick auf eine Ergebnisverbesserung bei schwerer Sepsis zu unternehmen, um die Patientenergebnisse zu verbessern (UG). Begründung Anstrengungen im Hinblick auf eine Ergebnisverbesserung bei Sepsis wurden mit verbesserten Patientenergebnissen in Zusammenhang gebracht (19, 42 46). Eine Verbesserung der Behandlung durch gesteigerte Orientierung an Sepsisbezogenen Qualitätsindikatoren ist das Ziel eines Programms zur Ergebnisverbesserung bei schwerer Sepsis (47). Die Behandlung der Sepsis erfordert ein multidisziplinäres Team (Ärzte, Pflegefachkräfte, Pharmazeutik, Atemwegsmedizin, Diätassistenten und Verwaltung) und die Zusammenarbeit über verschiedene Fachgebiete hinweg (Medizin, Chirurgie und Notfallmedizin), um die Erfolgsaussichten zu maximieren. Für die Evaluation der prozessualen Veränderungen ist eine kontinuierliche Fortbildung, Weiterentwicklung und Implementierung von Protokollen, Datenerhebung, Messung von Indikatoren und Feedback unverzichtbar, um eine beständige Ergebnisverbesserung zu fördern. Fortlaufende Lehrgänge sorgen für Feedback zur Beachtung von Indikatoren und können dazu beitragen, Bereiche zu identifizieren, in denen zusätzliche Verbesserungsmaßnahmen notwendig sind. Zusätzlich zu traditionellen, medizinischen Fortbildungsmaßnahmen zur Einführung von Leitlinien in der klinischen Praxis wurden unlängst Maßnahmen zur Information und Aufklärung unter dem Stichwort "Knowledge Translation" eingeleitet, die ein Mittel darstellen, um den Einsatz von hochqualitativer Evidenz zur Änderung von Verhaltensmustern zu fördern (48). Die Implementierung von Protokollen im Zusammenhang mit Feedback zur Weiterbildung und Ergebnisverbesserung hat sich als geeignet erwiesen, das Verhalten von Klinikern zu verändern, und wird in Zusammenhang gebracht mit verbesserten Ergebnissen und einer gesteigerten Kosteneffizienz bei schwerer Sepsis (19, 23, 24, 49). In Zusammenarbeit mit dem Institute for Healthcare Improvement zielte die Phase III der Surviving Sepsis Campaign auf die Implementierung einer zentralen Reihe ( Bündel ) von Empfehlungen in Krankenhäusern ab, in denen die Veränderung von Verhaltensmustern und die klinischen Auswirkungen erfasst wurden (50). Die SSC-Leitlinien und -Bündel können als Grundlage für ein Programm zur Ergebnisverbesserung bei Sepsis verwendet werden. Die Umsetzung der SSC-Sepsis-Bündel führte zu einer nachhaltigen Qualitätsverbesserung in der Behandlung der Sepsis und wurde mit einer verringerten Mortalität in Zusammenhang gebracht (15). Eine Analyse der Daten aus nahezu Patientenakten, die bis Ende September 2011 im Rahmen von Phase III der Kampagne aus 239 Krankenhäusern in 17 Ländern zusammengetragen wurden, bildete die Informationsgrundlage für die Revision der Bündel in Zusammenhang mit den Leitlinien von Als Ergebnis in Bezug auf die Version von 2012 wurde das Management-Bündel fallen gelassen und das Therapie-Bündel wurde in zwei Teile unterteilt und wie in Abb. 1 dargestellt abgeändert. Zielschwellenwerte für die Flüssigkeitstherapie finden als Qualitätsindikatoren für die Ergebnisverbesserung keine Berücksichtigung. Allerdings wurden empfohlene Zielwerte aus den Leitlinien zu Referenzzwecken in die Bündel aufgenommen. C. Diagnose 1. Es wird empfohlen, vor der Einleitung einer antimikrobiellen Therapie entsprechende Blutkulturen zu entnehmen, sofern das Anlegen solcher Kulturen nicht zu einer signifikanten Verzögerung (> 45 Minuten) in Bezug auf die Gabe (einer) antimikrobiellen Substanz(en) führt (Grad 1C). Zur Optimierung der Identifizierung von Erregern wird vor Beginn der antimikrobiellen Therapie die Entnahme von mindestens zwei Blutkultur-Sets (aerobe und anaerobe Blutkulturflaschen) empfohlen, wobei zumindest eine perkutan und eine über jeden der Gefäßzugänge zu entnehmen ist, es sei denn, der Zugang wurde erst kurz zuvor (< 48 Stunden) gelegt. Diese Blutkulturen können gleichzeitig entnommen werden, sofern die Entnahme an unterschiedlichen Körperstellen erfolgt. Vor einer antimikrobiellen Therapie sollten zudem Kulturen von an anderen Stellen entnommenen Proben (vorzugsweise quantitativ, wenn geeignet) wie etwa Urin, Zerebrospinalflüssigkeit, Wunden, Atemwegssekrete oder sonstige Körperflüssigkeiten, die gegebenenfalls Infektionsherde darstellen können, entnommen werden, sofern dies nicht eine signifikante Verzögerung bezüglich der Gabe von Antibiotika zur Folge hat (Grad 1C). Begründung Obgleich die Probenentnahme nicht zu Verzögerungen in Bezug auf die Gabe von antimikrobiellen Wirkstoffen bei Patienten mit schwerer Sepsis führen sollte (wie z. B. Lumbalpunktion bei Verdacht auf Meningitis), ist das Anlegen von entsprechenden Kulturen vor der Verabreichung von antimikrobiellen Substanzen zur Bestätigung einer Infektion und der verantwortlichen Pathogene und Ermöglichung einer Deeskalation der antimikrobiellen Therapie nach Erhalt des Empfindlichkeitsprofils unerlässlich. Die Proben können gekühlt oder tiefgefroren werden, sofern die Weiterbearbeitung nicht unverzüglich erfolgen kann. Da es innerhalb weniger Stunden nach der ersten Antimikrobiotika- Dosis zu einer raschen Sterilisierung der Blutkulturen kommen kann, ist die Entnahme dieser Kulturen vor Therapiebeginn unverzichtbar, wenn der Erreger identifiziert werden soll. Es werden zwei oder mehr Blutkulturen empfohlen (51). Bei Patienten mit Verweilkathetern (für mehr als 48 Stunden) sollte zumindest eine Blutkultur aus jedem Lumen jedes Gefäßzugangs entnommen werden (soweit möglich, insbesondere bei Gefäßzugängen mit Entzündungszeichen, Katheterfehlfunktion oder Anzeichen für Thrombenbildung). Die periphere Entnahme von Blutkulturen und über einen Gefäßzugang stellt eine wichtige Strategie dar. Falls in beiden Kulturen derselbe Erreger nachgewiesen wurde, ist die Wahrscheinlichkeit größer, dass die schwere Sepsis durch den Erreger verursacht wird. Wenn darüber hinaus äquivalente Blutmengen zwecks Blutkulturanlage entnommen wurden und der Gefäßzugang wesentlich früher (d. h. mehr als 2 Stunden früher) positiv ist als die periphere Blutkultur, dann stützen die Daten die Annahme, dass es sich bei dem Gefäßzugang um den infektiösen Fokus handelt (36, 51, 52). Quantitative Kulturen von Katheterblut und peripherem Blut können ebenfalls nützlich sein, um festzustellen, ob der Katheter den Infektionsherd darstellt. Die Menge an Blut, die mittels des Kulturröhrchens entnommen wird, sollte 10 ml betragen (53). Zwar werden quantitative (oder semiquantitative) Kulturen von Atemwegssekreten häufig zur Diagnose der beatmungsassoziierten Pneumonie empfohlen 54), ihr diagnostischer Wert ist jedoch noch nicht eindeutig geklärt (55). Februar 2013 Bd.41 Nr. 2

12 Sonderbeitrag SURVIVING SEPSIS CAMPAIGN-PAKETE INNERHALB VON 3 STUNDEN ABZUSCHLIESSEN: 1) Laktatwerte messen 2) Vor der Verabreichung von Antibiotika Blutkulturen anlegen 3) Breitbandantibiotika verabreichen 4) 30 ml/kg Kristalloid für Hypotonie oder Laktat mmol/l verabreichen INNERHALB VON 6 STUNDEN ABZUESCHLIESSEN: 5) Vasopressoren anwenden (für Hypotonie, die nicht auf anfängliche Flüssigkeitstherapie reagieren) zur Aufrechterhaltung eines mittleren arteriellen Drucks (MAP) 65 mm Hg 6) Im Falle einer persistenten arteriellen Hypotonie trotz Volumentherapie (septischer Schock) oder anfänglichem Laktat von 4 mmol/l (36 mg/dl): - Messung des zentralen Venendrucks (ZVD)* - Messung der zentralvenösen Sauerstoffsättigung (ScvO 2 )* 7) Erneute Messung des Laktatwerts, wenn der anfängliche Laktatwert erhöht war* *Die in den Richtlinien inbegriffenen Ziele für die quantitative Therapie sind ZVP of 8 mm Hg ScvO 2 von 70 % und Normalisierung der Laktatkonzentration. Abbildung 1. Surviving Sepsis Campaign Behandlungsbündel. Die Gram-Färbung kann hilfreich sein, insbesondere bei Proben aus dem Respirationstrakt, um zu bestimmen, ob Entzündungszellen vorhanden sind (mehr als fünf polymorphkernige Leukozyten/HPF (Hauptgesichtsfeld) und weniger als zehn Plattenepithelzellen/LPF (Gesichtsfeld bei 100-facher Vergrößerung) und ob die Ergebnisse der Kulturen Aufschluss über Pathogene der unteren Atemwege geben. Die Durchführung von Schnelltests auf Influenza-Antigene in Phasen gesteigerter Influenza-Aktivität in der jeweiligen Region wird ebenfalls empfohlen. Eine fokussierte Krankengeschichte kann entscheidende Informationen zu potenziellen Risikofaktoren für Infektionen und zu wahrscheinlichen Krankheitserregern an spezifischen Gewebestellen liefern. Die potenzielle Rolle von Biomarkern zur Diagnose von Infektionen bei Patienten mit schwerer Sepsis ist noch nicht hinlänglich bekannt. Die Nützlichkeit von Procalcitoninspiegeln oder anderen Biomarkern (wie z. B. C-reaktives Protein) zur Abgrenzung des akuten Entzündungsmusters der Sepsis von anderen Ursachen der allgemeinen Entzündung (z. B. postoperativ, sonstige Formen des Schocks) wurde noch nicht bewiesen. Es können keine Empfehlungen hinsichtlich der Nutzung dieser Marker zur Unterscheidung zwischen einer schweren Infektion und anderen akuten Entzündungszuständen ausgesprochen werden (56 58). In nächster Zukunft können sich nicht auf Kulturen basierende diagnostische Schnellverfahren (Polymerase-Kettenreaktion, Massenspektrometrie, Microarrays) für eine schnellere Identifizierung von Krankheitserregern und wesentlichen Determinanten der antimikrobiellen Resistenz als hilfreich erweisen (59). Diese Methoden können speziell bei schwer zu kultivierenden Krankheitserregern oder in klinischen Situationen nützlich sein, in denen die Gabe empirischer antimikrobieller Wirkstoffe vor der Entnahme von Kulturproben erfolgt ist. Die diesbezügliche klinische Erfahrung ist noch unzulänglich, und es sind weitere klinische Studien erforderlich, bevor diese nicht Kultur-basierten molekularen Methoden als Ersatz für herkömmliche Blutkulturverfahren empfohlen werden können (60, 61) 2. Die Verwendung des 1,3-β-D-Glucan-Nachweises (Grad 2B), des Mannan- und des Anti-Mannan-Antikörper-Nachweises kann empfohlen werden (Grad 2C), wenn eine invasive Candidiasis in die Differentialdiagnose der Infektion eingeschlossen ist. Begründung Die Diagnose einer systemischen Pilzinfektion (gewöhnlich Candidiasis) bei kritisch kranken Patienten kann eine Herausforderung darstellen, und diagnostische Schnellverfahren wie z. B. der Nachweis von Antikörpern können bei der Erkennung einer Candidiasis bei Intensivstationspatienten hilfreich sein. Diese vorgeschlagenen Tests liefern bereits deutlich früher positive Ergebnisse als herkömmliche Kulturverfahren (62 67), doch es können auch falsch-positive Reaktionen bei alleiniger Kolonisierung auftreten, und der diagnostische Nutzen bei der Behandlung von Pilzinfektionen auf der Intensivstation muss noch weitergehender erforscht werden (65). 3. Bei dem Versuch der Identifizierung eines potenziellen Infektionsherdes wird eine umgehende Durchführung von Bildgebungsstudien empfohlen. Unmittelbar nach Identifizierung potenzieller Infektionsherde sind unter Berücksichtigung des individuellen Patientenrisikos in Bezug auf den Transport und invasive Maßnahmen (wie z. B. durch sorgfältige Koordinierung und intensivste Überwachung, falls die Entscheidung getroffen wird, einen Transport zwecks CT-gesteuerter Nadelaspiration durchzuführen) entsprechende Proben zu entnehmen. Durch direkt am Patientenbett durchgeführte Untersuchungen wie z. B. Ultraschall kann ein Patiententransport gegebenenfalls vermieden werden (UG). Begründung Durch diagnostische Untersuchungen kann u. U. ein Infektionsherd identifiziert werden, bei dem zur Maximierung der Wahrscheinlichkeit eines befriedigenden Ansprechens auf die Therapie die Entfernung eines Fremdkörpers oder eine Drainage erforderlich ist. Selbst in bestorganisiertesten und personell gut besetzten Gesundheitseinrichtungen kann ein Transport von Patienten jedoch gefährlich sein, ebenso wie die Positionierung von Patienten zur Durchführung von Untersuchungen mit außerhalb der Station befindlichen Bildgebungssystemen, die schwer zugänglich und zu überwachen sind. Eine Risiko-Nutzen-Abwägung ist daher in derartigen Situationen unverzichtbar. D. Antimikrobielle Therapie 1. Die Gabe von effektiven intravenösen Antimikrobiotika innerhalb der ersten Stunde nach Erkennen eines septischen Schocks (Grad 1B) und einer schweren Sepsis ohne septischen Schock (Grad 1C) ist als Therapieziel zu betrachten. Anmerkung: Obwohl die Evidenzlage eine rasche Gabe von Antibiotika nach Erkennen einer schweren Sepsis und eines septischen Schocks stützt, wurde die Realisierbarkeit dieses Ideals für Kliniker bislang noch nicht wissenschaftlich untersucht. Begründung Das Anlegen eines vaskulären Zugangs und die Einleitung einer aggressiven Flüssigkeitstherapie haben im Rahmen der Behandlung von Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock oberste Priorität. Die rasche Infusion von antimikrobiellen Substanzen sollte ebenfalls prioritär behandelt werden und erfordert u. U. zusätzliche vaskuläre Gefäßzugänge (68, 69). In einigen Studien wurde bei Vorliegen eines septischen Schocks jede Stunde, um die sich die Durchführung der Gabe effektiver Antibiotika verzögerte, mit einem messbaren Anstieg der Mortalität in Verbindung gebracht (15, 68, 70 72). Insgesamt betrachtet stützt die überwiegende Mehrheit der Daten eine schnellstmögliche Antibiotikagabe bei Patienten mit schwerer Sepsis mit oder ohne septischem Schock (15, 68, 70 77). Bei Gabe antimikrobieller Substanzen mit breitem Aktivitätsspektrum kann von einer effektiven Bekämpfung des/der verantwortlichen Erreger(s) innerhalb von 1 Stunde nach Diagnose der schweren Sepsis und des septischen Schocks ausgegangen werden. Praktische Überlegungen wie etwa Probleme, mit denen sich Kliniker in Bezug auf die frühzeitige Identifizierung von Patienten konfrontiert sehen, oder die operative Komplexität der Arzneimittel-Lieferkette stellen bisher nicht untersuchte Critical Care Medicine

13 Dellinger et al. Variablen dar, die sich gegebenenfalls auf das Erreichen dieses Ziels auswirken können. Zukünftige Studien sollten sich darum bemühen, eine Evidenzbasis in diesem Zusammenhang bereitzustellen. Dies sollte bei der Behandlung von Patienten mit septischem Schock das übergreifende Ziel sein, ob erstere sich nun auf der Station eines Krankenhauses, in der Notaufnahme oder auf der Intensivstation befinden. Die starke Empfehlung zugunsten einer Gabe von Antibiotika innerhalb 1 Stunde nach Diagnose der schweren Sepsis und des septischen Schocks, obgleich als wünschenswert erachtet, hat sich bislang noch nicht als Therapiestandard etabliert, wie aus veröffentlichten Praxisdaten hervorgeht (15). Falls antimikrobielle Substanzen nicht zeitnah von der Apotheke gemischt und geliefert werden können, stellt die Einrichtung eines Lagerbestands an vorgemischten Antibiotika für derart dringliche Situationen eine angemessene Strategie zur Gewährleistung einer raschen Gabe dar. Viele Antibiotika bleiben bei Vormischung in einer Lösung nicht stabil. Dieses Risiko muss in Einrichtungen, die zwecks einer schnellen Verfügbarkeit von Antibiotika auf vorgemischte Lösungen zurückgreifen, berücksichtigt werden. Bei der Wahl eines antimikrobiellen Regimes sollten sich Kliniker bewusst sein, dass einige antimikrobielle Substanzen über den Vorteil der Bolusverabreichung verfügen, wohingegen bei anderen eine langwierige Infusion erforderlich ist. Daher können Bolusmedikamente u. U. vorteilhaft sein, wenn der vaskuläre Gefäßzugang beschränkt ist und viele unterschiedliche Substanzen infundiert werden müssen. 2a. Es wird empfohlen, dass die initiale empirische antiinfektive Therapie ein oder mehrere Präparat(e) umfasst, die eine Aktivität gegen alle wahrscheinlichen Erreger besitzen (Bakterien und/oder Pilze oder Viren) und die in angemessenen Konzentrationen in das Gewebe eindringen, von dem vermutet wird, dass es den Infektionsherd darstellt (Grad 1B). Begründung Die Wahl der empirischen antimikrobiellen Therapie hängt von komplexen Belangen im Zusammenhang mit der Krankheitsgeschichte des Patienten ab, wie etwa Medikamentenunverträglichkeiten, eine kürzliche Einnahme von Antibiotika (letzte 3 Monate), Grunderkrankungen, das klinische Syndrom und Empfindlichkeitsprofile von Pathogenen in der jeweiligen Region und im Krankenhaus und von solchen, mit denen der Patient bereits zuvor nachweislich kolonisiert oder infiziert war. Die verbreitetsten Pathogene, die einen septischen Schock bei hospitalisierten Patienten verursachen, sind Gram-positive Bakterien, gefolgt von Gram-negativen und gemischten bakteriellen Mikroorganismen. Bei ausgewählten Patienten sollte eine Candidiasis, ein toxisches Schocksyndrom sowie ein ungewöhnliches Krankheitserregerspektrum in Betracht gezogen werden. Bei neutropenischen Patienten existiert ein besonders breites Spektrum von potenziellen Krankheitserregern. In der jüngsten Vergangenheit verwendete Antiinfektiva sollten in der Regel vermieden werden. Bei der Wahl einer empirischen Therapie sollten Kliniker sich der Virulenz und zunehmenden Prävalenz von Oxacillin- (Methicillin)- resistenten Staphylococcus aureus-stämmen, und der Resistenz gegen Breitspektrum- Beta-Lactame und Carbapenem unter Gram-negativen Bazillen in einigen Regionen und Gesundheitseinrichtungen bewusst sein. In Regionen, in denen die Prävalenz derartiger arzneimittelresistenter Organismen signifikant ist, ist eine empirische Therapie geboten, die zur Abdeckung dieser Pathogene geeignet ist. Kliniker sollten bei der Wahl der initialen Therapie zudem berücksichtigen, ob eine Candidämie einen wahrscheinlichen Krankheitserreger darstellt. Sofern dies gerechtfertigt erscheint, sollte die Wahl der empirischen antimykotischen Therapie (wie z. B. ein Echinocandin, Triazole wie Fluconazol oder eine Formulierung von Amphotericin B) individuell an das jeweilige lokale Verbreitungsmuster der am häufigsten auftretenden Candida-Spezies und jedweden kürzlichen Kontakt mit Antimykotika angepasst werden (78). Die Leitlinien der Recent Infectious Diseases Society of America (IDSA) empfehlen entweder Fluconazol oder ein Echinocandin. Der empirische Einsatz eines Echinocandins ist bei den meisten Patienten mit schweren Erkrankungen zu bevorzugen, insbesondere bei jenen Patienten, die unlängst mit Antimykotika behandelt wurden, oder im Falle eines Verdachts auf eine Infektion mit Candida glabrata auf der Basis von Daten aus zu früheren Zeitpunkten angelegten Kulturen. Die Wahl eines Arzneimittels sollte auf der Grundlage der bekannten lokalen Resistenzmuster gegen Antimykotika erfolgen, bis entsprechende Testergebnisse hinsichtlich der Empfindlichkeit der mykotischen Erreger vorliegen, sofern verfügbar. Risikofaktoren für eine Candidämie, wie etwa ein immunsupprimierter oder neutropenischer Zustand, eine vorangehende intensive Antibiotikatherapie oder eine Kolonisation an mehreren Stellen, sollten ebenfalls bei der Wahl der initialen Therapie berücksichtigt werden. Da Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock lassen nur wenig Spielraum für Fehler bei der Wahl der Therapie, weshalb die initial gewählte antimikrobielle Therapie breit genug angelegt werden sollte, um alle wahrscheinlichen Pathogene zu erfassen. Die Wahl von Antibiotika sollte auf Grundlage der lokalen Prävalenzmuster bakterieller Erreger und Daten zu deren Empfindlichkeit erfolgen. Es existiert eine umfangreiche Evidenz, dass eine unterbliebene Einleitung einer geeigneten Therapie (d. h. einer Therapie mit entsprechender Aktivität gegen das Pathogen, das in der Folge als Erreger identifiziert wird) mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität bei Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock korreliert (68, 71, 79, 80). Ein kürzlicher Kontakt mit Antimykotika (innerhalb der letzten 3 Monate) sollte bei der Wahl eines empirischen antibakteriellen Regimes berücksichtigt werden. Bei Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock ist eine Breitspektrum-Therapie angezeigt, bis der Erreger und dessen antimikrobielle Empfindlichkeiten bestimmt wurden. Obgleich eine globale Einschränkung von Antibiotika eine wichtige Strategie zur Reduzierung der Entwicklung von antimikrobiellen Resistenzen und zur Verminderung von Kosten darstellt, handelt es sich dabei nicht um eine geeignete Strategie im Rahmen der initialen Therapie für diese Patientenpopulation. Allerdings sollte unmittelbar nach Identifizierung des Pathogens eine Deeskalation betrieben werden, indem eine geeignete antimikrobielle Substanz gewählt wird, die das Pathogen erfasst und die sicher und kostengünstig ist. Eine Zusammenarbeit mit Stewardship-Programmen zur Reduzierung des Einsatzes von antimikrobiellen Substanzen wird, sofern vorhanden, zur Sicherstellung einer geeigneten Auswahl und einer schnellen Verfügbarkeit von effektiven antimikrobiellen Wirkstoffen zur Behandlung septischer Patienten. Alle Patienten sollten eine volle Sättigungsdosis jedes einzelnen Wirkstoffs erhalten. Patienten mit Sepsis weisen häufig eine abnormale und schwankende Nieren- oder Leberfunktion auf oder gegebenenfalls große Distributionsvolumen aufgrund einer aggressiven Flüssigkeitstherapie auf, was eine Anpassung der Dosis erforderlich macht. Die Überwachung der Arzneimittel-Konzentrationen im Serum kann auf Intensivstationen bei jenen Arzneimitteln hilfreich sein, die umgehend gemessen werden können. Dabei ist eine umfassende Sachkenntnis erforderlich, um sicherzustellen, dass die Konzentrationen im Serum zu einer Maximierung der Wirkung und Minimierung der Toxizität führen (81, 82). 2b. Das antimikrobielle Regime sollte täglich neu im Hinblick auf eine potenzielle Deeskalation zur Vermeidung einer Entwicklung von Resistenzen, zur Verringerung der Toxizität und zur Reduzierung von Kosten bewertet werden (Grad 1B). Begründung Sobald der Krankheitserreger identifiziert wurde, sollte die geeignetste antimikrobielle Substanz gewählt werden, die das Pathogen erfasst und sicher sowie kostengünstig ist. Gelegentlich kann ein kontinuierlicher Einsatz spezieller Kombinationen von antimikrobiellen Substanzen indiziert sein, auch wenn bereits Ergebnisse aus Empfindlichkeitstests vorliegen (z. B. Pseudomonas spp., lediglich empfindlich gegenüber Aminoglykosiden; Enterokokken-Endokarditis; Infektionen mit Acinetobacter spp., ausschließliche Empfindlichkeit gegenüber Polymyxinen). Entscheidungen hinsichtlich einer endgültigen Wahl von Antibiotika sollten auf der Grundlage der Art des Pathogens, von Patientencharakteristika sowie bevorzugten Krankenhausbehandlungsverfahren getroffen werden. Februar 2013 Bd.41 Nr. 2

14 Sonderbeitrag Eine Eingrenzung des antimikrobiellen Abdeckungsspektrums und eine Abkürzung der Dauer der antimikrobiellen Therapie führt zu einer Verringerung der Wahrscheinlichkeit, dass der Patient eine Superinfektion mit anderen pathogenen oder resistenten Organismen entwickelt, wie z. B. Candida-Spezies, Clostridium difficile oder Vancomycin-resistenten Enterococcus faecium-populationen. Allerdings sollte dem Wunsch, Superinfektionen und andere Komplikationen zu minimieren, kein Vorrang gegenüber der Vorgabe eines geeigneten Therapiewegs zur Heilung der Infektion, welche die schwere Sepsis oder den septischen Schock verursacht hat, gegeben werden. 3. Es kann die Heranziehung niedriger Procalcitonin-Konzentrationen oder vergleichbarer Biomarker zur Unterstützung des Klinikers bei der Absetzung empirischer Antibiotika bei Patienten empfohlen werden, die zunächst septisch erschienen, bei denen jedoch keine nachfolgenden Anzeichen einer Infektion erkennbar waren (Grad 2C). Begründung Diese abgeschwächte Empfehlung erfolgt auf der Grundlage der überwiegenden Mehrheit der veröffentlichten Literatur in Bezug auf den Einsatz von Procalcitonin als Mittel zur Absetzung unnötiger antimikrobieller Substanzen (58, 83). Allerdings ist die klinische Erfahrung mit dieser Strategie noch begrenzt, und das Schadenspotential gibt nach wie vor Anlass zur Besorgnis (83). Es existiert keine Evidenz, die eine Reduzierung der Prävalenz antimikrobieller Resistenzen oder des Risikos einer Antibiotika-bedingten Diarrhoe aufgrund von C. difficile durch diese Praxis stützt. Eine jüngere Studie konnte keinen Nachweis für den Nutzen einer täglichen Procalcitonin-Messung im Rahmen einer frühen antibiotischen Therapie oder in Bezug auf die Überlebensrate erbringen (84). 4a. Eine empirische Therapie sollte anstreben, eine antimikrobielle Aktivität gegen die wahrscheinlichsten Pathogene auf der Grundlage der jeweils bei den einzelnen Patienten vorliegenden Erkrankungen und den regionalen Infektionsmustern zu gewährleisten. Es kann eine empirische Kombinationstherapie bei neutropenischen Patienten mit schwerer Sepsis (Grad 2B) und bei Patienten mit schwer behandelbaren, gegen mehrere Arzneimittel resistenten bakteriellen Pathogenen wie z. B. Acinetobacter und Pseudomonasspp empfohlen werden. (Grad 2B). Bei ausgewählten Patienten mit schweren Infektionen im Zusammenhang mit Lungenversagen und septischem Schock kann eine Kombinationstherapie mit einem Beta-Lactam mit erweitertem Spektrum und entweder einem Aminoglykosid oder einem Fluoroquinolon bei P. aeruginosa-bakteriämie empfohlen werden (Grad 2B). In gleicher Weise kann eine komplexere Kombination von Beta-Lactam und einem Makrolid bei Patienten mit septischem Schock durch bakteriämische Streptococcus pneumoniae-infektionen empfohlen werden (Grad 2B). Begründung Komplexe Kombinationen können u. U. in Situationen erforderlich sein, in denen Antibiotika-resistente Pathogene prävalent sind, wobei solche Regimes Carbapeneme, Colistin, Rifampin oder sonstige Wirkstoffe einschließen können. Allerdings weist eine neuere kontrollierte Studie darauf hin, dass die Beigabe eines Fluoroquinolons zu einem Carbapenem als empirische Therapie keine Verbesserung des Ergebnisses in einer Population mit geringem Risiko einer Infektion mit resistenten Mikroorganismen nach sich zog (85). 4b. Es kann empfohlen werden, dass eine Kombinationstherapie im Falle eines empirischem Einsatzes bei Patienten mit schwerer Sepsis nicht länger als 3 bis 5 Tage verabreicht werden soll. Eine Deeskalation auf die am ehesten geeignete Einzelwirkstofftherapie sollte unmittelbar nach Feststehen des Empfindlichkeitsprofils erfolgen (Grad 2B). Mögliche Ausnahmen sind z. B. eine Aminoglykosid-Monotherapie, die in der Regel vermieden werden sollte, speziell bei P. aeruginosa-sepsis und ausgewählten Formen der Endokarditis, wo längere Therapien mit Kombinationen von Antibiotika geboten sind. Critical Care Medicine Begründung Eine Analyse nach der Propensity-Score-Methode, eine Metaanalyse und eine Meta-Regressionsanalyse in Verbindung mit weiteren observativen Studien haben erwiesen, dass eine Kombinationstherapie ein wesentlich besseres klinisches Ergebnis bei schwer kranken, septischen Patienten mit hohem Sterberisiko erzielt (86 90). Vor dem Hintergrund der wachsenden Häufigkeit der Resistenzen gegen antimikrobiellen Substanzen in vielen Teilen der Welt ist für eine Breitspektrumwirkung im Allgemeinen der initiale Einsatz von Kombinationen antimirkrobieller Substanzen erforderlich. Eine Kombinationstherapie, die in diesem Zusammenhang Anwendung findet, bedeutet zumindest zwei unterschiedliche Klassen von Antibiotika (normalerweise ein Beta-Lactam-Wirkstoff mit einem Makrolid, Fluoroquinolon oder Aminoglykosid bei ausgewählten Patienten). Eine kontrollierte Studie legt allerdings nahe, dass bei Einsatz eines Carbapenems als empirische Therapie in einer Population mit einem geringen Risiko einer Infektion mit resistenten Mikroorganismen die Beigabe eines Fluoroquinons keine Verbesserung der Ergebnisse für Patienten zur Folge hat (85). Eine Reihe von anderen jüngeren Beobachtungsstudien und einige kleine, prospektive Studien sprechen für eine initiale Kombinationstherapie bei ausgewählten Patienten mit spezifischen Pathogenen (z. B. Pneumokokken- Sepsis, multiresistente, Gram-negative Pathogene) (91 93), doch es liegt keinerlei Evidenz aus aussagekräftigen, randomisierten klinischen Studien vor, die eine Kombination im Vergleich zu einer Monotherapie außer bei septischen Patienten mit einem hohen Sterberisiko stützen würde. In einigen klinischen Szenarien sind Kombinationstherapien biologisch plausibel und haben mit einiger Wahrscheinlichkeit einen klinischen Nutzen, selbst wenn die Evidenz bislang nicht auf ein verbessertes klinisches Ergebnis hindeutet (89, 90, 94, 95). Eine Kombinationstherapie bei Verdacht auf oder bekannter Pseudomonas aeruginosa oder anderen, multiresistenten Gram-negative Pathogenen erhöht bei ausstehenden Ergebnissen in Bezug auf die Empfindlichkeit die Wahrscheinlichkeit, das zumindest ein Arzneimittel gegen diesen Stamm wirksam ist, und beeinflusst das Ergebnis auf positive Weise (88, 96). 5. In der Regel wird bei klinischer Indikation eine Therapiedauer zwischen 7 und 10 Tagen empfohlen. Eine längere Behandlungsdauer kann u. U. für Patienten geeignet sein, bei denen eine klinische Reaktion nur langsam erfolgt oder die nicht drainierbare infektiöse Foki, eine Bakteriämie mit S. aureus, einige mykotische und virale Infektionen oder immunologische Defizite wie z. B. Neutropenie aufweisen (Grad 2C). Begründung Obgleich patientenbezogene Faktoren gegebenenfalls einen Einfluss auf die Länge der Antibiotikatherapie haben können, ist im Allgemeinen eine Dauer zwischen 7-10 Tagen angemessen (bei fehlenden Problemen bei der Fokuskontrolle). Daher müssen Entscheidungen hinsichtlich der Fortsetzung, Eingrenzung oder Einstellung einer antimikrobiellen Therapie auf der Grundlage einer klinischen Urteilsbildung und klinischer Informationen erfolgen. Kliniker sollten sich bewusst sein, dass Blutkulturen in einem beträchtlichen Anteil der Fälle von schwerer Sepsis oder septischem Schock negativ ausfallen können, ungeachtet dessen, dass viele dieser Fälle mit hoher Wahrscheinlichkeit durch Bakterien oder Pilze verursacht wurden. Kliniker sollten sich bewusst sein, dass Blutkulturen in einem beträchtlichen Anteil der Fälle von schwerer Sepsis oder septischem Schock negativ ausfallen können, ungeachtet dessen, dass viele dieser Fälle mit hoher Wahrscheinlichkeit durch Bakterien oder Pilze verursacht wurden. 6. Bei Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock mit viraler Ursache kann die Einleitung einer antiviralen Therapie zum frühestmöglichen Zeitpunkt empfohlen werden (Grad 2C).

15 Dellinger et al. Begründung Empfehlungen hinsichtlich einer antiviralen Behandlung schließen u. a. ein: a) eine frühzeitige antivirale Behandlung einer vermuteten oder bestätigten Influenza bei Personen mit schwerer Influenza (z. B. jene mit einer schweren, mit Komplikationen verbundenen oder progressiven Erkrankung oder jene, bei denen eine Hospitalisierung erforderlich ist); b) eine frühzeitige antivirale Behandlung einer vermuteten oder bestätigten Influenza bei Personen mit einem erhöhten Risiko von Influenza-Komplikationen; und c) eine Therapie mit einem Neuraminidasehemmer (Oseltamivir oder Zanamivir) bei Personen mit einer durch den Influenza-A-Virus H1N1 (H3N2) oder den Influenza-B-Virus verursachten Influenza oder bei unbekanntem Influenzavirustyp oder Influenza-A-Virus-Subtyp (97, 98). Die Empfindlichkeit gegenüber antiviralen Substanzen ist bei schnell mutierenden Viren wie z. B. dem Influenza-Virus ausgesprochen variabel, und therapeutische Entscheidungen haben zu Zeiten von Influenza-Epidemien auf der Grundlage von auf aktuellem Stand gehaltenen Informationen in Bezug auf die aktivsten stammspezifischen antiviralen Substanzen zu erfolgen (99, 100). Die Rolle des Cytomegalovirus (CMV) und anderer Herpesviren als bedeutende Pathogene bei septischen Patienten, insbesondere solchen, bei denen keine bekannten Immunkompromittierungen bestehen, ist unklar. Eine aktive CMV- Virämia ist bei kritisch kranken Patienten häufig zu beobachten (15 % 35 %). Das Vorhandensein des CMV im Blutkreislauf hat sich wiederholt als schlechter prognostischer Indikator erwiesen (101, 102). Unbekannt ist hingegen, ob der CMV lediglich einen Marker für die Krankheitsschwere darstellt oder ob der Virus bei septischen Patienten tatsächlich zu Organschädigungen und zum Tode führt (103). Es können auf der Basis des derzeitigen Evidenzgrades keine Behandlungsempfehlungen ausgesprochen werden. Bei jenen Patienten mit schweren primären oder generalisierten Infektionen mit dem Varizella-Zoster-Virus und bei einigen wenigen Patienten mit disseminierten Herpes-Simplex-Infektionen können sich antivirale Substanzen als hocheffektiv erweisen, wenn eine entsprechende Therapie zu einem frühen Zeitpunkt im Verlauf der Infektion eingeleitet wird (104). 7. Der Einsatz antimikrobieller Substanzen bei Patienten mit schweren Entzündungszuständen mit nicht infektiöser Ursache kann nicht empfohlen werden (UG). Begründung Sofern festgestellt wurde, dass keine Infektion vorliegt, sollte die antimikrobielle Therapie umgehend eingestellt werden, um die Wahrscheinlichkeit, dass der Patient sich mit einem Antimikrobiotika-resistenten Pathogen infiziert oder eine arzneimittelbedingte Nebenwirkung entwickelt, zu minimieren. Obgleich es wichtig ist, die Gabe unnötiger Antibiotika bereits frühzeitig einzustellen, sollten sich Kliniker bewusst sein, dass Blutkulturen in über 50 % der Fälle von schwerer Sepsis und septischem Schock negativ ausfallen, wenn die Patienten eine empirische antimikrobielle Therapie erhalten, viele dieser Fälle jedoch mit hoher Wahrscheinlichkeit durch Bakterien oder Pilze verursacht werden. Daher müssen Entscheidungen hinsichtlich der Fortsetzung, Eingrenzung oder Einstellung einer antimikrobiellen Therapie auf der Grundlage einer klinischen Urteilsbildung und klinischer Informationen erfolgen. E. Fokuskontrolle 1. Es wird empfohlen, bei Infektionen, bei denen eine Kontrolle im Hinblick auf entstehende Infektionsherde in Betracht gezogen muss (wie z. B. eine narkotisierende Weichteilinfektion, Peritonitis, Cholangitis oder ein intestinaler Infarkt) auf eine spezielle Form der anatomischen Diagnostik zurückzugreifen und die entsprechende Infektion schnellstmöglich zu diagnostizieren bzw. auszuschließen sowie innerhalb der ersten 12 Stunden nach Stellen der Diagnose, sofern realisierbar, eine entsprechende Intervention zur Fokuskontrolle vorzunehmen (Grad 1C). 2. Es kann empfohlen werden, bei Identifizierung einer infizierten peripankreatischen Nekrose als potenzieller Infektionsherd eine endgültige Intervention bis zu einer adäquaten Abgrenzung von lebensfähigem und nicht lebensfähigem Gewebe zu verzögern (Grad 2B). 3. Sofern bei einem schwer septischen Patienten eine Fokuskontrolle erforderlich ist, so sollte jene effektive Intervention zur Anwendung kommen, die mit der geringsten physiologischen Schädigung verbunden ist (etwa vorzugsweise eine perkutane gegenüber einer chirurgischen Drainage eines Abszesses) (UG). 4. Falls intravaskuläre Zugänge einen möglichen Fokus bei einer schweren Sepsis oder einem septischem Schock darstellen, sollten sie unverzüglich nach Legen eines anderen Gefäßzugangs entfernt werden (UG). Begründung Die Grundsätze der Fokuskontrolle im Rahmen der Behandlung der Sepsis beinhalten u. a. eine rasche Diagnose des spezifischen Infektionsortes und eine Identifizierung eines Infektionsfokus, der für Maßnahmen der Fokuskontrolle zugänglich ist (speziell die Drainage eines Abszesses, Débridement von infiziertem nekrotischen Gewebe, Entfernung eines potenziell infizierten Zugangs und endgültige Kontrolle einer kontinuierlichen mikrobiellen Kontaminationsquelle) (105). Infektionsfoki, die problemlos für Maßnahmen der Fokuskontrolle zugänglich sind, sind intraabdominale Abszesse oder eine gastrointestinale Perforation, eine Cholangitis oder Pyelonephritis, eine intestinale Ischämie oder nekrotisierende Weichteilinfektion sowie andere tiefgehende Infektionen, wie etwa ein Empyem oder eine septische Arthritis. Derartige Infektionsfoki sind schnellstmöglich nach einer erfolgreichen initialen Flüssigkeitstherapie zu kontrollieren ( ) und intravaskuläre Gefäßzugänge, bei denen es sich um potenzielle Foki der schweren Sepsis oder des septischen Schocks handelt, sind unverzüglich nach dem Anlegen anderer Stellen für den vaskulären Zugang zu entfernen (109, 110). Eine randomisierte kontrollierte Studie (RCT), in der eine frühzeitige chirurgische Intervention bei peripankreatischer Nekrose mit einer verzögerten Intervention verglichen wurde, ergab bessere Ergebnisse mit einem verzögerten Ansatz (111). Darüber hinaus zeigte sich in einer randomisierten chirurgischen Studie, dass ein minimalinvasiver, progressiver Ansatz von den Patienten besser toleriert wurde und eine niedrigere Mortalität zur Folge hatte als eine offene Nekroseptomie bei nektrotisierender Pankreatis (112), obgleich in Bezug auf bestimmte Bereiche weiterhin Unsicherheit besteht, wie z. B. hinsichtlich der endgültigen Infektionsdokumentation und der geeigneten Dauer der Verzögerung. Bei der Auswahl von optimalen Methoden zur Fokuskontrolle muss eine Risiko-Nutzen- Abwägung in Bezug auf die jeweilige Intervention sowie die Risiken eines Transfers angestellt werden (113). Interventionen zur Fokuskontrolle können gegebenenfalls weitergehende Komplikationen verursachen, wie z. B. Blutungen, Fisteln oder versehentliche Organschädigungen. Chirurgische Interventionen sollten dann in Betracht gezogen werden, wenn andere interventionelle Ansätze unzureichend sind oder wenn trotz radiologischer Untersuchungen eine diagnostische Unsicherheit bestehen bleibt. Spezielle klinische Situationen erfordern eine Berücksichtigung der zur Verfügung stehenden Optionen, der Präferenzen des Patienten und der Sachkenntnis des Klinikers. F. Infektionsprävention 1a. Es kann die Einführung und Untersuchung einer selektiven oralen Dekontamination (SOD) und selektiven digestiven Dekontamination (SDD) als Methode zur Reduzierung der Inzidenz der beatmungsassoziierten Pneumonie (VAP) empfohlen werden. Diese Maßnahme zur Infektionskontrolle kann daraufhin in Gesundheitseinrichtungen und Regionen, in denen diese Methodologie sich als effektiv erweist, institutionalisiert werden (Grad 2B). 1b. Es kann der Einsatz von oralem Chlorhexidingluconat (CHG) als Form der oropharyngealen Dekontamination zur Verringerung des Risikos einer VAP bei Intensivstationspatienten mit schwerer Sepsis empfohlen werden (Grad 2B). Februar 2013 Bd.41 Nr. 2

16 Sonderbeitrag Begründung Während der Pflege von septischen Patienten sollten sorgfältige Methoden zur Infektionskontrolle (wie z. B. Händewaschen, qualifizierte Krankenpflege, Katheterpflege, Barriereschutzmaßnahmen, Atemwegsmanagement, Anhebung des Bettkopfteils, subglottische Absaugung) institutionalisiert werden, wie in den Erwägungen zur Krankenpflege im Rahmen der Surviving Sepsis Campaign vorgesehen (114). Die Rolle der SDD bei einer systemischen antimikrobiellen Prophylaxe und deren Varianten (wie z. B. SOD, CHG) ist seit der Entwicklung des Konzepts vor über 30 Jahren äußerst umstritten. Der Gedanke einer Beschränkung der Aufnahme von opportunistischen, häufig multiresistenten, therapieassoziierten Mikroorganismen hat durchaus etwas für sich, da dadurch eine Kolonisationsresisistenz des residenten Mikrobioms gefördert wird, das auf den Schleimhautoberflächen des Verdauungstrakts existiert. Allerdings bleibt die Wirksamkeit der SDD, ihre Sicherheit, Tendenz zur Verhinderung bzw. Förderung von antibiotischen Resistenzen und ihre Kosteneffizienz ungeachtet einer Reihe von positiv ausfallenden Metaanalysen und kontrollierten klinischen Studie strittig (115). Die Datenlage weist auf eine allgemeine Reduzierung der VAP, jedoch nicht auf eine kontinuierliche Verbesserung der Mortalität hin, mit Ausnahme von ausgewählten Populationen in einigen Studien. Die meisten Studien gingen nicht gezielt auf die Wirksamkeit der SDD bei Patienten mit Sepsis ein, einige jedoch schon ( ). Orales CHG ist relativ leicht zu verabreichen, mindert das Risiko nosokomialer Infektionen und reduziert potenzielle Bedenken hinsichtlich der Begünstigung einer antimikrobiellen Resistenz durch SDD-Regimes. Dieses Thema ist bis heute äußerst umstritten, auch ungeachtet der jüngsten Evidenz dahingehend, dass die Inzidenz einer antimikrobiellen Resistenz sich unter derzeitigen SDD-Regimes kaum merklich verändert ( ). Die Zuordnung zu Grad 2B wurde sowohl für SOD als auch für CHG vorgenommen, da die Auffassung vertreten wurde, dass das Risiko bei CHG geringer war und die Maßnahme trotz der geringeren Menge an publizierter Literatur im Vergleich zu SOD eine größere Akzeptanz genoss. Ergänzende digitale Inhalte 3 (http://links.lww.com/ccm/a615) zeigt eine GRADEpro-Evidenzübersicht zum Einsatz von topischen Antibiotika für den Verdauungstrakt und CHG zur Prophylaxe der beatmungsassoziierten Pneumonie. Hämodynamische Unterstützung und Begleittherapie (Tabelle 6) G. Flüssigkeitstherapie bei schwerer Sepsis 1. Es wird der Einsatz von Kristalloiden als Flüssigkeit erster Wahl im Rahmen der Flüssigkeitstherapie der schweren Sepsis und des septischen Schocks empfohlen (Grad 1B). 2. Der Einsatz von Hydroxyethylstärken (HES) im Rahmen der Flüssigkeitstherapie der schweren Sepsis und des septischen Schocks wird nicht empfohlen (Grad 1B). (Diese Empfehlungen basieren auf den Ergebnissen der VISEP- [128], CRYSTMAS- [122], 6S- [123] und CHEST- [124] Studien. Die Ergebnisse der unlängst abgeschlossenen CRYSTAL-Studie wurden nicht berücksichtigt.) 3. Es kann die Verwendung von Albumin im Rahmen der Flüssigkeitstherapie der schweren Sepsis und des septischen Schocks bei Patienten empfohlen werden, die erhebliche Mengen an Kristalloiden benötigen (Grad 2C). Begründung Das Fehlen eines eindeutigen Nutzens nach der Gabe von Kolloidlösungen im Vergleich zu Kristalloidlösungen stützt in Kombination mit den mit Kolloidlösungen verbundenen Kosten eine Empfehlung auf hoher Grad zugunsten des Einsatzes von Kristalloidlösungen im Rahmen der Critical Care Medicine initialen Flüssigkeitstherapie bei Patienten mit schwerer Sepsis und septischem Schock. Kürzlich wurden drei multizentrische randomisierte kontrollierte Studien zur Evaluation von 6 % HES 130/0,4 (Tetrastärken) veröffentlicht. Die CRYSTMAS-Studie ergab keinen Unterschied in Bezug auf die Mortalität bei Einsatz von HES gegenüber 0,9 %-iger physiologischer Kochsalzlösung (31 % gegenüber 25,3 %, p = 0,37) im Rahmen der Flüssigkeitstherapie bei Patienten mit septischem Schock. Allerdings war die Studie zu schwach, um die Differenz von 6 % bei der absoluten beobachteten Mortalität zu erfassen (122). In einer schwerer erkrankten Patientenkohorte zeigten sich im Rahmen einer skandinavischen multizentrischen Studie an septischen Patienten (6S Trial Group) erhöhte Mortalitätsraten bei einer Flüssigkeitstherapie mit 6 % HES 130/0,42 im Vergleich zu Ringer- Acetatlösung (51 % gegenüber. 43 % p = 0,03) (123). Die CHEST-Studie, die in einer heterogenen Population von auf die Intensivstation aufgenommenen Patienten durchgeführt wurde (HES im Vergleich zu isotonischer Kochsalzlösung, n = kritisch kranke Patienten), zeigte keinen Unterschied in Bezug auf die 90-Tage-Mortalität zwischen einer Flüssigkeitstherapie mit 6 % HES und einem Molekulargewicht von 130 kd/0,40 und isotonischer Kochsalzlösung (18 % gegenüber 17 %, p = 0,26). Die Notwendigkeit einer Nierenersatztherapie war in der HES- Gruppe höher (7,0 % gegenüber 5,8 %; relatives Risiko [RR]: 1,21; 95 %-Konfidenzintervall [KI]:1,00 1,45; p = 0,04) (124). Eine Metaanalyse von 56 randomisierten Studien stellte keinen allgemeinen Unterschied in Bezug auf die Mortalität zwischen Kristalloiden und artifiziellen Kolloiden (modifizierte Gelatinen, HES, Dextran) bei Einsatz im Rahmen der initialen Flüssigkeitstherapie fest (125). Informationen, die im Rahmen von 3 randomisierten Studien gewonnen wurden (n = 704 Patienten mit schwerer Sepsis/septischem Schock), ergaben keinen Überlebensvorteil bei Einsatz von Heta-, Hexa- oder Pentastärken im Vergleich zu anderen Flüssigkeiten (RR, 1,15; 95 % CI, 0,95 1,39; Zufallseffekt; I 2 = 0 %) ( ). Allerdings erhöhten diese Lösungen das Risiko einer akuten Nierenschädigung (RR: 1,60; 95 % CI: 1,26 2,04; I 2 = 0 %) ( ). Die in den 6S- und CHEST-Studien beobachtete Schadensevidenz und die Metaanalyse stützen die Empfehlung auf hoher Grad gegen den Einsatz von HES-Lösungen bei Patienten mit schwerer Sepsis und septischem Schock, insbesondere deshalb, da auch andere Optionen für die Flüssigkeitstherapie existieren. Die CRYSTAL-Studie, eine weitere umfangreiche prospektive klinische Studie, in deren Rahmen Kristalloide und Kolloide verglichen wurden, wurde unlängst abgeschlossen und wird weitere Erkenntnisse über die HES-Flüssigkeitstherapie liefern. Die SAFE-Studie wies darauf hin, dass eine Gabe von Albumin sowohl als sicher als auch als ebenso effektiv wie 0,9 %-ige Kochsalzlösung zu betrachten ist (129). Im Zuge einer Metaanalyse wurden Daten aus 17 randomisierten Studien (n = 1977) zu Albumin im Vergleich zu anderen Flüssigkeitslösungen bei Patienten mit schwerer Sepsis/septischem Schock aggregiert wurden (130). Es ereigneten sich 279 Todesfälle unter 961 mit Albumin behandelten Patienten gegenüber 343 Todesfällen unter Patienten, die mit anderen Flüssigkeiten behandelt wurden, wodurch die Analyse günstiger für Albumin ausfiel (Quotenverhältnis [QV]: 0,82; 95 % CI: 0,67 1,00; I 2 = 0 %). Bei einem Vergleich von mit Albumin behandelten Patienten und solchen, die Kristalloiden erhielten (sieben Studien, n = 1441), war das QV für den Tod bei mit Albumin behandelten Patienten beträchtlich gesenkt (QV: 0,78; 95 % CI: 0,62 0,99; I 2 = 0 %). Eine multizentrische randomisierte Studie (n = 794) an Patienten mit septischem Schock verglich die Gabe von intravenösem Albumin (20 g, 20 %) alle 8 Stunden über einen Zeitraum von 3 Tagen

17 Dellinger et al. Tabelle 6. Empfehlungen: Hämodynamische Unterstützung und Begleittherapie G. Flüssigkeitstherapie bei schwerer Sepsis 1. Kristalloide als initiale Flüssigkeitstherapie der Wahl bei der Volumentherapie bei einer schweren Sepsis und eines septischen Schocks (Grad 1B). 2. Gegen die Verwendung von Hydroxyethylstärke zur Flüssigkeitsvolumentherapie bei schwerer Sepsis und septischem Schock (Grad 1B). 3. Albumin in der Flüssigkeitsvolumentherapie bei schwerer Sepsis und septischem Schock, wenn Patienten erhebliche Mengen an Kristalloiden benötigen (Grad 2C). 4. Initiale forcierte Flüssigkeitstherapie nach dem Fluid-Challenge -Prinzip bei Patienten mit Sepsis-induzierter Gewebehypoperfusion und Verdacht auf Hypovolämie zur Erreichung eines minimalen Kristalloidanteils von 30 ml/kg (eine Portion hiervon kann dem Albumin entsprechen). Eine raschere Gabe und größere Flüssigkeitsmengen können bei einigen Patienten gegebenenfalls erforderlich sein (Grad 1C). 5. Weiterführung des Fluid-Challenge -Verfahrens, solange hämodynamische Verbesserung zu beobachten ist, basierend entweder auf dynamischen (z.b. Veränderung beim Pulsdruck, der Schlagvolumenvariation) oder statischen (z.b. Arteriendruck, Herzschlag) Variablen (UG). H. Vasopressoren 1. Vasopressortherapie anfangs zur Aufrechterhaltung eines mittleren arteriellen Drucks von 65mm Hg ab (Grad 1C). 2. Norepinephrin als Vasopressor der ersten Wahl (Grad 1B). 3. Epinephrin (hinzugegeben zu und potenzieller Ersatz für Norepinephrin), sofern ein zusätzlicher Wirkstoff zur Aufrechterhaltung eines adäquaten Blutdrucks erforderlich ist (Grad 2B). 4. Vasopressin (0,03 U/min) kann als Beigabe zu Norepinephrin (NE) entweder zur Erhöhung des mittleren arteriellen Drucks auf die Zielvorgabe oder zur Verminderung der Noradrenalin-Dosis eingesetzt werden (UG). 5. Geringe Dosen Vasopressin werden nicht empfohlen, da der initiale Einzelvasopressor bei Sepsis-induzierter Hypotonie und Vasopressin- Dosen, die höher als 0,03-0,04 Einheiten/Minute sind, Rettungstherapien (hinreichender mittlerer arterieller Druck mit anderen Vasopressoren kann nicht erzielt werden) (UG) vorbehalten bleiben sollten. 6. Dopamin als alternativer Vasopressor für Norepinephrin nur bei hoch selektierten Patienten (z.b. Patienten mit niedrigem Tachyarrhythmierisiko und absoluter oder relativer Bradykardie) (Grad 2C). 7. Phenylephrin wird nicht in der Behandlung von septischen Schocks empfohlen, außer unter Umständen, bei denen (a) Norepinephrin mit schweren Arrhythmien assoziiert wird, (b) das Herzzeitvolumen bekanntermaßen hoch und der Blutdruck dauerhaft niedrig ist oder (c) als Rettungstehrapie, wenn mit kombinierten inotropen/vasopressorischen Medikamenten und geringeren Dosen Vasopressin kein mittlerer arterieller Druck erzielt werden kann (Grad 1C). 8. Gering dosiertes Dopamin sollte nicht zum Nierenschutz eingesetzt werden (Grad 1A). 9. Alle Patienten, die Vasopressoren benötigen, erhalten sobald wie es praktisch machbar ist, wenn Ressourcen verfügbar sind, einen arteriellen Katheter (UG). I. Inotrope Therapie 1. Dobutamin-Infusion als Einzelgabe oder als Beigabe zu einem Vasopressor bei Vorliegen a) einer myokardialen Dysfunktion wie aufgrund von erhöhten kardialen Füllungsdrücken und einer niedrigen kardialen Auswurfleistung indiziert, oder b) von anhaltenden Anzeichen einer Hypoperfusion trotz Erzielung eines ausreichenden intravaskulären Volumens und eines adäquaten mittleren arteriellen Drucks (1C). 2. Nichteinsatz einer Strategie zur Erhöhung des Herzindex auf festgelegte supranormale Niveaus (Grad 1B). J. Corticosteroide 1. Vermeidung des Einsatzes von intravenösem Hydrocortison bei erwachsenen Patienten mit septischem Schock, sofern eine adäquate Flüssigkeitstherapie und Vasopressor-Therapie geeignet sind, die hämodynamische Stabilität wiederherzustellen (siehe Ziele für die initiale Volumentherapie) In diesem Fall ist es nicht erreichbar, weshalb wir den Einsatz von intravenösem Hydrocortison allein bei einer Dosis von 200mg pro Tag (Grad 2C). 2. Nichteinsatz des ACTH-Stimulationstests zum Ermitteln von Patienten mit septischem Schock, die Hydrocortison erhalten sollten (Grad 2B). 3. Bei behandelten Personen wird das Hydrocortison verringert, wenn Vasopressoren nicht mehr erforderlich sind (Grad 2D). 4. Corticosteroide sind zur Behandlung einer Sepsis ohne Schock nicht zu verabreichen (Grad 1D). 5. Wenn Hydrocortison verabreicht wird, einen kontinuierlichen Fluss verwenden (Grad 2D). mit einer intravenösen Kochsalzlösung (130). Die Albumintherapie wurde mit einer absoluten Reduzierung der 28-Tage-Mortalität um 2,2 % (von 26,3 % auf 24,1 %) in Verbindung gebracht, hat allerdings keine statistische Relevanz erlangt. Diese Daten stützen eine Empfehlung auf niedriger Grad in Bezug auf den Einsatz von Albumin bei Patienten mit schwerer Sepsis und septischem Schock (persönliche Mitteilung von J.P. Mira und wie auf dem 32. internationalen ISICEM-Kongress im Jahr 2012 in Brüssel und dem 25. ESICM-Jahreskongress 2012 in Lissabon vorgestellt). Februar 2013 Bd.41 Nr. 2

18 Sonderbeitrag 4. Es wird eine initiale forcierte Flüssigkeitstherapie nach dem Fluid-Challenge - Prinzip bei Patienten mit Sepsis-induzierter Gewebehypoperfusion bei Verdacht auf Hypovolämie zur Erzielung eines Minimum von 30 ml/kg an Kristalloiden empfohlen (wobei es sich bei einem Anteil um ein Albumin-Äquivalent handeln kann). Eine raschere Gabe und größere Flüssigkeitsmengen kann u. U. bei einigen Patienten erforderlich sein (siehe Empfehlungen zur initialen Flüssigkeitstherapie) (Grad 1C). 5. Es wird die Anwendung eines Fluid-Challenge -Verfahrens empfohlen, wobei die Flüssigkeitsgabe fortgesetzt wird, solange entweder auf der Grundlage von dynamischen (wie z. B. einer Veränderung des Pulsdrucks, Schlagvolumenvariation) oder statischen (wie etwa arteriellem Druck, Herzfrequenz) Variablen eine hämodynamische Verbesserung erkennbar ist (UG). Begründung Dynamische Tests zur Bewertung der Reagibilität von Patienten bei Flüssigkeitstherapie haben in den letzten Jahren auf Intensivstationen große Popularität erlangt (131). Diese Tests basieren auf der Überwachung von Veränderungen des Schlagvolumens während einer mechanischen Beatmung oder nach passivem Beinheben bei spontan atmenden Patienten. In einer systematischen Überprüfung (29 Studien, n = 685 kritisch kranke Patienten) wurde der Zusammenhang zwischen der Schlagvolumenvariation, Pulsdruckvariation und/oder Schlagvolumenvariation und der Veränderung des Schlagvolumens/Herzindex nach einer Fluid-Challenge oder Zufuhr eines positiven endexspiratorischen Druckes untersucht (132). Das diagnostische QV für die Flüssigkeitsreagibilität lag bei 59,86 (14 Studien, 95 % CI: 23,88 150,05) und 27,34 (fünf Studien, 95 % CI: 3,46 55,53) für die Pulsdruckvariation bzw. die Schlagvolumenvariation. Die Nützlichkeit der Pulsdruckvariation und der Schlagvolumenvariation ist bei Vorliegen eines Vorhofflimmern, spontaner Atmung und Niederdruck-Beatmungsunterstützung beschränkt. Diese Verfahren erfordern in der Regel eine Sedierung. H. Vasopressoren 1. Bei der Vasopressortherapie wird als initialer Zielwert ein MAD von 65 mm Hg empfohlen (Grad 1C). Begründung Eine Vasopressortherapie ist zur Lebenserhaltung und Aufrechterhaltung der Perfusion angesichts einer lebensbedrohlichen Hypotonie erforderlich, auch wenn eine Hypovolämie noch nicht behoben wurde. Unterhalb einer MAD-Schwelle kann die Autoregulation bei kritischen Gefäßbetten verloren gehen, und es kann sich eine lineare Abhängigkeit der Perfusion vom Druck ergeben. Somit ist bei einigen Patienten u. U. eine Vasopressotherapie erforderlich, um einen minimalen Perfusionsdruck zu erreichen und einen hinreichenden Durchfluss aufrechtzuerhalten (133, 134). Es hat sich gezeigt, dass die Titration von Norepinephrin bis zu einem niedrigen MAD mit einem Wert von 65 mm Hg eine Präservation der Gewebeperfusion bewirkt (134). Dabei ist zu beachten, dass die vereinheitlichte Definition der Sepsis-induzierten Hypotonie für die Verwendung des MAD bei der Diagnose der schweren Sepsis (MAD < 70mm Hg) vom Evidenz-basierten Zielwert von 65mm Hg abweicht, der im Rahmen dieser Empfehlung Anwendung findet. In jedem Fall sollte der optimale MAD individuell angepasst werden, da er bei Patienten mit Athereosklerose und/oder bestehender Hypertonie höher sein kann als bei jungen Patienten ohne kardiovaskuläre Komorbidität. Beispielsweise kann ein MAD von 65mm Hg gegebenenfalls bei einem Patienten mit schwerer unkontrollierter Hypertonie zu niedrig sein, wohingegen ein niedrigerer MAD bei einem jungen, zuvor normotonischen Patienten durchaus geeignet sein kann. Die Ergänzung von Endpunkten wie z. B. dem Blutdruck durch eine Bewertung der regionalen und globalen Perfusion, wie etwa Blutlaktatkonzentrationen, Hautperfusion, Geisteszustand und Urinausscheidung, ist von großer Bedeutung. Eine adäquate Flüssigkeitstherapie ist ein fundamentaler Aspekt des hämodynamischen Managements bei Patienten mit septischem Schock und sollte idealerweise vor dem Einsatz von Vasopressoren und inotropen Substanzen eingeleitet werden. Allerdings ist häufig eine frühzeitige Anwendung von Vasopressoren als Sofortmaßnahme bei Patienten mit schwerem Schock erforderlich, wie etwa im Falle eines zu niedrigen diastolischen Blutdrucks. Tritt dieser Fall ein, sollte sich intensiv um ein Entwöhnen von Vasopressoren bei fortgeführter Flüssigkeitstherapie bemüht werden. 2. Als Vasopressor der ersten Wahl wird Norepinephrin empfohlen (Grad 1B). 3. Epinephrin kann (als Beigabe zu und potenzieller Ersatz für Norepinephrin) empfohlen werden, wenn ein zusätzlicher Wirkstoff erforderlich ist, um einen angemessenen Blutdruck aufrechtzuerhalten (Grad 2B). 4. In der Absicht einer Anhebung des MAD bis auf den Zielwert oder einer Verringerung der Norepinephrin-Dosierung kann Vasopressin (bis zu 0,03U/min) als Beigabe zu Norepinephrin gegeben werden (UG). 5. Vasopressin in niedriger Dosis wird nicht als einziger initialer Vasopressor zur Behandlung der Sepsis-induzierten Hypotonie empfohlen, und Vasopressin- Dosierungen über 0,03 0,04U/min sollte für eine Salvage-Therapie reserviert werden (bei Nichterreichen eines adäquaten MAD mit Hilfe von anderen Vasopressorsubstanzen) (UG). 6. Dopamin kann als alternative Vasopressorsubstanz zu Norepinephrin ausschließlich bei hoch selektierten Patienten (d. h. Patienten mit einem geringen Risiko von Tachyarrhythmien und absoluter oder relativer Bradykardie) empfohlen werden (Grad 2C). 7. Phenylephrin wird im Rahmen der Behandlung des septischen Schocks nicht empfohlen, außer unter den folgenden Umständen: (a) Norepinephrin wird mit schwerwiegenden Herzrhythmusstörungen in Verbindung gebracht, (b) es wurde eine hohe kardiale Auswurfleistung und ein anhaltend niedriger Blutdruck festgestellt, oder (c) als Salvage-Therapie, wenn der MAD-Zielwert mittels einer Kombination von inotropen/vasopressor-substanzen und niedrig dosiertem Vasopressin nicht erreicht werden konnte (Grad 1C). Begründung Die physiologischen Auswirkungen der gewählten Vasopressoren und kombinierten inotropen/vasopressor-substanzen bei septischem Schock werden in zahlreichen Publikationen beschrieben ( ). Tabelle 7 zeigt eine GRADEpro- Evidenzübersicht, in der Dopamin und Norepinephrin im Rahmen der Behandlung des septischen Schocks verglichen wird. Dopamin erhöht den MAD und die kardiale Auswurfleistung, was primär auf einem Anstieg des Schlagvolumens und der Herzfrequenz zurückzuführen ist. Norepinephrin erhöht den MAD aufgrund seiner vasokonstriktiven Wirkung, wobei nur geringe Veränderungen in Bezug auf die Herzfrequenz und ein geringerer Anstieg des Schlagvolumens im Vergleich zu Dopamin zu beobachten ist. Norepinephrin ist potenter als Dopamin und kann u. U. effektiver in Bezug auf die Regulierung einer Hypotonie bei Patienten mit septischem Schock sein. Dopamin kann besonders hilfreich bei Patienten mit beeinträchtigter systolischer Funktion sein, verursacht jedoch häufiger Tachykardie und ist möglicherweise arrhythmogener als Norepinephrin (148). Es beeinflusst zudem u. U. über die Hypothalamus-Hypophyse-Achse die endokrine Reaktion und hat gegebenenfalls immunosuppressive Wirkung. Allerdings wird eine routinemäßige Verwendung von Dopamin im Rahmen der Behandlung des septischen Schocks nicht durch die im Zuge von fünf randomisierten Studien (n = 1993 Patienten mit septischem Schock) gewonnenen Daten gestützt, in denen Norepinephrin mit Dopamin verglichen wurde (136, ). Tatsächlich betrug das relative Risiko der kurzfristigen Mortalität 0,91 (95 % CI: ,00; fixer Effekt: I 2 = 0 %) zugunsten von Norepinephrin. Eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse hat gezeigt, dass Dopamin mit einem erhöhten Risiko verbunden war (RR: 1,10 [1,01 1,20]; p = 0,035). In den beiden Studien, die über Arrhythmien berichteten, traten letztere häufiger unter Dopamin auf als unter Norepinephrin (RR: 2,34 [1,46 3,77]; p = 0,001) (153). Critical Care Medicine

19 Dellinger et al. Tabelle 7. Norepinephrin, verglichen mit Dopamin bei schwerer Sepsis, Evidenzübersicht Norepinephrin, verglichen mit Dopamin bei schwerer Sepsis Patient oder Population: Patienten mit schwerer Sepsis Umgebungen: Intensivstation Intervention: Norepinephrin Vergleich: Dopamin Quellen: Analyse von Djillali Annane für die Surviving Sepsis Campaign unter Nutzung der folgenden Publikationen: De Backer D. N Engl J Med 2010; 362: ; Marik PE. JAMA 1994; 272: ; Mathur RDAC. Indian J Crit Care Med 2007; 11: ; Martin C. Chest 1993; 103: ; Patel GP. Shock 2010; 33: ; Ruokonen E. Crit Care Med 1993; 21: Klinische Ergebnisse Veranschaulichende vergleichende Risiken a (95 % CI) Qualität der Evidenz Kommentare (GRADE) Angenommenes Risiko Entsprechendes Risiko Relative Wirkung (95 % CI) Anzahl der Teilnehmer (Studien) Dopamin Norepinephrin Kurzfristige Mortalität Studienpopulation RR 0,91 (0,83 bis 0,99) 530 pro pro 1000 (440 bis 524) Schwere unerwünschte Ereignisse Supraventrikuläre Arrhythmien Schwere unerwünschte Ereignisse Ventrikuläre Arrhythmien Studienpopulation RR 0, pro pro 1000 (34 bis 195) (0,38 bis 0,58) Studienpopulation RR 0,35 39 pro pro 1000 (8 bis 27) (0,19 bis 0,66) 2043 (6 Studien) moderat b,c 1931 (2 Studien) moderat b,c 1931 (2 Studien) moderat b,c a Das angenommene Risiko ist das Risiko der Kontrollgruppe in Studien. Das entsprechende Risiko (und sein 95 % CI) basiert auf dem angenommenen Risiko in der Vergleichsgruppe ud der relativen Wirkung der Intervention (und seinem 95 % CI). CI = Konfidenzintervall, RR = Risikoverhältnis. b Stakte Heterogenität der Ergebnisse (I 2 = 85 %), jedoch spiegelt dies den Grad der Wirkung und nicht die Richtung der Wirkung wider. Es wurde entschieden, die Evidenzqualität nicht zu senken. c Die Wirkung resultiert teilweise aus Patienten mit hypovolämischem und cardiogenem Schock, De Backer, N Engl J Med Wir haben die Evidenzqualität um eine Grad für indirekte Evidenz gesenkt. Obgleich einige Studien am Menschen und an Tieren darauf hindeuten, dass Epinephrin negative Auswirkungen auf die Splanchnikuszirkulation zeitigt und Hyperlaktatämie verursacht, liegt keinerlei klinische Evidenz vor, die belegt, dass Epinephrin zu schlimmeren Ergebnissen führt, und es sollte die erste Alternative zu Norepinephrin darstellen. In der Tat ergaben die Daten aus 4 randomisierten Studien (n = 540), in denen Norepinephrin mit Epinephrin verglichen wurde, keine Evidenz in Bezug auf Unterschiede des Sterberisikos (RR: 0,96; CI: 0,77 1,21; fixer Effekt: I 2 = 0 %) (142, 147, 154, 155). Epinephrin steigert gegebenenfalls die aerobe Laktatproduktion über eine Stimulation derβ 2 -adrenergischen Rezeptoren der Skelettmuskeln und verhindert somit u. U. die Verwendung der Laktat-Clearance zur Steuerung der Flüssigkeitstherapie. Mit seiner nahezu rein α-adrenergischen Wirkung stellt Phenylephrin die adrenergische Substanz dar, die mit der geringsten Wahrscheinlichkeit zu Tachykardie führt, doch es reduziert gegebenenfalls das Schlagvolumen und wird daher nicht für den Einsatz in der Behandlung des septischen Schocks empfohlen, außer in Situationen, in denen Norepinephrin: a) mit schwerwiegenden Herzrhythmusstörungen verbunden ist, oder b) die kardiale Auswurfleistung bekanntermaßen hoch ist, oder c) als Salvage- Therapie, wenn mittels anderer Vasopressor-Substanzen nicht der MAD-Zielwert erreicht werden konnte (156). Es wurde berichtet, dass Vasopressinspiegel bei septischem Schock niedriger sind als bei einem Schockzustand zu erwarten wäre (157). Niedrige Dosierungen von Vasopressin können gegebenenfalls einen Anstieg des Blutdrucks bei Patienten bewirken, der anderen Vasopressoren gegenüber resistent ist, und verfügt möglicherweise über andere potenzielle physiologische Vorteile ( ). Terlipressin zeitigt ähnliche Wirkung, ist jedoch eine lang wirkende Substanz (164). Studien haben gezeigt, dass die Vasopressin-Konzentrationen bei frühem septischem Schock erhöht sind, doch bei der Mehrheit der Patienten bei Fortbestehen des Schocks innerhalb von 24 bis 48 Stunden wieder in einen normalen Bereich absinken (165). Dieses Phänomen wurde als relativer Vasopressin-Mangel bezeichnet, da bei Vorliegen einer Hypotonie der Vasopressin-Spiegel voraussichtlich erhöht sein müsste. Die Bedeutung dieser Feststellung ist unklar. Die VASST-Studie, eine randomisierte kontrollierte Studie, in der eine alleinige Norepinephrin-Gabe mit einer Gabe von Norepinephrin und Vasopressin bei einer Dosierung von 0,03U/min verglichen wurde, ergab keinen Unterschied in Bezug auf das Ergebnis innerhalb der Intent-to-Treat-Population (166). Eine a priori festgelegte Untergruppenanalyse belegte, dass die Überlebensrate bei Patienten, die zum Zeitpunkt der Randomisierung eine Norepinephrin-Dosis von < 15 µg/min erhielten, bei Beigabe von Vasopressin besser war. Allerdings basierte die Begründung für diese Stratifizierung vor Studienbeginn auf der Erforschung potenzieller Vorteile innerhalb der Population, die eine Norepinephrin-Dosis von 15 µg/min benötigten. Höhere Dosierungen von Vasopressin wurden mit kardialer, digitaler und splanchnischer Ischämie in Zusammenhang gebracht und sollte für Situationen reserviert werden, in denen alternative Vasopressoren keinen Erfolg gezeitigt haben (167). Die im Zuge von sieben Studien gewonnenen Daten (n = 963 Patienten mit septischem Schock), in denen Norepinephrin mit Vasopressin (oder Terlipressin) verglichen wurde, stützen keine routinemäßige Verwendung von Vasopressin oder seinem Analog Terlipressin (93, 95, 97, 99, 159, 161, 164, 166, ). Tatsächlich betrug das relative Sterberisiko 1,12 (95 % Februar 2013 Bd.41 Nr. 2

20 Sonderbeitrag CI: 0,96 1,30; fixe Effekte: I 2 = 0 %). Tatsächlich betrug das relative Sterberisiko 7,25 (95 % CI: 2,30 22,90; fixe Effekte: I 2 = 0 %). Eine Messung der kardialen Auswurfleistung zur Erzielung der Aufrechterhaltung eines normalen oder erhöhten Durchflusses ist wünschenswert, wenn diese reinen Vasopressoren eingesetzt werden. 8. Der Einsatz von niedrig dosiertem Dopamin zur Nierenprotektion wird nicht empfohlen (Grad 1A). Begründung Eine umfangreiche randomisierte Studie und Metaanalyse, in der Dopamin in niedriger Dosierung mit eine Placebo verglichen wurde, ergab keinen Unterschied bei den Primärergebnissen (Serum-Kreatinin-Spitzenwert, Nierenersatzbedarf, Urinausscheidung, Dauer bis zur Wiederherstellung einer normalen Nierenfunktion) oder Sekundärergebnissen (Überleben und konsekutive Verlegung auf die Intensivstation oder Krankenhausentlassung, Aufenthalt auf Intensivstation, Krankenhausaufenthakt, Herzrhythmusstörungen) (171, 172). Somit stützen die verfügbaren Daten keine alleinige Gabe niedriger Dosierungen von Dopamin zur Aufrechterhaltung der Nierenfunktion. 9. Es wird das Setzen eines arteriellen Katheters bei allen Patienten mit Vasopressorbedarf sobald irgend praktikabel empfohlen, sofern die entsprechenden Ressourcen vorhanden sind (UG). Begründung Bei Schockzuständen ist eine Messung des Blutdrucks mittels einer Manschette in der Regel nicht genau. Die Verwendung einer arteriellen Kanüle ermöglicht eine geeignetere und reproduzierbare Messung des arteriellen Blutdrucks. Diese Katheter erlauben zudem eine kontinuierliche Analyse, so dass Entscheidungen in Bezug auf die Therapie auf der Grundlage von unmittelbar zur Verfügung stehenden und reproduzierbaren Blutdruck-Daten erfolgen können. I. Inotrope Therapie 1. Es wird die Gabe einer versuchsweisen Dobutamininfusion von bis zu 20 μg/kg/ min oder die Beigabe zu einem Vasopressor (sofern im Einsatz) bei Vorliegen der folgenden Indikationen empfohlen: a) myokardiale Dysfunktion, wie aufgrund von erhöhten kardialen Füllungsdrücken und einer niedrigen kardialen Auswurfleistung zu vermuten, oder b) anhaltende Anzeichen einer Hypoperfusion trotz der Erzielung eines adäquaten intravaskulären Volumens und eines adäquaten MAD (Grad 1C). 2. Es wird nicht empfohlen, eine Strategie zur Erhöhung des kardialen Index auf zuvor festgelegte, supranormale Niveaus anzuwenden (Grad 1B). Begründung Dobutamin ist die inotrope Substanz erster Wahl bei Patienten mit einer gemessenen oder vermuteten niedrigen kardialen Auswurfleistung bei Vorliegen eines adäquaten linksventrikulären Füllungsdrucks (oder einer klinischen Beurteilung einer adäquaten Flüssigkeitstherapie) und eines adäquaten MAD. Septische Patienten, die auch nach einer Flüssigkeitstherapie noch hypotonisch sind, haben u. U. eine niedrige, normale oder erhöhte kardiale Auswurfleistung. Daher wird bei nicht erfolgender Messung der kardialen Auswurfleistung eine Behandlung mit einer Kombination einer inotrop wirksamen Substanz und einem Vasopressor, wie z. B. Norepinephrin oder Epinephrin, empfohlen. Sofern die Möglichkeit einer Überwachung der kardialen Auswurfleistung zusätzlich zur Überwachung des Blutdrucks besteht, kann ein Vasopressor wie z. B. Norepinephrin separat eingesetzt werden, um spezifische Zielniveaus in Bezug auf den MAD und die kardiale Auswurfleistung anzuvisieren. Umfangreiche prospektive klinische Studien, in die kritisch kranke Intensivstationspatienten mit schwerer Sepsis einbezogen waren, konnten keinen Nachweis für einen erzielten Nutzen durch eine auf supranormale Zielwerte gesteigerte Sauerstoffzufuhr mittels des Einsatzes von Dobutamin erbringen (173, 174). Diese Studien waren nicht gezielt auf Patienten mit schwerer Sepsis und auch nicht auf die ersten 6 Stunden der Flüssigkeitstherapie ausgerichtet. Sofern die Anzeichen für eine Gewebehypoperfusion auch ungeachtet eines adäquaten intravaskulären Volumens und eines adäquaten MAD bestehen bleiben, besteht eine brauchbare Alternative (abgesehen von der Behebung des zugrunde liegenden Insults) darin, eine begleitende inotropische Therapie einzuleiten. J. Corticosteroide 1. Der Einsatz von intravenösem Hydrocortison als Behandlung für erwachsene Patienten mit septischem Schock kann nicht empfohlen werden, sofern eine adäquate Flüssigkeits- und Vasopressor-Therapie in der Lage ist, die hämodynamische Stabilität wiederherzustellen (siehe Ziele der initialen Flüssigkeitstherapie). Wenn diese nicht zu erreichen ist, kann die alleinige Gabe von intravenösem Hydrocortison mit einer Dosis von 200mg pro Tag empfohlen werden (Grad 2C). Begründung Die Reaktion von Patienten mit septischem Schock auf die Flüssigkeits- und Vasopressor-Therapie scheint ein entscheidender Faktor in Bezug auf die Auswahl von Patienten für eine optionale Hydrocortisontherapie zu sein. Eine französische multizentrische randomisierte kontrollierte Studie an Patienten mit einem nicht auf Vasopressoren ansprechenden septischen Schock (Hypotonie trotz Flüssigkeitstherapie und Vasopressorgabe über mehr als 60 Min.) zeigte eine signifikante Schockbehebung und Reduzierung der Mortalitätsrate bei Patienten mit einer relativen Adrenalin Insuffizienz (definiert als erhöhte Cortisol-Konzentration 9 µg/dl nach Freisetzung des postadrenocorticotropen Hormons [ACTH]) (175). Zwei kleinere randomisierte kontrollierte Studien zeigten zudem einen signifikanten Einfluss einer Steroidtherapie auf die Schockbehebung (176, 177). Im Vergleich hierzu erbrachte eine umfassendere europäische multizentrische Studie (CORTICUS), in die Patienten ohne anhaltenden Schock und mit einem niedrigeren Todesfallrisiko als in der französischen Studie aufgenommen wurden, keinerlei Hinweise auf einen Mortalitätsvorteil bei einer Steroidtherapie (178). Im Gegensatz zur französischen Studie, für die ausschließlich Schockpatienten mit einem nicht auf eine Vasopressortherapie ansprechenden Blutdruck rekrutiert wurden, wurden in die CORTICUS-Studie Patienten mit septischem Schock ungeachtet der jeweiligen Reaktion des Blutdrucks auf Vasopressoren aufgenommen. Der Ausgangswert (Placebo- Wert) der Studie in Bezug auf die 28-Tage-Mortalitätsrate lag bei 61 % bzw. 31 %. Der verwendete ACTH-Stimulationstest (Responder- und Non-Responder-Patienten) prognostizierte keine schnellere Behebung des Schocks. In den letzten Jahren ergab die Untersuchung des Einsatzes von niedrig dosiertem Hydrocortison bei septischem Schock im Rahmen von verschiedenen systematischen Überprüfungen relativ widersprüchliche Ergebnisse: Annane et al. (179) führten eine Analyse der Ergebnisse von 12 Studien durch und berechneten eine signifikante Reduzierung der 28-Tage-Mortalität bei einer längeren, niedrig dosierten Steroid-Behandlung bei erwachsenen Patienten mit septischem Schock (RR: 0,84; 95 % CI: 0,72 0,97; p = 0,02) (180). Parallel hierzu wendeten Sligl et al. (180) ein vergleichbares Verfahren an, identifizierten jedoch lediglich acht Studien für ihre Metaanalyse, von denen sechs ein High-Level-RCT-Design mit geringem Bias- Risiko aufwiesen (181). Im Gegensatz zu der zuvor genannten Überprüfung ergab die Analyse keinen statistisch signifikanten Unterscheid in Bezug auf die Mortalität (RR: 1.00; 95 % CI, 0,84 1,18). Beide Überprüfungen bestätigten allerdings die verbesserte Schockbehebung durch den Einsatz von niedrig dosiertem Hydrocortison (180, 181). Eine kürzliche Überprüfung zum Einsatz von Steroiden bei erwachsenen Patienten mit septischem Schock stellte die Bedeutung der Auswahl von Studien für die systematische Analyse heraus (181) und identifizierte lediglich 6 randomisierte kontrollierte High- Level-Studien, die als geeignet für die systematische Überprüfung befunden wurde ( , 182, 183). Bei der Analyse von lediglich sechs Studien ergab sich bei Patienten mit geringem Risiko in drei Studien (d. h. jene mit einer Placebo-Mortalitätsrate von unter 50 %, was eine Mehrheit aller Patienten repräsentiert) kein Vorteil von Hydrocortison in Bezug auf das Ergebnis (RR: 1,06). Die Minderheit der Patienten aus den restlichen drei Studien, die eine Placebo-Mortalität über 60 % aufwiesen, zeigten durch den Einsatz von Hydrocortison eine nicht signifikante Tendenz in Richtung einer geringeren Mortalität (siehe Ergänzende digitale Inhalte 4, zusammenfassende Evidenzübersicht). Critical Care Medicine

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