Ágnes Alberti. 25. Februar Institut für Pharmakognosie

Transkript

1 Herstellung der Phyto-Arzneien Therapeutische Anwendung der pflanzlichen Drogen Phytotherapie; Traditionelle und evidenzbasierte Medizin (ESCOP, EMA Monografien) Ágnes Alberti Institut für Pharmakognosie 25. Februar 2016.

2 Zubereitungen aus Arzneidrogen Presssaft (Frischpflanze) Destillate (ätherische Öle) unorganisierte Pflanzenextrakte (Sekrete, Exkrete) Reinsubstanzen (Wirkstoffe), Wirkstoffkomplexe aus Drogen Tinktur (Tropfen, alkoholischer Auszug) Fluidextrakt Extrakt (Spezialextrakt) Teegetränk (zum sofortigen Gebrauch) Mazerat; Infus, Aufguss; Dekokt, Abkochung Instant-Tee (sprühgetrocknet), Granulat-Tee (Drogenextraktlösungen auf festes Trägermaterial: Zucker als Hilfsstoff) Bad, Inhalationen, Auflage, Wickel, Polster 2

3 Pflanzliche Arzneizubereitungen Unter pflanzlichen Arzneizubereitungen versteht man die sog. galenischen Mittel (Galenika): Arzneimittel, die durch einfache Manipulationen hergestellt werden. z.b. Sirupe / Zuckersäfte: Sirupus aurantii (Orangen-Sirup), Sirupus rubi idaei (Himbeer-Sirup) Im einfachsten Fall besteht die Zubereitung einer Droge in der Zerkleinerung. Die zerkleinerte Droge kann, beispielsweise mit Honig vermischt, eingenommen werden. In der Regel werden aber als Ergebnis der Zubereitung unerwünschte Bestandteile entfernt und andere Stoffe hinzugefügt. z.b. ein Infus (Teeaufguss) enthält zum Unterschied von der infundierten Droge keine Gerüststoffe der Droge, es enthält Wasser als für den Verwendungszweck erwünschten zusätzlichen Bestandteil. Bei der Verarbeitung von Drogen werden oft Schritte eingeschaltet, die der Beseitigung inerter, pharmakologisch unwirksamer Stoffe / Ballaststoffe dienen. die Eliminierung inerter Stoffe = eine Anreicherung wirksamkeitsbestimmender Prinzipien

4 Zubereitungen aus Frischpflanzen Frischpflanzenpresssäfte Zur Herstellung von Frischpflanzenpresssäften dürfen außer Wasser keine weiteren Lösungsmittel verwendet werden. Pflanzensäfte werden nur von Arzneipflanzen hergestellt, die keine stark wirksamen Inhaltsstoffe besitzen, z.b. Granatäpfel, Artischockenblütenknospen Sie enthalten die wasserlöslichen Inhaltsbestandteile der Pflanze, aber nur geringe Anteile an lipophilen Stoffen. für die Presssaftherstellung nur frische Pflanzen (keine getrockneten Drogen; Drogen in der Nähe der Produktionsstätte kultiviert oder gesammelt) Produktionsprozess: Reinigung + Entfernung von Fremdbestandteilen Ausgangsmaterial Häckseln, Raspeln, usw. Behandlung mit Wasserdampf (Enzyminaktivierung) Echinacea purpurea Saftgewinnung: mit Drücken von bis 250 bar Zentrifugieren (Ballaststoffe gehen verloren) Ultrahochkurzzeiterhitzung (Uperisation bei ca. 130 C): Sterilisierung (lange Haltbarkeit) Kühlung (thermolabile Pflanzeninhaltsstoffe)

5 Teedrogen und Teegemische angemessen zerkleinerte Einzeldrogen oder Drogenmischungen werden verwendet, aus denen sich trinkbare Aufgüsse herstellen lassen der Wirkstoffgehalt der Droge ist unbekannt die Extraktion ist nicht präzise steuerbar die Dosierungsgenauigkeit ist nicht ausreichend kein Teegetränk aus Drogen herstellen, die toxikologisch bedenkliche Stoffe enthalten, wie z.b. die Mistel oder die Eibe nur solche Drogen verwenden, die Wirkstoffe mit einer großen therapeutische Breite enthalten

6 Teezubereitungen 2-5 g Droge mit ml Wasser extrahieren nach der Art der Extraktion unterscheidet man drei Zubereitungsarten: Aufguss (Infus): Die Droge wird mit kochendem Wasser übergossen; das Gefäß wird zugedeckt; nach 5 10 min abseihen. z.b. Blütedrogen, Blattdrogen, Drogen mit ätherischen Ölen Kamillenblüten, Pfefferminzblätter Abkochung (Dekokt): Die Teemischung mit kaltem Wasser ansetzen, zum Sieden bringen, 5 10 min lang leicht kochen und abseihen. z.b. Rinde- und Wurzeldrogen, Kieselsäuredrogen Schachtelhalmkraut, Lungenkräuter Kaltauszug (Mazerat): Die Teemischung mit Wasser übergießen, 6 8 h lang bei Raumtemperatur ziehen lassen und abseihen. Das Mazerat kann kalt getrunken werden oder es kann vor dem Trinken auf Trinkwärme gebracht werden. z.b. Schleimdrogen Leinsamen, Eibischwurzel Instant-Tee (sprühgetrocknet), Granulat-Tee (Drogenextraktlösungen auf festes Trägermaterial: Zucker als Hilfsstoff!)

7 Einfache nichtwässrige Drogenauszüge Tinkturen, Fluidextrakte Tinkturen sind flüssige Extrakte, die durch Mazeration, Perkolation unter Verwendung von Ethanol geeigneter Konzentration hergestellt werden. Tinkturen werden üblicherweise aus 1 Teil Droge und 5 oder 10 Teilen Extraktionsflüssigkeit hergestellt. Abhängig von der Droge schwankt das Verhältnis Droge zu fertiger Tinktur (Droge- Extrakt-Verhältnis; DEV) innerhalb des Bereiches 1:4-1:4,5 oder 1:7-1:9. Fluidextrakte sind wie Tinkturen flüssige Extraktformen, jedoch mit abweichendem Droge-zu- Extrakt-Verhältnis, das i. A. 1:1 (m/m oder m/v) beträgt. Fluidextrakte können durch Mazeration oder Perkolation unter ausschließlicher Verwendung von Ethanol geeigneter Konzentration oder von Wasser hergestellt werden. Fluidextrakte können als arzneilich wirksamer Bestandteil in Säften, in Tropfen oder in Salben dienen. Arzneiliche Öle sind Zubereitungen, die Arzneistoffe in nichttrocknenden Ölen (z.b. Olivenöl, Erdnussöl, Mandelöl) gelöst oder suspendiert enthalten z.b. Knoblauchölmazerate, Johanniskrautöl, Arnikablütenöl Die mit Öl aus Drogen extrahierbaren Stoffe sind fette Öle, fettlösliche Vitamine, Phytosterole und Phytosterolester, lipophile Mono- und Sesquiterpene.

8 PFLANZENINHALTSSTOFFE I. Wirksubstanzen ( active substance, active pharmaceutical ingredient ): wirksamkeitsbestimmende Inhaltsstoffe; im isolierten Zustand ergeben sie den gleichen oder ähnlichen Effekt wie der Gesamtextrakt z.b. Anthranoide (Sennoside, Aloine), Alkaloide (Atropin), herzwirksame Glykoside (Digitoxin), Silymarin Pharmazeutisch relevante Inhaltsstoffe ( active marker ): pharmazeutisch relevante Inhaltsstoffe ; wirksamkeitsmitbestimmende Substanzen - ergeben im isolierten Zustand nicht den gleichen Effekt wie der Gesamtextrakt, sind aber für die Gesamtwirkung des Extraktes (Droge) mitverantwortlich (z.b. Bisabolol in Kamille, Flavonoide im Weißdorn) Leitsubstanzen ( analytical marker ): chemisch definierte Inhaltsstoffe / -gruppen in Drogen, die zum Zweck der pharmazeutischen Qualitätssicherung verwendet werden; dienen ausschließlich analytische Zwecken spezifische Leitsubstanzen sollten verwendet werden, z.b. Valerensäure Ein hoher Gehalt an einer Leitsubstanz ist nicht mit einer hohen Qualität korreliert. Inerte Begleitstoffe: keine bekannten Funktionen im Hinblick auf Wirksamkeit und Unbedenklichkeit oder die pharmazeutische Qualität 8

9 Pflanzliche Extraktivstoffe II. wirksame Inhaltsstoffe: an die die therapeutischen Eigenschaften der Droge ganz oder zum überwiegenden Teil gebunden sind z.b. Anthranoide in den Sennesblättern, Cardenolide in den Digitalisblättern erwünschte Begleitstoffe: die die Einnahme erleichtern, die Resorption fördern oder die Stabilität von spezifischen Wirkstoffen erhöhen z.b. Flavone und Flavonole erhöhen die Stabilität von Ascorbinsäure in Hagebuttenauszügen, Ascorbinsäure hemmt die Oxidation des labilen Hyperforins in Hypericum-perforatum-Extrakten unerwünschte Extraktionsstoffe: sind verantwortlich für unerwünschte Wirkungen z.b. Pyrrolizidinalkaloide in Extrakten aus Huflattichblättern und Beinwellkraut sind hepatotoxisch und mutagen; andere Gifte, Karzinogene, Mutagene, Allergene

10 Trockenextrakte Einteilung von Trockenextrakten nach der PhEur: Standardisierte Extrakte: Der Wirkstoff im Fertigprodukt ist ein Extrakt mit wirksamem Inhaltsstoff (z. B. Arbutin) oder Inhaltsstoffgruppe (z. B. Anthranoide in Sennesextrakten) mit einem festgelegten / eingestellten Gehalt. z.b. eingestellter Sennesblättertrockenextrakt Sennae folii extractum siccum normatum (PhEur): Eingestellter Sennesblättertrockenextrakt wird aus Sennesblättern (Sennae folium) hergestellt und enthält mindestens 5,5 und höchstens 8,0% Hydroxyanthracen-Glykoside, berechnet als Sennosid B und bezogen auf den getrockneten Extrakt. Quantifizierte Extrakte: Der Wirkstoff im Fertigprodukt ist ein Extrakt mit Gehaltsspannen mehrerer pharmazeutisch relevanter Inhaltsstoffe ( active markers ; z.b. Hypericin in Johanniskrautextrakten), oder Inhaltsstoffgruppen (z.b. Procyanidine in Weißdornextrakten) Andere Extrakte: Der Wirkstoff im Fertigprodukt ist ein Extrakt mit einer vorgegebenen DEV- Spanne. Der Die Qualität der Extrakte wird ausschließlich durch den Herstellprozess bestimmt ( product by process ). z.b. Passiflorae herbae extractum siccum

11 Sonderformen der Extraktzubereitungen Gereinigte Extrakte PhEur; refined extracts Gewinnung: Abtrennung von Einzelstoffen aus komplexen Gemischen durch selektives Extrahieren, Verteilungsverfahren (Flüssig-Flüssig-Extraktion), Adsorptionsverfahren, Ausfällen in Verbindung mit Filtrieren (unerwünschte Gerbstoffe lassen sich durch Zugabe von Blei(II)hydroxidacetatlösung ausfällen) Einige Inhaltsstoffe sind im Vergleich zur Ausgangsdroge stark angereichert, andere stark reduziert. Diese Spezialextrakte sind als distinkte Wirkstoffe zu betrachten und stehen damit den synthetischen Wirkstoffen näher als andere pflanzliche Wirkstoffe.

12 Phytopharmaka (Phytotherapeutika, pflanzliche Fertigarzneimittel) Arzneimittel, die als wirksame Bestandteile Pflanzen oder Pflanzenteile in rohem oder verarbeitetem Zustand enthalten chemisch isolierte, definierte Reinsubstanzen pflanzlichen Ursprungs (wie Menthol, Cineol, Digitoxin, Morphin, Colchicin) werden nicht als pflanzliche Arzneimittel eingestuft. Wirkstoff ist der Extrakt!!! (pflanzliche Vielstoffgemische) Zubereitungen aus derselben Pflanze können je nach verwendetem Herstellungsverfahren eine unterschiedliche Zusammensetzung haben. Ihre Herstellung erfolgt analog der Herstellung anderer pharmazeutischer Produkte unter Anwendung von GMP-Standards. Pflanzliche Fertigarzneimittel werden hinsichtlich Identität, Reinheit, Gehalt und ihrer Stabilität geprüft. Pflanzliche Produkte, die nicht als Phytopharmaka eingestuft werden: Homöopathika, Nahrungsergänzungsmittel, Kosmetika, Therapie- Ergänzungsmittel (Bachblüten, Methoden der Komplementärmedizin)

13 Phytopharmaka Präparate mit conventional extracts als Wirkstoff: Sie sind altbewährt, monographiekonform und werden in Monographien der PhEur, der Kommission E, von ESCOP, der WHO und der EMA beschrieben. Hierbei handelt es sich oft um sog. Familien- oder Rahmenmonographien. Das bedeutet, dass in Bezug auf den Gehalt, das Auszugsmittel und das Herstellverfahren gewisse Spannen akzeptiert werden. Die Anwendung von conventional extracts beruht auf langjähriger Erfahrung und Sicherheit. Entsprechende Phytopharmaka werden aufgrund bibliographischer Unterlagen zugelassen ( well-established medicinal use ). Präparate mit non-conventional extracts als Wirkstoff ( refined oder purified extract ): Sie werden als Innovatorpräparat bezeichnet und basieren in der Regel auf neuen Extrakten, die oft Spezialextrakte ( refined oder purified extracts ) darstellen. Ihre Anwendung beruht noch nicht auf langjähriger Erfahrung und Sicherheit. Ihre Zulassung erfolgt deshalb auf Basis eines Volldossiers, d. h. mit allen erforderlichen pharmakologisch/toxikologischen und klinischen Studien.

14 Phytopharmaka im eigentlichen Sinn Vollzulassung 11 bzw. 13 (2) AMG** (Zulassungsnummer!) Qualität Wirkung(en) Wirksamkeit: klinische Studien, bibliographische Daten Unbedenklichkeit Deklaration der Phytopharmaka Art des Wirkstoffes (Droge, Tinktur, Extrakt) DEV (Droge-Extrakt-Verhältnis) Art und Konzentration des Extraktionsmittels Indikation(en) Menge des Wirkstoffes (Extraktes) pro Einzeldosis Wirksame Tagesdosis des Extraktes

15 Besonderheiten der Phytopharmaka Anwendung seit Jahrzenten/Jahrhunderten (erleichterte Zulassung nach 17a) Wirkstoff = Extrakt = Vielkomponentengemisch herbal shotgun mehrere Angriffspunkte magic bullet ein Zielpunkt (Enzym/Rezeptor) Wirkprinzipien: z.t. noch nicht alle bekannt Akzeptanz bei der Bevölkerung: Patientenurteil wissenschaftliche Meinung

16 Phytotherapie Möglichkeiten und Grenzen keine Therapie in der Notafallmedizin Alternativ- und/oder Supportivtherapie bei milden bis moderaten Krankheitsbildern Anspruch auf Wirksamkeitsnachweis gleichwertig zu synthetischen Produkten Wirksamkeit manchmal erst nach einigen Tagen erkennbar längere Latenzzeit (bis zu 14 Tagen) Zumeist geringe bis keine Nebenwirkungen Einsatz bei Kindern, Patienten mit mehreren Krankheiten!! Phytopharmaka sind nicht nebenwirkungsfrei!! 16

17 Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA, European Medicines Agency) eine Agentur der Europäischen Union, die für die Beurteilung und Überwachung von Arzneimitteln zuständig ist koordiniert laufende Bewertung und Überwachung aller Human- und Tierarzneimittel zentrale Rolle in der Arzneimittelzulassung in der Europäischen Union im zentralisierten Verfahren gestellte Zulassungsanträge Ausschuss für pflanzliche Arzneimittel (Committee for Herbal Medicinal Products, HMPC) 17

18 Registrierung traditioneller pflanzlicher Arzneimittel pflanzliche Arzneimittel können für Patienten gefährlich sein Sie fallen unter das Arzneimittelrecht: Sicherheit, Wirksamkeit und Qualität Unter den pflanzlichen Arzneimitteln gibt es solche mit einer langen Tradition. traditionelle pflanzliche Arzneimittel: seit mindestens 30 Jahren verwendet werden, einschließlich mindestens 15 Jahre in der EU, ohne ärztliche Überwachung verwendet werden sollen z.b. Calendula officinalis L; Echinacea purpurea L., Moench; Foeniculum vulgare Miller subsp. vulgare var. dulce (Miller) Thellung; Mentha x piperita L. Arzneimittel benötigen eine Zulassung, bevor sie in der EU auf den Markt gebracht werden dürfen. lange Verwendungsgeschichte vereinfachtes Registrierungsverfahren, das aber gleichzeitig die nötige Gewähr für Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit bietet.

19 Richtlinie über pflanzliche Arzneimittel (Richtlinie 2004/24/EG) Das vereinfachte Verfahren ermöglicht die Registrierung traditioneller pflanzlicher Arzneimittel, einschließlich chinesischer und ayurvedischer pflanzlicher Arzneimittel ohne Sicherheitstests und klinische Versuche, deren Durchführung der Antragsteller nach dem vollständigen Zulassungsverfahren nachweisen muss. Statt dessen braucht der Antragsteller für die Registrierung traditioneller pflanzlicher Arzneimittel nur hinreichend zu belegen, dass das Arzneimittel seit mindestens 30 Jahren, davon mindestens 15 Jahre in der Europäischen Union, medizinisch verwendet wird. Aufgrund der langen Tradition des Arzneimittels besteht eine geringere Notwendigkeit für diese Tests und Versuche; sie können durch Unterlagen ersetzt werden, aus denen hervorgeht, dass das Erzeugnis unter bestimmten Verwendungsbedingungen nicht schädlich ist und dass seine Wirksamkeit aufgrund langjähriger Anwendung und Erfahrung plausibel ist.

20 EMA Monographien 20

21 European Scientific Cooperative on Phytotherapy (ESCOP) europäischer Dachverband der nationalen Gesellschaften für Phytotherapie (Pflanzenheilkunde) Erstellt durch ein wissenschaftliches Komitee Monografien zu Arzneidrogen, um den wissenschaftlichen und regulatorischen Status von pflanzlichen Arzneimitteln in Europa zu harmonisieren. Monografien zu Heilpflanzen: Wirkung, Anwendungsbereiche und Dosierungen werden wissenschaftlich beschrieben ESCOP koordiniert das Programm zur Erarbeitung von Standards für die sichere und wirksame Anwendung pflanzlicher Arzneimittel sowie das Meldesystem für unerwünschte Arzneimittelwirkungen von Phytopharmaka. 21

22 Danke für die Aufmerksamkeit!