Klinik und Poliklinik für Urologie, Uroonkologie und Kinderurologie Direktor: Prof. Dr. med. Dr. h.c. H. Rübben

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1 Klinik und Poliklinik für Urologie, Uroonkologie und Kinderurologie Direktor: Prof. Dr. med. Dr. h.c. H. Rübben Ansprechpartner: Dr. med. F. vom Dorp Hufelandstraße Essen Tel Fax Verfahrensanleitungen zu den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Urologie (DGU) und der Europäischen Gesellschaft für Urologie (EAU) Urothelkarzinom 2007 Urologische Universitätsklinik Essen Westdeutschen Tumorzentrum Essen e.v. (WTZE) in Kooperation mit Sektion Leitlinien des Arbeitskreises - Uroonkologie Duisburg, Essen, Gelsenkirchen, Krefeld, Mönchengladbach, Mülheim, Neuss, Oberhausen, Troisdorf, Velbert Dr. med. Bröcheler Dr. med. Buck Prof. Dr. med. Fichtner Prof. Dr. med. Goepel Dr. med. Hautkappe Prof. Dr. med. Höfner Prof. Dr. med. Hutschenreiter Prof. Dr. med. Jacobi PD Dr. med. Krege Dr. med. Krüger PD Dr. med. Lümmen Prof. Dr. med. Meyer-Schwickerath PD Dr. med. Miller Prof. Dr. med. Otto Dr. med. Rabs Prof. Dr. med. Dr. h.c. Rübben Prof. Dr. med. Schmid PD Dr. med. Sperling Dr. med. Stöblen Prof. Dr. med. Stuschke Prof. Dr. med. Wammack

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4 Teil 1 Einleitung Diagnostik Mit Neuerkrankungen/Jahr in der BRD macht das Harnblasenkarzinom 3% aller bösartigen Tumoren aus. Seit 1950 wird bei nachweisbarer beruflicher Exposition das Harnblasenkarzinom als Berufskrankheit anerkannt (siehe Tabelle 1). Ein weiterer Risikofaktor ist der Nikotinabusus. Patienten mit G3 Harnblasentumoren sind in der Mehrzahl starke Raucher (Chinegwundoh et al. 1996). Tabelle 1: Gefährdete Berufsgruppen (Rübben und Otto, 2001, Mc Cahy 1997) Farb- /Kunststoffindustrie Gummiverarbeitende Industrie (Kabel u.a.) Gasproduktion in der Kohleindustrie Kammerjäger Laboratoriumsangestellte Aluminiumindustrie Textilindustrie Druckindustrie Kimonomaler, Friseure Strahlenindustrie Diagnostik bei symptomatischen Patienten (Abb.1) Die rechtzeitige Erkennung des Tumors verbessert die Prognose der Patienten. Das häufigste Symptom des Blasentumors ist die Hämaturie, wobei das Ausmaß der 4

5 Blutbeimengung nicht mit dem Tumorstadium korreliert. Jede Form der Hämaturie fordert die Abklärung des Harntraktes (Sultana et al. 1996). Neben der Hämaturie können Dysurie, Algurie oder Pollakisurie auf einen Harnblasentumor hindeuten. Vor allem bei persistierender Symptomatik und fehlendem Infektnachweis muss ein Blasentumor und ein Carcinoma in situ ausgeschlossen werden (Cummings et al. 1992). Die Klinische Untersuchung ist wenig ergiebig. Harnanalyse und Harnkultur Die Analyse auf Erythrozyten und Leukozyten erfolgt durch Sedimentuntersuchung oder Teststreifen. Eine Urinkultur zum Ausschluß eines Harnwegsinfekts erfolgt bei bestehender symptomatischer Leukozyturie. Laboruntersuchungen des Serums Serumkreatinin als Parameter für die globale Nierenfunktion. Blutbild und Gerinnung im Rahmen der OP-Vorbereitung zur diagnostischen transurethralen Resektion. Sonographie des Abdomens Nieren: Der Nachweis einer Harnstauungsniere ist ein Hinweis auf ein invasives Harnblasenkarzinom. Blase: Die Sonographie der gefüllten Harnblase kann Blasentumoren bei bis zu 90% der Patienten nachweisen. Falsch negative Befunde ergeben sich bei maximal 40% der Patienten, falsch positive Befunde durch Blasentrabekulierung oder Blutkoagel bei ca. 10%. 5

6 Urethro-Zystoskopie Die endoskopische Untersuchung lokalisiert den Tumor, stellt die Anzahl und den Wachstumstyp fest und kann in 95% zwischen oberflächlichen oder muskelinvasiven Tumoren differenzieren (Oosterlinck et al. 1993). Akzeptiert ist die zytologische und histologische Abklärung durch transurethrale Resektion (s.u.). Der zusätzliche Nutzen der 5-ALA (Aminolävulinsäure)-induzierten Fluoreszenzzystoskopie ist nicht allgemein akzeptiert. Urographie Da bis zu 5% der Urothelkarzinome im oberen Harntrakt wachsen, ist das Urogramm bzw. die retrograde Untersuchung akzeptierter Bestandteil der präoperativen Diagnostik. Eine Harnstauung kann auf einen Tumor des Harnleiters oder auf einen muskelinvasiven Tumor im Bereich der Uretermündung hindeuten (Dershaw et al. 1990, See et al. 1992). Die positive Fallfindung im Urogramm liegt jedoch bei unter 0,5% (Holmäng et al. 1998). Urinzytologie und uringebundene Markersysteme Die Urinzytologie und uringebundene Markersysteme können in etwa 90% ein Carcinoma in situ nachweisen. Eine alleinige Urinzytologie ist zum Ausschluß eines Tumors ungeeignet und ersetzt nicht die Zystoskopie: Gut differenzierte Tumoren entgehen in etwa 50% der Fälle der urinzytologischen Diagnostik. Eine positive Zytologie ohne Korrelation eines Tumors sollte eine weitere Abklärung bedingen, ggf. erneute TUR und/oder retrograde Darstellung des oberen Harntraktes. Zur Qualtitätssicherung der Urinzytologie werden durch die Sektion Urinzytologie des Arbeitskreises Onkologie der Deutschen Gesellschaft für Urologie Seminare und Ringversuche angeboten. 6

7 Markersystem n Sensitivität % Spezifität % Zytologie (48-62) 94 (90-96) BTA stat (66-74) 75 (64-84) BTA Trak (62-71) 65 (45-81) NMP (60-73) 78 (72-83) Telomerase (71-79) 86 (71-94) Vysis Urovysion ,5 Ziel neuer Testverfahren, wie z.b. der BTA stat Test, der NMP 22 Test oder der Telomerase Test ist, die schwache diagnostische Treffsicherheit der Urinzytologie im hochdifferenzierten Tumorspektrum zu verbessern. Vor allem die Spezifität der uringebundenen Markersysteme, also die korrekte Erkennung gesunder Patienten, liegt unter der der zytologischen Diagnostik. Dies hätte bei konsequentem Einsatz ein kostenintensiveres Aufkommen invasiver Diagnostik zur Folge ungeachtet der psychologischen Auswirkungen für den Patienten. Ein ausreichend sensitives und spezifisches System, wie es die Zystoskopie in Kombination mit der Urinzytologie darstellt, ist noch nicht gefunden (Glas et al. 2003, Sarosdy et al 2002). 7

8 Ausbreitungsdiagnostik (Abb.1) Primärtumordiagnose Transurethrale Elektroresektion (TUR): Die TUR hat bei oberflächlichen Tumoren diagnostische und therapeutische Bedeutung. Drei Fragen müssen durch die Resektion beantwortet werden: Welche Tumorart und Tumordifferenzierung liegen vor? (Histologischer Typ, G- Kategorie) Wie tief ist der Tumor in die Blasenwand vorgewachsen? (T-Kategorie) Finden sich neben dem exophytischen Tumor noch Tumorausläufer in der normal aussehenden umgebenden Blasenschleimhaut (Tis)? Nachdem der exophytische Tumoranteil abgetragen und das resezierte Gewebe mit der Blasenspritze evakuiert wurde, werden getrennte Biopsien aus Tumorgrund inklusive Blasenmuskulatur und Tumorrändern entnommen. So kann der Pathologe oberflächliche von muskelinfiltrierenden Tumoren unterscheiden. Randbiopsien sind aus 2 Gründen erforderlich: Althausen et al. (1976) konnten zeigen, daß Biopsien aus dem unmittelbaren Umfeld des Urotheltumors eine prognostische Aussage hinsichtlich des zu erwartenden Rezidivs und der Progression ermöglichen. Bei hochgradigen Urotheldysplasien oder Tis ist in bis zu 80% innerhalb von 12 Monaten ein Rezidiv zu erwarten. Zusätzlich informiert die Randbiopsie über die komplette Tumorentfernung. Fallweise nützliche Verfahren Biopsie der prostatischen Harnröhre: Das Urothelkarzinom der Harnblase kann sich per continuitatem in die prostatische Harnröhre und die Prostata erstrecken. Darüber hinaus kann ein synchroner Schleimhautbefall der prostatischen Harnröhre bzw. eine Infiltration in das Prostataparenchym auftreten. Die transurethrale Resektionsbiopsie der prostatischen Harnröhre ist angezeigt bei Verdacht auf Tis der Harnblase (blasenerhaltende Therapie?) Verdacht auf muskelinfiltrierendes Karzinom (orthotope Darmblase?) 8

9 Bimanuelle Untersuchung: Die bimanuelle Untersuchung in Narkose wird als diagnostische Maßnahme im TNM-System angeführt, um den organüberschreitenden bzw. den im kleinen Becken fixierten Tumor (T4) zu erfassen. Das Untersuchungsergebnis ist von der Ausdehnung und Lokalisation des Tumors, von vorangegangenen Operationen im Unterbauch, Fettleibigkeit des Patienten und der Erfahrung des Untersuchers abhängig (Wijkstrom et al 1998). Oberflächliches Harnblasenkarzinom (Ta,T1,Tis) Bei pta-tumoren ist eine weitere Ausbreitungsdiagnostik nicht erforderlich. Eine generelle Indikation zur Nachresektion besteht nicht. Bei pta G1-G2 und solitären pt1g1 Tumoren besteht keine generelle Indikation zur Nachresektion, da keine Progression des Tumors zu erwarten ist. Tumoren, die ein mittleres oder hohes Risikoprofil haben (s.u.), insbesondere solche mit positiver Randbiopsie, sollten einer Nachresektion zugeführt werden. Diese erfolgt 1 bis 6 Wochen nach dem Ersteingriff. Beim Tis und Persistenz der positiven Zytologie ist durch ureterale Spülzytologie und ggf. Ureteroskopie ein Befall des oberen Harntrakts auszuschließen. Oberflächliche Blasenkarzinome werden nach Prognosefaktoren wie Anzahl der Tumoren bei Diagnosestellung, Rezidivrate, Größe und Differenzierung des Tumors in 3 Risikogruppen eingeteilt (EAU-Guidelines, Oosterlinck et al 2002): Niedrig-Risiko: singuläre Ta,G1, < 3 cm Durchmesser Mittleres-Risiko: Ta-T1, G1-G2, multifokal, > 3 cm Durchmesser Hoch-Risiko: T1, G3, mulitfokal oder rasch rezidivierend, Carcinoma in situ. Muskelinvasives Harnblasenkarzinom (T2) T-Kategorie: Die Invasion des Tumors in andere Organe wird mit 80% iger Sensitivität und Spezifität diagnostiziert (Barentsz et al. 1996). Die verschiedenen technischen Möglichkeiten der MRT zeigen bisher keinen diagnostischen Vorteil gegenüber der CT. Die transabdominelle Sonographie kann zur Beurteilung der T-Kategorie wenig beitragen. 9

10 N-Kategorie: Die Sensitivität von CT und MRT zur Aufdeckung von Lymphknotenmetastasen im kleinen Becken ist niedrig (Barentsz 1997, Paik et al. 2000): beide sind für diese Indikation als alleinige Untersuchung ungeeignet. Diese Limitierung ergibt sich aus der Tatsache, daß sowohl im CT als auch im MRT lediglich vergrößerte Lymphknoten erkannt werden können. Vergrößerte Lymphknoten werden im CT/MRT ab einer Größe von 1 cm detektiert. Von sicher positiven Lymphknoten im Sinne einer Metastasierung ist ab einer Größe von 3 cm auszugehen. In der Positronenemissionstomographie (PET) können Stoffwechselvorgänge und morphologische Veränderungen untersucht werden. Die erhöhte Glykolyse in Tumoren kann mittels radioaktiv markierter Glukose und PET nachgewiesen werden. Beim Harnblasenkarzinom ergab sich eine Sensitivität dieses Verfahrens für die Detektion von Lymphknotenmetastasen von 67%, eine Spezifität von 86% und eine Treffsicherheit von 80%. Somit waren die PET-CT-Ergebnisse besser als die der klassischen Stagingverfahren, wie CT und MRT (Bachor et al. 1999). Neuere MRT-Untersuchungen mit eisenenthaltenden superparamagnetischen Nanopartikeln zeigte eine Sensitivität in der Detektion von Lymphknotenmetastasen von 90,5% im Vergleich zu 35,4% eines konventionellen MRT (Harisinghani et al. 2003). M-Kategorie: Die Untersuchung zum Ausschluß von Lungenmetastasen ist die Röntgenaufnahme der Thoraxorgane in zwei Ebenen. In Einzelfällen ohne Nachweis anderer Metastasen kann die CT indiziert sein. Die Inzidenz von Knochenmetastasen beim muskelinvasiven Harnblasenkarzinom wird in der Literatur zwischen 2% (Berger et al. 1981) und 12% (Davey et al. 1985) angegeben, wobei eine alleinige Knochenmetastasierung mit einer Häufigkeit von unter 2% anzunehmen ist (Wallmeroth et al. 1999). Eine Knochenszintigrafie ist bei skelettsymptomatischen Patienten angezeigt. Eine Abklärung von Lebermetastasen mittels Sonographie ist zu empfehlen. Besteht bei geplanter kontinenter Harnableitung der Verdacht auf Darmerkrankungen, kann eine Computertomographie des Abdomens und/oder eine Koloskopie bzw. virtuelle Koloskopie in Form einer Magnetresonanztomographie durchgeführt werden. 10

11 Pathologische Diagnostik (s. Tab. 2,3) Materialbehandlung und Information des Pathologen, histologische Bearbeitung sowie pathologische Begutachtung und Dokumentation Makroskopische Beschreibung Die makroskopische Beschreibung umfaßt: Übersandtes Material: totale oder partielle Zystektomie, mitentfernte andere Organe,Maßangaben einschl. Länge der entfernten Ureteren und Urethralanteile, Versand in frischem oder fixiertem Zustand Tumorzahl und -lokalisation größte Tumorausdehnung makroskopischer Tumortyp Beziehung zu Ureterostien und Blasenausgang Minimale Entfernung zu Resektionsflächen: bei totaler Zystektomie: urethral, Ureter links, Ureter rechts; bei partieller Zystektomie: seitliche Resektionsränder Zuschneiden Eingebettet werden: 1. Urethrale Resektionsfläche sowie Resektionsflächen der Ureteren, bei partieller Zystektomie seitliche Resektionsflächen 2. Etwaige durch den Urologen markierte oder makroskopisch auf Tumor verdächtige Stellen an der pelvinen Oberfläche des Präparates (lokal unradikal?) 3. Beide Ureterostien 4. Trigonum 5. Rechte und linke Seitenwand 6. Blasenscheitel 7. Alle tumorösen, tumorverdächtigen und ulzerösen Areale, jeweils mit gesamter Wand, um die Tiefenausdehnung exakt feststellen zu können 11

12 8. Beim Mann: je drei Blöcke aus rechtem und linkem Prostatalappen (zum Ausschluß einer intraprostatischen Ausbreitung des Urothelkarzinoms bzw. zum Ausschluß eines gleichzeitig bestehenden Prostatakarzinoms), intraprostatische Harnröhre 9. Sämtliche Lymphknoten, getrennt nach Stationen (Lymphknoten mit > 5 mm Dicke werden äquatorial halbiert bzw. in bis 5 mm dicke Schreiben lamelliert und einzeln eingebettet, kleinere Lymphknoten einer Station können jeweils ungeteilt zusammen in einer Kapsel eingebettet werden. Die Größe von metastatischen Lymphknoten ist zu dokumentieren, sofern > 2 cm.) Pathohistologische Begutachtung und Dokumentation (Tab. 5) Das Suffix y wird der ptnm-formel vorangesetzt, wenn eine präoperative Radio und/ oder Chemotherapie vorangegangen ist. Bei Vorliegen mehrerer synchroner Karzinome wird bei der ptnm-klassifikation der am weitesten fortgeschrittene Tumor berücksichtigt und der pt-kategorie entweder (m) (für multipel) oder die Zahl synchroner Karzinome in Klammern zugesetzt. Dabei werden papilläre Karzinome (invasiv und nichtinvasiv) und nichtpapilläre invasive Karzinome gezählt. Das Vorkommen zusätzlicher in-situ- Karzinome wird durch den Zusatz is angezeigt. Fakultativ kann das Vorkommen ausschließlich von Mikrometastasen (2 mm) durch Zusatz von (mi) zu pn oder pm angegeben werden. Isolierte (disseminierte) Tumorzellen in Knochenmarksbiopsien werden mit (i) gekennzeichnet (UICC 1993). Erweitertes Programm Hier werden die oben angeführten weiteren histomorphologischen Parameter beschrieben sowie gegebenenfalls die histopathologische Response-Beurteilung nach präoperativer Radio- und / oder Chemotherapie vorgenommen. 12

13 Abb. 1 Diagnostischer Algorithmus beim Harnblasenkarzinom Symptomatischer Patient -Hämaturie -Irritative Miktionssympt. Primärtumordiagnostik Klinische Untersuchung Sonographie Abdomen/Becken Urographie Urinlabor Serumkreatinin Zytologie Urethro-Zystoskopie Transurethrale Resektion Biopsie bei pos. Zytologie Fallweise nützlich: -Bimanuelle Untersuchung X1 -Biopsie prostat. Harnröhre x2 Ausbreitungsdiagnostik Oberflächlicher Tumor (Ta, T1, Tis) Muskelinvasiver Tumor (>T1) fallweise Nachresektion x3 -Röntgen Thoraxorgane -Leber-Sono Fallweise nützlich: -Becken CT/MRT bei lokal fortgeschrittenem Tumor -Knochenszintigraphie bei Symptomatik X1: insbesondere vor Zystektomie X2: insbesondere vor geplantem orthotopen Blasenersatz X3: Mittleres-Risiko: Ta-T1, G1-G2, multifokal, > 3 cm Durchmesser; Hoch-Risiko: T1, G3, mulitfokal oder rasch rezidivierend, Carcinoma in situ 13

14 Tabelle 2 TNM Klassifikation und Stadieneinteilung des Harnblasenkarzinoms (UICC 2002) T Primärtumor TX Primärtumor kann nicht beurteilt werden Oberflächliches Karzinom T0 Kein Anhalt für Primärtumor Oberflächliches Ta Nicht-invasiver papillärer Tumor Tis Carcinoma in situ (»flat tumor«) T1 Tumor infiltriert subepitheliales Bindegewebe T2 Tumor infiltriert Muskulatur Muskelinvasives Karzinom T2a Tumor infiltriert oberflächliche Muskulatur (innere Hälfte) T2b Tumor infiltriert äußere Muskulatur (äußere Hälfte) T3 Tumor infiltriert perivesikales Fettgewebe Karzinom T3a Mikroskopisch T3b Makroskopisch (extravesikaler Tumor) T4Tumor infiltriert Prostata oder Uterus oder Vagina oder Becken- oder Bauchwand T4a Tumor infiltriert Prostata oder Uterus oder Vagina T4b Tumor infiltriert Becken- oder Bauchwand Der Zusatz (m) soll bei der entspr.t-kategorie verwendet werden, um multiple Läsionen anzuzeigen. Der Zusatz (is) kann zu jeder T-Kategorie verwendet werden, um das Vorliegen eines assoziierten Cis anzuzeigen. N Regionäre Lymphknoten Regionäre Lymphknoten sind die Lymphknoten des kleinen Beckens,die im wesentlichen den Beckenlymphknoten unter der Bifurkation der Aa. iliacae communes entsprechen. Die Seitenlokalisation beeinflußt die N-Klassifikation nicht. NX Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden N0 Keine regionären Lymphknotenmetastasen Größte Ausdehnung Zahl befallener Lymphknoten befallener Lymphknoten Solitär Multipel 2 cm oder weniger N1 mehr als 2 cm, aber nicht mehr als 5 cm N2 N2 mehr als 5 cm N3 M Fernmetastasen MX Fernmetastasen können nicht beurteilt werden M0 Keine Fernmetastasen M1 Fernmetastasen ptnm Pathologische Klassifikation Die pt-, pn- und pm-kategorien entsprechen den T-, N- und M-Kategorien Erfordernisse für ptnm pt: Histologische Untersuchung des Präparates einer partiellen oder totalen Zystektomie ohne makroskopisch erkennbaren Tumor an den Resektionsrändern oder mikroskopische Bestätigung der Invasion von Prostata, Uterus,Vagina, Beckenwand,Bauchwand,Darm pn0: Histologische Untersuchung von acht oder mehr regionären Lymphknoten pn1: Mikroskopische Bestätigung einer oder mehrerer Metastasen in einem solitären regionären Lymphknoten, Metastasengröße <2 cm pn2: Mikroskopische Bestätigung einer oder mehrerer Metastasen in einem solitären regionären Lymphknoten, Metastasengröße >2 cm, aber nicht >5cm oder mikroskopische Bestätigung von Metastasen in mindestens zwei regionären Lymphknoten. Metastasengröße nicht >5 cm pn3: Mikroskopische Bestätigung einer regionären Lymphknotenmetastase, die >5 cm ist pm1: Mikroskopischer (histologischer oder zytologischer) Nachweis von Fernmetastasen 14

15 Tabelle 3 Einteilung urothelialer Tumoren WHO Typisierung der Tumoren der Harnblase in derzeit gültigen Fassung (Eble et al., 2004) Histologische Klassifikation von Tumoren der Harnblase 1. Urotheliale Tumoren ICD-O 1.1 Non invasive urotheliale Neoplasien Urotheliales Papillom 8120/ Urotheliales Papillom, invertierter Typ 8121/ Nicht invasive urotheliale Neoplasie mit niedrig malignem 8130/1 Potenzial Nicht invasives papilläres Urothelkarzinom, low grade 8130/ Nicht invasives papilläres Urothelkarzinom, high grade 8130/ Urotheliales Carcinoma in situ 8120/2 1.2 Invasive urotheliale Neoplasien Infiltrierendes Urothelkarzinom 8120/3 Grading der Tumoren der ableitenden Harnwege Das Grading urothelialer Tumoren unterliegt seit Jahrzehnten einem kontinuierlichen Wandel. Die kürzlich publizierte WHO-Klassifikation (Eble et al., 2004) entspricht praktisch der WHO-ISUP-Klassifikation (1998); sie grenzt bei den papillären urothelialen Tumoren neben dem Papillom drei weitere Entitäten ab (siehe Tabelle 4). Die Neueinführung der Kategorie des nicht invasiven papillären urothelialen Tumors mit niedrig malignem Potenzial (LMP) hat jedoch eine Reihe von Kontroversen hervorgerufen. Morphologisch fällt bei Anwendung der alten WHO Kriterien ein Teil der ehemaligen pta G1-Tumoren in die LMP-Kategorie. Die Problematik der neuen WHO- Klassifikation (2004) wird auch dadurch verdeutlicht, dass in zwei Textbüchern (Murphy et al. 2004; Foster und Ross, 2004) das Urothelkarzinom nicht in Übereinstimmung mit der WHO-Klassifikation klassifiziert wird. Zur Zeit wird der Vorschlag eines Grading System für pta Tumoren diskutiert, welches analog dem Gleason Grading beim Prostatakarzinom die Tumorheterogenität insofern berücksichtigt, indem ein Score aus einem primären und einem sekundären Grading gebildet wird; das Ergebnis dieser Diskussion bleibt aber noch abzuwarten. Bisher vorliegende Ergebnisse zeigte aber signifikante Unterschiede im progressfreien Überleben nach durchschnittlich 7 Jahren zwischen den vorgeschlagenen Score- Gruppen (Cheng et al., 2000). Das Grading von Urotheltumoren erfolgt nach folgenden Prinzipien: Das Grading sowohl für nicht invasive als auch invasive Tumoren angewendet. Bei papillären Tumoren dürfen nur orthograd getroffene Tumorabschnitte zum Grading verwendet werden. Bereits in der Übersichtsvergrößerung wird entschieden, ob und wieweit die Textur der papillären Formationen erhalten ist oder nicht. 15

16 Papilläre Tumoren werden immer nach dem höchsten Tumorgrad bewertet (d. h. auch ein kleiner high grade Focus reicht aus um einen high grade Tumor zu diagnostizieren). Das urotheliale Carcinoma in situ ist definitionsgemäß immer ein niedrig differenziertes Karzinom. Grading-Kriterien für papilläre Urotheltumoren (WHO,2004) Eine vereinfachte Gegenüberstellung verschiedener angewandter Grading-Systeme der letzten Jahrzehnte ist in der folgenden Tabelle dargestellt (Busch und Algaba, 2000). Das modifizierte Bergqvist Grading von Malmström et al. (1987) stellte die Basis für die Grading - Einteilungen der WHO von 1998 und 1999 dar. Die terminologische Beschränkung der neuen WHO Klassifikation (2004) in low grade und high grade Urothelkarzinome ist prinzipiell begrüßenswert. Der publizierte Einwand der Arbeitsgruppe um Bostwick (Cheng und Bostwick, 2000) ist aber sicherlich mehr als berechtigt, dass die Schaffung einer neuen Kategorie des papillären Tumors mit niedrig malignem Potenzial (= LMP), die kein klar definierte Tumorentität repräsentiert und zudem nur schwer von pta GI-Karzinomen abgrenzbar ist, nicht sinnvoll ist und daher im klinischen Alltag schwer einführbar sein wird. Tabelle 4: Gegenüberstellung verschiedener Grading Systeme WHO 1973 Malmström 1987 ISUP/WHO 1998 WHO 1999 WHO 2004 Papillom Papillom Papillom Papillom Grad 1 LMP LMP LMP Grad 1 Grad 2A Low grade Ca Low grade Grad 1 Low grade Ca Grad 2 Grad 2B High grade Ca High grade Grad 2 Grad 3 Grad 3-4 High grade Ca High grade Grad 3 High grade Ca Ein prognostisch multivariat unabhängiger Stellenwert des Grading nach zytologischen oder nukleären Kriterien für muskelinvasive Urotheltumoren ist zur Zeit nicht gegeben, da bei über 80% der muskelinvasiven Urothelkarzinome zytologisch ein hochmaligner Tumor vorliegt. Ob ein analog dem Gleason-Grading beim Prostatakarzinom durchgeführtes Scoringsystem, bei dem das Wachstumsmuster der invasiven Komponente (nodulär, trabekulär oder netzförmig infiltrierend) als Grundlage benützt wird, hier eine Verbesserung herbeiführt, kann noch nicht abschließend beurteilt werden. Zur Zeit sind beim muskelinvasiven Harnblasenkarzinom das Staging und der Lymphknotenstatus die besten Indikatoren für ein aggressives biologisches Verhalten des Tumors. 16

17 Tabelle 5 Pathohistologisches Gutachten bei Harnblasenkarzinom Minimalprogramm Patientendaten E.-Nr. 1.Angaben zur R-Klassifikation F = Tumorfrei T = Tumorbefall X = Nicht untersucht a) Befunde an Resektionslinien Totale Ureter rechts o Zystektomie Ureter links o Urethra o Perivesikal o Partielle Harnblase seitl. o Zystekt. Perivesikal o b) Falls verbindl.aussagen über die klinische R-Klassifikation vorliegen: Definitive R-Klassifikation 0 = Kein Residualtumor (R0) 1 = Nur mikroskopischer Residualtumor (R1) 2 = Makroskopischer Residualtumor, mikroskopisch nicht bestätigt (R2a) 3 = Makroskopischer Residualtumor, auch mikroskopisch bestätigt (R2b) Falls Residualtumor, Lokalisation N = Nein J = Ja Lokoregionär o o Fernmetastasen o o 2.Bei Operation Schnitt durch Tumorgewebe? o Nein o Ja 3.pTNM-Klassifikation - (y) _ pt _ _ _ (m) _ (is) _ pn _ (mi) _ pm _ (mi) _ (i) _ Zahl untersuchter Lymphknoten _ _ Zahl befallener Lymphknoten _ _ 4. Histologischer Typ (WHO) Übergangszellkarzinom in situ 1820/2 Papilläres Übergangszellkarzinom 8130/3 Nicht papilläres invasives Übergangszellkarzinom 8120/3 Sonstiges 5. Histologischer Differenzierungsgrad G1 G2 G3 X = GX 6. Assoziierte Harnblasenveränderungen, vom Tumor getrennt o Gering- und mäßiggradige Dysplasie o Hochgradige Dysplasie/Carcinoma in situ (Datum) (Unterschrift) 17

18 Teil 2 Therapie Empfehlungen zur operativen Therapie des oberflächlichen Karzinoms (Ta-T1, Tis) TUR Die TUR ist beim oberflächlichen Harnblasenkarzinom ein Eingriff mit diagnostischer und kurativer Zielsetzung. Repräsentatives Gewebe wird für die pathologischhistologische Beurteilung gewonnen und eine vollständige Entfernung des Tumorgewebes im Gesunden angestrebt. Die photodynamische Therapie (PDT) des oberflächlichen Harnblasenkarzinoms ist derzeit noch als experimentell anzusehen (Benson 1991, Kriegmair et al. 1995, 1996b). Adjuvante Instillationstherapie Ziel der intravesikalen Rezidivprophylaxe ist, Rezidivhäufigkeit und Progressionsrate zu senken. Rezidiv- und Progressionshäufigkeit sowie Metastasierung korrelieren mit der T-Kategorie und der Tumordifferenzierung. Weitere prognostisch relevante Faktoren sind: Multifokales Tumorwachstum (Rübben et al. 1988), Tumorgröße über 5 cm, begleitende Urotheldysplasien (Torti u. Lum 1984) und begleitendes Tis (Utz u. Farrow 1984). In Abhängigkeit von den prognostischen Kriterien wird nach TUR die Indikation zur adjuvanten Therapie oberflächlicher Harnblasenkarzinome (intravesikale Rezidivprophylaxe) gestellt (Tab. 1). Bei solitären oder wenigen primären pta G1-2- Tumoren und solitären pt1 G1-Tumoren ist keine Instillationstherapie indiziert. Eine Indikation zur Instillationstherapie ergibt sich bei pta G3, pt1 G2-3 und ptis (falls keine Zystektomie geplant ist) und rasch rezidivierenden pta G2-3- und pt1-tumoren. 18

19 Zur intravesikalen Rezidivprophylaxe stehen Zytostatika (Doxorubicin, Mitomycin C) und der Immunmodulator BCG (Bacillus Calmette-Guérin) zur Verfügung. Die intravesikale Therapie erzielt keinen Effekt auf die Progression der Erkrankung. Die Rezidivrate kann nach einer Metaanalyse signifikant um 6% gesenkt werden (Pawinski et al. 1996). Ein Chemotherapeutikum der ersten Wahl zur Rezidivprophylaxe oberflächlicher Blasenkarzinome läßt sich aus den vorhandenen Daten nicht ableiten Während bei Patienten mit niedrigem Progressionsrisiko die Chemo- und Immuntherapie als gleichwertig anzusehen ist (Rübben et al. 1990, Vegt et al. 1995), wird bei hohem Progressionsrisiko (G3-Tumoren, Rezidivtumoren) die intravesikale Behandlung mit BCG vorgezogen (Lamm et al. 1991, Lamm u. Griffith 1992). Die Therapieschemata für die intravesikale Chemo- und Immunprophylaxe sind nicht standardisiert. Gemeinsamer Nenner sind eine Induktionsphase über 6 bis 8 Wochen und eine Erhaltungsphase im Sinne einer Langzeittherapie (Tab. 2). Für die Chemoprophylaxe ist ein früher Beginn unmittelbar nach TUR vorteilhaft und ohne Gefahr möglich. Hierdurch kann die Dauer der Erhaltungsphase auf maximal 6 Monate verkürzt werden (Bouffioux et al. 1995). Bisher ist nicht geklärt, in wie weit eine einzige Frühinstillation einer nachfolgenden Induktions- und Erhaltungsphase unterlegen ist (Tolley et al. 1996; Solsona et al. 1999). Nach einer Metaanalyse reduziert eine Frühinstillation bei Tumoren mit niedrigem Progressionsrisiko das Rezidivrisiko um 11% gegenüber einer alleinigen TUR-B (Sylvester et al. 2004). Der Therapiebeginn mit BCG sollte frühestens zwei Wochen nach TUR erfolgen, um systemische Nebenwirkungen zu vermeiden. Im Rahmen einer Metaanalyse zeigte der Einsatz von BCG eine Reduktion der Tumorprogression um lediglich 4%, ohne Einfluß auf das Überleben der Patienten. Dieser Effekt war nur mit einer BCG- Erhaltungstherapie über 36 Monate zu erzielen. Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied gegenüber einer intravesikalen Chemotherapie mit Mitomycin (Sylvester et al. 2002). Die Ergebnisse der intravesikalen Chemo- bzw. Immunprophylaxe sind aus den Tabellen 3-5 ersichtlich. Patienten mit pt1g3-tumoren sind eine besondere Risikogruppe, da der Tumor häufig progredient wird. Nach vollständiger TUR ist der Versuch der organerhaltenden Therapie mittels intravesikaler BCG-Instillationsprophylaxe erlaubt. Bei dem Rezidiv des 19

20 pt1g3-tumors innerhalb von 3 bis 6 Monaten ist die Zystektomie indiziert, da das Progressionsrisiko in diesem Fall hoch ist (Jakse et al. 1985). Bei T1G3 Tumoren kann eine adjuvante Radiotherapie der Harnblase mit 50 Gy erfolgen. Bei Patienten, die eine Zystektomie ablehnen oder aus anderen Gründen nicht dafür in Frage kommen, ist die definitive Radiotherapie eine akzeptierte Behandlung. Einen Sonderfall stellt das Carcinoma in situ (Tis) dar: Das Rezidiv- und Progressionsrisiko ist hoch und beträgt nach alleiniger TUR bis zu 80%. Die intravesikale Therapie mit BCG nach der TUR ist als Teil der Primärbehandlung anzusehen. Bei etwa 70% der Patienten wird damit eine Vollremission über die Dauer von fünf Jahren erreicht. Versagt diese Therapie, ist die radikale Zystektomie möglich. Muskelinvasives Karzinom (T2-T4,NX,M0) Die Prognose muskelinvasiver Harnblasenkarzinome korreliert mit der T Kategorie (Infiltrationstiefe) und dem Behandlungsverfahren. Standardtherapie ist die radikale Zystektomie; Sonderformen sind TUR, organerhaltende Tumorresektion, Radiotherapie und Chemotherapie. Radikale Zystektomie Pelvine Lymphadenektomie: Die pelvine Lymphadenektomie ist Bestandteil der radikalen Zystektomie. Die Zielsetzung ist primär diagnostisch und es gibt zunehmend Hinweise auch auf einen therapeutischen Wert. Die histo-pathologische Beurteilung umfaßt das Ausmaß des Tumorbefalls und die Anzahl der tumorbefallenen Lymphknoten. Die Lymphknotendissektion erstreckt sich auf die Lymphknoten in der Fossa obturatoria und der Vasa iliaca externa bis zum Abgang der A. iliaca interna. Fakultativ kann der Eingriff bis in Höhe der Aortenbifurkation ausgedehnt werden. Retrospektive Untersuchungen zeigen, dass die Anzahl der entfernten Lymphknoten mit einem signifikanten Überlebensvorteil korreliert (Leissner et al. 2003). Im Rahmen einer prospektiven Arbeit konnte Leissner et al. zeigen, daß Lymphknotenmetastasen in Höhe der Aortenbifurkation in bis zu 18% der Fälle auftraten (Leissner et al. 2004). Operatives Vorgehen beim Mann: 20

21 Entfernt werden Blase, Prostata und Samenblasen. Der Versuch der Potenzerhaltung mit Schonung des neurovaskulären Bündels ist fakultativ, er kann je nach Tumorlokalisation die Radikalität des Eingriffs kompromittieren. Empfehlenswert ist ein Absetzungsrand der Harnleiter und der Harnröhre. Ist dieser positiv, muss ein erneuter Absetzungsrand genommen werden. Die Urethrektomie ist obligat bei bestehendem positivem Harnröhrenabsetzungsrand oder Tumorbefall der prostatischen Harnröhre. Bei einer zuvor negativer Biopsie der prostatischen Harnröhre im Rahmen einer TUR-P kann auf die intraoperative Schnellschnittuntersuchung verzichtet werden. Urethrale Tumorrezidive nach radikaler Zystektomie beim Mann mit orthotopen Blasenersatz liegen bei ca. 3% (Freeman et al 1995) Operatives Vorgehen bei der Frau: Entfernt werden Blase und aus Gründen der Radikalität ist das bisher akzeptierte Verfahren die Entfernung von Uterus, beide Adnexen (bei jüngeren Patienten wird 1 Adnexe belassen), Vaginaldach und Urethra. In Abhängigkeit von der Tumorlokalisation und der Tumorausdehnung kann auf die Entfernung von Uterus, Adnexen und Vaginaldach verzichtet werden. Bei Anlage einer Neoblase bei der Frau werden die Urethra mit dem Sphinkter sowie das Vaginaldach erhalten. Dabei sollte der urethale Absetzungsrand in der intraoperativen Schnellschnittdiagnostik tumorfrei sein, und präoperativ kein Tumor im Bereich des Blasenhalses und der Urethra (Stein et al. 1997; Stenzl et al. 1997). Ergebnisse: Die Verbesserung der operativen Technik und perioperativen Maßnahmen hat die Mortalitätsrate der radikalen Zystektomie auf 1,5% verringert. Die tumorspezifische 5- JahresÜberlebensrate für Patienten mit muskelinvasivem Harnblasenkarzinom ist abhängig von der Infiltrationstiefe des Tumors und beträgt für den auf die Muskulatur begrenzten Tumor (pt2, pn0 (1997)) 70-80%, für den über die Muskulatur hinaus infiltrierenden Tumor (pt3, pn0 (1997)) 20-36% (Miller 1994). 21

22 Harnableitung nach Zystektomie Inkontinente Harnableitungen: Die einfachste Form der Harnableitung ist das Ureterhautstoma. Nachteil ist die hohe Inzidenz an ischämiebedingten Strikturen im Hautniveau und die dauerhafte Versorgung des Stomas mit einem DJ-Katheter. Die Indikation zur Ureterokutaneostomie ist auf Risikopatienten beschränkt, denen eine Darmoperation nicht mehr zugemutet werden kann (Koontz et al. 1986). Bei einer Harnableitung über ein intestinales Conduit ist die Stenosegefahr gering. Als Darmanteile eignen sich Ileum (Abb. 1), Colon sigmoideum oder Colon transversum. Ausschlaggebend für die Wahl ist die Darmbeschaffenheit nach evtl. Vorbestrahlung. Bei Strahlenschäden des Dünndarms ist das Colon transversum vorzuziehen (Hautmann 1986). Ileum Conduit: Kontinente Harnableitungen: Beim orthotopen Blasenersatz (Neoblase) wird das Darmreservoir aus Ileum oder Colon an die Harnröhre anastomosiert. Die Miktion erfolgt durch Bauchpresse, die Kontinenz ist durch den externen urethralen Sphinkter gewährleistet (Abb. 2)(Studer et al. 1997). 22

23 Bei der kontinenten, supravesikalen Harnableitung (Pouch) wird das Darmreservoir aus Ileum und/oder Colon über ein kontinentes Stoma an die Bauchdecke (z.b. umbilikal) angeschlossen. Die Entleerung erfolgt durch Einmalkatheterismus (Abb. 3)(Monti et al. 1997). Eine weitere Möglichkeit der kontinenten Harnableitung ist die Harnleiterdarmimplantation (Ureterosigmoideostomie) mit der Modifikation des autoaugmentierten Sigmas. Kontinenzmechanismus ist in diesem Fall der anale Schließmuskel (Fisch et al. 1996). Die Vielzahl der möglichen Harnableitungsformen ermöglicht es, die individuellen Bedürfnisse des Patienten zu berücksichtigen. Ileum Neoblase: 23

24 Sonderformen der operativen Therapie invasiver Tumoren Transurethrale Blasentumorresektion: Selektionierte Patienten (solitärer Tumor, < pt3a, R0-Resektion) können durch TUR geheilt werden. Die 5-Jahres-Überlebensraten liegen bei 80% (Herr 1987, Solsona et al. 1992). Die Schwierigkeit einer sicheren Patientenselektion ist jedoch erheblich. Blasenteilresektion: Bei der Blasenteilresektion wird der Tumor mit einer umgebenden Blasenmanschette durch Schnittoperation entfernt. Zum Ausschluß von Lymphknotenmetastasen ist die pelvine Lymphadenektomie obligat. Einzige Indikation zur Blasenteilresektion ist der solitäre muskelinvasive Tumor ohne assoziertes Carcinoma in situ mit Lokalisation im Bereich des Blasendaches. Es gibt keine Daten, die bei dieser Indikation eine Unterbzw. Überlegenheit gegenüber der radikalen Zystektomie zeigen. Aktuelle Daten belegen ein 5 Jahrekrankheitsfreies Überleben von 69% (Holzbeierlein et al. 2004). Radiotherapie bzw. multimodaler organerhaltender Therapie Multimodale Konzepte unter Einschluss einer möglichst kompletten transurethralen Tumorresektion gefolgt von einer konventionell fraktionierten Radiotherapie (5 x wöchentlich 1,8 2,0 Gy) mit einer sequentiellen oder simultanen Chemotherapie (vor allem Cis- oder Carboplatin evtl. kombiniert mit 5-FU + Leucovorin) zeigen in einigen Phase-II- und in einer Phase-III-Studie signifikant verbesserte Remissions- und lokale Tumorkontrollraten gegenüber der alleinigen Radiotherapie. Moderne klinische Studien mit multimodaler Therapie erzielen 5-Jahres-Überlebensraten im Bereich von 50-60%; sie erreichen damit heute Überlebensraten, die denen der radikalen Operation fast ebenbürtig sind. Ein Überlebensvorteil gegenüber der radikalen Zystektomie ist aber mangels randomisierter Studien nicht nachgewiesen (Tabelle 9,10) Bis zu drei Viertel der überlebenden Patienten können die eigene, gut funktionierende Blase behalten. Bei diesen Therapiekonzepten erfolgt die Entfernung der Blase nur noch als Salvage-Zystektomie, wenn ein inkomplettes Tumoransprechen vorliegt oder bei nachgewiesenen invasiven Lokalrezidiven. 24

25 Neue klinische Studien zeigen, dass hyperfraktionierte und akzelerierte Bestrahlungskonzepte (d.h. 2 x tägliche Bestrahlung mit 1,2 1,8Gy) der konventionell fraktionierten Radiotherapie wahrscheinlich überlegen sind. Dies gilt aber nur dann, wenn keine simultane Chemotherapie verabreicht wird. Ein Überlebensvorteil gegenüber der radikalen Zystektomie ist nicht belegt. Wesentliche Voraussetzung für die blasenerhaltende Vorgehensweise ist die Anwendung von modernen Standards in Planung (CT-Simulation, 3D-Planung) und Ausführung der Bestrahlung (Linear-beschleuniger mit > 10 MV Photonenenergie, Mehrfelder-Technik mit Individualkollimatoren, niedrige Einzeldosen von 1,8 2,0Gy und ausreichend hohe Gesamtdosen von 50 59Gy). Es bestehen damit folgende Indikationen zu einer adjuvanten (R0-TUR) bzw. additiven (R1/2-TUR) oder ggf. palliativen Radio- oder Radiochemotherapie: - Prophylaktische adjuvanteradio-/radiochemotherapie nach R0-TUR ab T1G3-Stadium, falls der Patient den Blasenerhalt als Alternative zur Zystektomie wünscht - AdditiveRadio-/Radiochemotherapie nach R1/2-TUR ab T2-3-Stadium, falls der Patient den Blasenerhalt als Alternative zur Zystektomie wünscht - primär definitiv bei Inoperabilität des Patienten - primär palliativ bei fortgeschrittenen, organüberschreitenden T4-Tumoren, Nach Abschluss der Behandlung sind regelmäßige Verlaufskontrollen erforderlich, um die Blasenfunktion zu prüfen (bei Pollakisurie z.b. Ausschluß einer radiogenen Schrumpfblase ) und invasive Lokalrezidive rechtzeitig zu erkennen; im letzteren Fall sollten die operablen Patienten einer Salvage-Zystektomie zugeführt werden. Systemische Chemotherapie bei Patienten mit Fernmetastasen Cisplatin, Methotrexat, Gemcitabin und Taxane erreichen als wirksame Einzelsubstanzen Gesamtremissionsraten von ca. 30% bzw % mit Anteilen kompletter Remissionen (CR) von jeweils etwa 5% und medianen Remissionsintervallen von 3 bis 6 Monaten ( Stadler et al. 1997; Papamichael et al. 1997). Kombinationen methotrexat- und cisplatinhaltiger Schemata weisen eine Remissionsrate von 56-65% 25

26 auf (Loehrer et al. 1990). Im Rahmen einer prospektiv randomisierten Studie wurde das MVAC-Protokoll mit der Kombination aus Gemcitabine und Cisplatin verglichen. Hierbei zeigte sich kein Unterschied der beiden Protokolle hinsichtlich des Gesamtüberlebens, der medianen Überelebenszeit (12-14 Monate), der Zeit bis zur Progression und der Ansprechrate. Der Gemcitabine-Cisplatin-Arm hatte ein reduziertes Toxizitätsprofil gegenüber MVAC (van der Maase et al. 2000). In Phase II-Studien hat die Kombination von Gemcitabine und Taxol als second-line Therapie objektive Remissionen bis zu 60% erzielt (Sternberg et al. 2000). Die Kombination aus Gemcitabine, Cisplatin und Taxanen erscheint in Phase II-Studien vielversprechend (Bellmunt et al. 2000). Bei manifester Metastasierung ist die Polychemotherapie die aktzeptierte Behandlungsform mit initial 2 Zyklen. Eine Fortführung der Therapie ist nur bei objektivem und subjektivem Ansprechen angezeigt, andernfalls sollte eine Umstellung der Therapie erfolgen. Bei ca % der Patienten mit metastasierter Erkrankung kann eine komplette Remission erzielt werden, die bei ca. 13% länger anhaltend ist. Das bedeutet einen maximalen Vorteil für den Patienten von 10-15% bei hoher therapieinduzierter Toxizität. Die durch Chemotherapie verursachte Knochenmarkdepression limitiert häufig die zeitgerechte Behandlung mit erhaltener Dosisintensität. Durch eine begleitende Applikation von Granulocyte Colony-Stimulating Factor (G-CSF) ist es möglich, das Auftreten, die Dauer und die Schwere von Grad-3-Leukopenien nach WHO zu reduzieren (Glaspy u.golde 1992). Der sog. kalkuliert prophylaktische G-CSF-Einsatz ist indiziert bei einer stark ausgeprägten Myelosuppression (<1000 Leukozyten, <500 Granulozyten/µl Blut) während eines vorangegangenen Zyklus. Dies bedeutet, daß im Folgezyklus G-CSF in einem bestimmten Zeitintervall verabreicht wird. Adjuvante Chemotherapie Zahlreiche Studien, die eine Kombinationschemotherapie in adjuvanter Absicht untersuchen scheinen einen Vorteil für die Chemotherapie zu zeigen. Aufgrund der geringen Fallzahl jedoch sind die Ergebnisse kontrovers. Ausgehend von der EORTC wird eine prospektive Studie, die 1344 Patienten rekrutieren soll, durchgeführt, welche 4 Zyklen sofortiger Chemotherapie gegen eine verzögerte Therapie bei Rezidiv testet. 26

27 Drei Chemotherapieregime werden durchgeführt: Hochdosis MVAC, MVAC und Gemcitabin/Cisplatin. Neoadjuvante Chemotherapie Es kann bezüglich der neoadjuvanten Chemotherapie keine Aussage gemacht werden, da klinische Studien derzeit kontroverse Ergebnisse zeigen. Besondere Situationen Urothelkarzinom der prostatischen Harnröhre Ein Befall der Prostata bei Vorliegen eines Blasenkarzinoms wird in 8-42% der Fälle beobachtet und ist meist mit einem Tis assoziiert (Badalament et al. 1992). Da sich ein prognostischer Unterschied zwischen einem mukösen, duktalen und stromalem Befall der Prostata findet (Schellhammer et al. 1995), ist in jedem Fall zunächst die TUR durchzuführen. Eine anschließende intravesikale Rezidivprophylaxe ist nur bei einem auf die Mukosa beschränkten oder bei einem duktalen in-situ Karzinom indiziert (Hillyard et al. 1988, Orihuela et al. 1989). Durch die Resektion des Blasenhalses herrscht eine Kommunikation zwischen Blase und prostatischer Harnröhre, so daß das Agens auch hier seine Wirkung entfalten kann (Bretton et al. 1989).Bei Vorliegen eines gleichzeitigen infiltrierenden Harnblasenkarzinoms besteht die Indikation zur gleichzeitigen Urethrektomie bei radikaler Zystektomie. Die stromale Invasion des Urothelkarzinoms der Prostata ist mit hohem Progressionsrisiko verbunden, so dass die radikale Zystektomie mit Urethrektomie indiziert ist. Das sehr seltene primäre Übergangszellkarzinom der prostatischen Harnröhre und Prostata (ohne Harnblasenkarzinom) wird bei der Therapie des Prostatakarzinoms besprochen. Urothelkarzinom im oberen Harntrakt Das Urothelkarzinom im oberen Harntrakt tritt bei etwa 5% der Patienten mit Blasenkarzinom auf, während die Patienten mit einem Urothelkarzinom im oberen Harntrakt weitere Tumoren in der Blase in etwa 50-75% der Fälle aufweisen (Otto et al. 27

28 1993). Die Abklärung erfolgt durch retrograde Ureteropyelographie, Zytologie und Ureterorenoskopie ggf. mit Biopsie. Eine korrekte Stagingresektion, wie in der Blase, ist ureteroskopisch nicht möglich. Bei monofokalen Tumoren im distalen Harnleiterdrittel ist die Ureterteilresektion mit Ureterozystoneostomie in Psoas-Bladder-Hitch-Technik indiziert. Bei höhergelegenen oder multifokalen Tumoren ist die Therapie der Wahl bei intakter kontralateraler Nierenfunktion die Nephroureterektomie mit Entnahme einer Blasenmanschette (Johannson u. Wahlquist 1979) und diagnostischer regionaler Lymphadenektomie. Die einfache Nephrektomie mit subtotaler Ureterektomie ist keine adäquate Therapiemaßnahme, da sie mit einem hohen Risiko von Lokalrezidiven im Harnleiterstumpf oder im ostiumnahen Blasenbereich einhergeht (Johannson u. Wahlquist 1979, Cummings et al. 1980). Nur in Ausnahmefällen kann die endoskopische organerhaltende Therapie mittels perkutaner oder ureteroskopischer Elektroresektion und/oder Laserkoagulation durchgeführt werden. Histologische Sonderformen Adenokarzinom 2% der primären Blasentumoren, Ätiologie unklar (chronische Entzündungen und Irritationen). Urachuskarzinom Aus Anteilen des Urachus, somit prinzipiell extravesikal lokalisiert. 95% Adenokarzinom, selten Urothelkarzinom, Plattenepithelkarzinom oder Sarkom. Prognose schlechter als die für das primäre Adenokarzinom der Harnblase. Indikation zur radikalen Zystektomie mit En-bloc-Exzision des Urachus. Plattenepithelkarzinom In westlichen Ländern 1-5%, in Ägypten 75% der Blasenkarzinome (El-Bolkainy et al. 1981). Assoziation mit der Schistosomiasis. Indikation zur radikalen Zystektomie (Ghoneim u. Assad 1980). Auftreten bei chronischen Dauerkatheterträgern, bei Blasenextrophie-Patienten und bei Schistosomiasis (Anderstrom et al. 1983). Indikation zur radikalen Zystektomie. 28

29 Palliative Therapie Eine Makrohämaturie, die durch endoskopische Eingriffe in Narkose nicht beherrschbar ist, kann durch Instillation von 2- bis 5%igem Formalin in die Blase behandelt werden. Ein vesiko-ureteraler Reflux muß zuvor ausgeschlossen sein, da sonst die Gefahr des akuten Nierenversagens gegeben ist (Brown 1970). Diese Maßnahme muß in Narkose erfolgen und kann bei Bedarf wiederholt werden. Bei Versagen aller lokalen Maßnahmen, kann die transfemorale Embolisation einer oder beider Arteriae iliacae internae versucht werden (Carmienani et al. 1980). Bei lokalen Schmerzen kann eine Symptombesserung durch eine palliative Strahlentherapie erreicht werden. Indikationen zur palliativen supravesikalen Harnableitung sind tumorbedingte Harnstauung, Blutungen und lokale Symptome, die häufig durch Ausschaltung der Blase aus dem Harntrakt gebessert werden. Zu bedenken ist, ob einfache Formen der Harnableitung (Nephrostomie, Ureterokutaneostomie) dem Patienten eine akzeptable Lebensqualität ermöglichen. Bei einer Lebenserwartung von mehr als sechs Monaten ist eine permanente Harnableitung unter Verwendung von Darmanteilen vorzuziehen. Das Belassen der Harnblase ist mit einer nicht unerheblichen Morbidität belastet (persistierende Blutung, Pyozystis, lokale Symptome). Indikationen zur palliativen Zystektomie sind nicht beherrschbare Blutungen und lokale Symptome, die durch eine supravesikale Harnableitung alleine nicht zu beseitigen sind. Ziel ist die Verbesserung der Lebensqualität, die lokale Tumorkontrolle sowie die Beseitigung bzw. Linderung tumorbedingter Komplikationen. 29

30 Tabelle 1 Empfehlung zur möglichen adjuvanten intravesikalen Instillationstherapie Stadium Diff.-Grad Primär-/Rezidivtumor Adj. Intravesikale Therapie pta G1/2 Primärtumor o. solitär nein G1/2 Primärtumor/Rezidiv, multifokal ja Tis G3 ja pt1 G1/2 Primärtumor/Rezidiv ja G3 Primärtumor/Rezidiv ja, wenn keine aggressivere Therapie Tabelle 2 Therapieschemata zur intravesikalen Rezidivprophylaxe Substanz Dosierung Induktionstherapie Langzeittherapie Doxorubicin 40 mg Wöchentlich (6-8 Wochen) Monatlich (6-12 Monate) Mitomycin 20 mg Wöchentlich (6-8 Wochen) Monatlich (6-12 Monate) BCG 81 mg Wöchentlich (6 Wochen) Wöchentlich (3 Wochen) 1-5 mal 2. Zyklus bei Rezidiv mit nach 3 und 6 Monaten 10 8 Keime niedrigem Progressions- dann ½ jährlich bis 3 Jahre potential Tabelle 3 Ergebnisse kontrollierter klinischer Studien zur intravesikalen Chemotherapie. Die Senkung der Rezidive beträgt im Mittel 15% im Vergleich zu nur mit TUR behandelten Patienten (kumulative Daten) % Rezidive Kontrolle Therapie % Vorteil n Mitomycin C Gesamt % [Huland et al (1984), Niijama et al. (1983), Akaza et al. (1987), Kim u. Lee (1989), Tolley et al (1988), Rübben et al. (1990)] Doxorubicin Gesamt % [Niijma et al. (1983), Zincke et al. (1983), Kurth et al. (1985), Akaza et al. (1987), Rübben et al (1988)] 30

31 Tabelle 4 BCG versus Chemotherapeutika vergleichende randomisierte Studien (Adriamycin=ADM, Mitomycin C=MMC, Epirubicin=EPI) Autor Therapie n CR Signifikanz Martinez-Pineiro et al. (1990b) BCG 67 87% p<0.002 (BCG/ADM) ADM 53 57% p<0.003 (BCG/Thio.) Thiotepa 56 64% v.d. Meijden et al. (1989) BCG-RIVM % n.s. MMC % Lamm et al (1991) BCG 63 37% p=0.015 (SWOG) (ptag1) ADM 17% (CIS) BCG % p<0.001 ADM 67 18% Lamm et al. (1992) (SWOG) BCG % p=0.005 MMC % Vegt et al. (1995) BCG Tice % p=0.01 (MMC/Tice) BCG RIVM % p=0.01 (RIVM/Tice) MMC % n.s. (MMC/RIVM) Lundholm et al. (1996) BCG % p<0.03 MMC % 31

32 Tabelle 5: Gebräuchliche Chemotherapieschemata beim fortgeschrittenen Harnblasenkarzinom: MVAC 28 Tage Zyklus Methotrexat 30mg/qm Tag 1, 15, 22 Vinblastin 3mg/qm Tag 1, 15, 22 Cisplatin 70mg/qm Tag 2 Doxorubicin 30mg/qm Tag 2 CM 21 Tage Zyklus Cisplatin 70mg/qm Tag 1 Methotrexat 40mg/qm Tag 1, 8, 15 CMV 21 Tage Zyklus Cisplatin 100mg/qm Tag 2 Methotrexate 30mg/qm Tag 1, 8 Vinbalstin 3mg/qm Tag 1, 8 CisCA 21 Tage Zyklus Cisplatin 70mg/qm Tag 2 Cyclophodphsmid 650mg/qm Tag 1 Doxorubicin 50mg/qm Tag 2 Paclitaxel, Carboplatin 21 Tage Zyklus Paclitaxel 80mg/qm Tag 1, 8, 15 Carboplatin AUC 6 Tag 1 Gemcitabine, Cisplatin 28 Tage Zyklus Gemcitabine 1000mg/qm Tag 1, 8, 15 Cisplatin 70mg/qm Tag 2 32

33 Tabelle 6 Klinische Studie (Jahr) [Quelle] Europäische Studien zur kombinierten Radiochemotherapie Zahl (N) TNM Neoadjuvante Therapie RT-Konzept ( + Konsolidierung ) Komplette Remission 5-Jahres- Überleben 5-Jahres-ÜL mit Blase Sauer et al. (1998) 333 T l 4 TURBT 50,4 59Gy / 1,8Gy 71% 56% 41% + Carbo-/Cisplatin Zapatero et al. (2000) 40 T 2 4 TURBT 60 Gy / 2 Gy 70% 84% (4 Jahre) + 3 Zyklen MCV 83% (4 Jahre) Arias et al. (2000)] Rodel et al. (2002) Chen et al. (2003)] Peyromaure et al. (2004)] 50 T 2 4 TURBT 45 Gy / 1,8 Gy + 20 Gy / 2 Gy (CR) 68% 48% K.A. + 2 Zyklen MVAC + Cisplatin T l 4 TURBT 50,4 59Gy / 1,8 Gy 72% 50% 42% + Carbo / Cisplatin 23 T 3 4 TURBT 60 61,2 Gy / 1,8 Gy / 2Gy + Cisplatin / 5-FU / Leucovorin 43 T 2 TURBT 24 Gy / 3 Gy (+ 2 x RCT; K.A.) 89% 69% (3 Jahre) K.A. 74% 60% Krebs- K.A. 26% mit ZE + Cisplatin / 5-FU spezifisch Legende: ZE = Zystektomie; TURBT =Transurethrale Resektion des Blasentumors; K.A. = keine Angaben; 33

34 Tabelle 7 Studie (Jahr) [Quelle] Amerikanische klinische Studien zur kombinierten Radiochemotherapie Zahl (N) TNM Initiale Therapie RT-Konzept ( + Konsolidierung ) Komplette Remission 5-Jahres- Überleben 5-Jahres- ÜL mit Blase RTOG T2-4a TURBT + 39,6 Gy / 1,8 Gy (Tester et al. 96) 2 cycles MCV (25,2 Gy / 1,8 Gy) Cisplatin 75% 62% (4 Jahre) 44% (4 Jahre) RTOG T2-4a TURBT + 39,6 Gy / 1,8 Gy 61% 49% 36% (Shipley et al cycles MCV (25,2 Gy / 1,8 Gy) versus no chemotherapy + Cisplatin vs. 55% vs. 48% vs. 40% RTOG (Kaufman 2000) 34 T2-4a TURBT 24 Gy / 2 x RT/d : 3 Gy + 3 Gy 67% 83% (3 Jahre) 66% (3 Jahre) Gy / 2 x RT/d : 2,5 Gy + 2,5 Gy + 5-FU / Cisplatin RTOG (Hagan et al. `03) 47 T2-4a TURBT 40,8 Gy / 2 x RT/d : 1,8 Gy + 1,6 Gy Gy / 2 x RT/d : 1,5 Gy + 1,5 Gy + Cisplatin + 3 x MCV (adjuv) 74% 61% (3 Jahre) 48% (3 Jahre) 34