Radio-/Chemotherapie beim fortgeschrittenen Harnblasenkarzinom Blasenerhalt und Lebensqualität

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Gertrud Adler
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1 KLINIK UND POLIKLINIK FÜR STRAHLENTHERAPIE UND RADIO-ONKOLOGIE UNIVERSITÄTSKLINIKUM LEIPZIG Radio-/Chemotherapie beim fortgeschrittenen Harnblasenkarzinom Blasenerhalt und Lebensqualität

2 T2 4a Harnblasenkarzinom Aktuelles Konzept : Radiochemotherapie nach cystoskopischer Tumorresektion Primärer Endpunkt : Tumorkontrolle mit Heilung Sekundärer Endpunkt : Organerhalt einer tumorfreien Harnblase (Lebensqualität)

3 Multimodales Therapieschema The best bladder you can ever have is the one you are born with. W. Shipley

4 Zystektomie vs. multimodale (trimodale) Therapie Überleben : aktuellere Serien / p3-4a bzw. ct3-4a Serie Therapie Patienten Stadien 5 Jahre ÜL 10 Jahre ÜL U.S.C. Zystektomie 518 p3a p4a 42% 26 % M.S.K.C.C Zystektomie 132 p3 p4 29 % 22 % M.G.H. Blasenerhalt 100 ct3 ct4a 47 % 31 % Erlangen Blasenerhalt 226 ct3 ct4 41 % 24 % Shipley, ASCO 2008

5 Zystektomie vs. multimodale (trimodale) Therapie Radikale Zystektomie Blasenerhalt: TUR-B + R-Ch-T

6 Algorithmus der modernen organerhaltenden Therapie des muskelinvasiven Harnblasenkarzinomes (T2-4a) Maximale TUR-B Moderne externe fraktionierte Bestrahlung mit simultaner radiosensibilisierender Chemotherapie Strukturiertes Nachsorgeprogramm mit Zystektomie bei persistierenden oder Rezidivierenden, invasiven Tumoren

7 Algorithmus der modernen organerhaltenden Therapie des muskelinvasiven Harnblasenkarzinomes (T2-4a) Maximale TUR-B Simultane Radiochemotherapie Zystoskopie mit response assessment Inkomplette Remission Komplette Remission Radikale Zystektomie +/- adj. Chx. Bei Rezidivtumor +/- adj. Chx. Langzeit zystoskopische Überwachung

8 T2 4a Harnblasenkarzinom Aktuelle Fragestellungen : Optimales Radiotherapieprotokoll (Gesamtdosis / Fraktionierung) Auswahl des Chemotherapieschemas Senkung des Fernmetastasierungsrisikos Molekulargenetische Profile mit Therapiestratifikation Lebensqualität (im Vergleich zur Zystektomie)

9 Phase I-II Studie RTOG (T2-4a) Radio-Chx. zum Blasenerhalt TUR-B, RT hfx split course (46,2/64,8Gy) + Cispl., adj. MCV Gesamtüberleben ÜL / Blasenerhalt N= 52 Pat, Gesamtüberleben n. 3 Jahren : 61% Blasenerhalt n. 3 Jahren : 48% Fernmetastasen n. 3 Jahren : 29% Monate Hagan et al., 2003

10 Phase I-II Studie RTOG (T2-4a) Radio-Chx. zum Blasenerhalt TUR-B, Taxol/Cispl. / RT 44,8/64.3Gy hfx, split course, adj. Gemc / Cispl. N= 80 Pat, Blasenerhalt n. 5 Jahren : 59% Fernmetastasen n. 5 Jahren : 32% Kaufman et al., 2008 Monate

11 Ansprechraten / Metastasenfreiheit, Überleben, Blasenerhalt nach RT / Chx. (Langzeit Follow up der Erlanger Serie / n= 398) Ansprechraten / Metastasenfreiheit Überleben / Blasenerhalt Down-Staging? CR : n = 288 non-cr : n = 110 Monate Rödel et al., 2002

12 Prognostische Faktoren CR nach RT / Chx. (Re-Staging TUR-B) Erlanger Serie / n= 398 Faktor CR (%) P-Wert R 0 90 R 1 77 R 2 54 < T 1 86 T 2 80 T 3 66 T 4 43 < c N 0 73 c N Rödel et al., 2002

13 Prospektive Protokolle / Radio-Chx. zum Blasenerhalt Autor Pat. Stadium RT / Chx. Ansprech rate (CR) Tester 1996 Kachnic 1997 Sauer 1998 Zietman 1998 Hagan RTOG 2003 Perdona 2007 Kaufman RTOG J. ÜL Blasen erhalt 91 T2-4 MCV RT (39,6Gy) + Cispl. 75% 62% 44% 106 T2-4 MCV RT (40Gy) + Cispl. 66% 52% 43% 184 T1 high risk T4 RT (45/54Gy) + Cispl. Carbopl. 18 T2-4 RT hfx + Cisplatin / 5-FU 52 T2-4 RT hfx split course (46,2/64,8Gy) + Cispl., adj. MCV 119 T2-4 MCV anschl. RT (45/65Gy) + Cispl 80 T2-4 Taxol/Cispl. / RT 44,8/64.3Gy hfx, split course, adj. Gemc / Cispl. 80% 56% 41% 78% 83% 78% 74% 61% 48% 88,7% 67,7% 51,2% 82% 56% 59%

14 Erlanger Serie / Radio-Chx. zum Blasenerhalt T1 (high risk) T4 Zeitraum Pat. RT / Chx. Ansprechrate CR 5 Jahre ÜL Blasenerhalt Nur RT 61 (46%) 40% 37% RT + Carboplatin 66 (57%) 45% 40% RT + Cisplatin 82 (78%) 62% 47% RT + Cisplatin / 5-FU 87 (82%) 65% 54%

15 Erlanger Protokoll / Radio-Chx. zum Blasenerhalt T1 (high risk) T4 Radiotherapie: 28 x 1.8 Gy / 50,4Gy 5, Gy Boost Chemotherapie: Cisplatin 20 mg/m²/d 5-FU 600 mg/m²/d Woche

16 Disease-specific survival (DSS) und DSS mit Blasenerhalt (n=141 Pat) high-risk T1 (TUR-B / RT / Radio-Chx) Problem bei T1 high risk : 80% Rückfallrate nach alleiniger TUR-B Progr. zu T2-3 in 50-65% d. Pat. Weiss, C. et al. 2006

17 Meta - Analyse Hyperfraktionierung versus Failure of complete response konv. Fraktionierung Beobachtet / Erwartet p-wert Edsmyr ,7 0,003 Goldobenko ,9 0,12 pooled -13, Death in hfx group Edsmyr ,2 0,03 Goldobenko ,7 0,02 pooled -15,9 0,002 Stuscke et al., 1997

18 Radiotherapie / Zielvolumenkonzept Risiko für regionäre Metastasierung (Lymphknotenbefall der Beckenregion bei radikaler Zystektomie mit LNE) Autor Pat. Periode p2a p2b p3 p4 Vieweg % 23% 42% 41% Leissner % 22% 43% 50% Stein % 27% 44% 42% Abdel-Latif % 25% 48% 65% Madersbacher % - 34% 41% Hautmann % - 41% 43%

19 EGFR / Her-2 Expresssion / prognostischer Faktor (RTOG Studien) Radio-Chx. zum Blasenerhalt T2 T4a / n=73 Her 2 pos : CR 50% versus 81%, p = Jahre Chakravarti et al. 2005

21 Spätfolgen / Lebensqualität nach trimodaler Therapie zum Blasenerhalt M.G.H. Serie (32 Patienten / Langzeitüberlebende) Urodynamik / QoL Fragebogen / Pelvine Spättoxizitäts - Analyse 78% normale Blasenfunktion (Kapazität / Flußparameter) 85% keine oder seltene urge Symptomatik 25% moderate Darmdysfunktion 50% normale erektile Funktion (mittleres Alter 72 Jahre) Zietman et al., 2003

22 Spätfolgen / Lebensqualität nach trimodaler Therapie zum Blasenerhalt RTOG Serien / 157 Pat., Überleben 2 bis 10 Jahre, med. Nachbeob. : 5,2 Jahre) Pelvine Spättoxizitäts - Analyse 21,7% Grad 1 10,2% Grad 2 7,0% Grad 3 (nur bei einem der 12 Pat. Persistenz) 5,7% Blase 1,9% Darm Shipley, ASTRO 2007

23 Spätfolgen / Lebensqualität Radikaler Radiotherapie (63-68 Gy) versus radikale Zystektomie (Schwedische Serie) Therapie Pat. Spätfolgen Urogenital (moderat/harndrang) Spätfolgen Gastrointest. (moderat / Stuhldrang) Erhalt d. Sexualfunktion RT 58 26% 21% 57% Zystektomie 251 entfällt 16% 0 Kontrolle % 2% k.a. Henningsohn et al. 2002

25 Zusammenfassung / zukünftige Strategien Radio-/Chemotherapie hocheffektiv Tumorkontrolle / Überleben im Vergleich zu Zystektomie Blasenerhalt in 50-60% der Fälle Spättoxizität keine Argument gegen blasenerhaltende Therapie Derzeitiger Standard RT Beckenregion 50 Gy Boost 10 Gy Chx. : Cisplatin / 5-FU Offene Fragen Optimales Chx.-Protokoll (Down-Staging / Verbesserung d. ÜL-Raten) Optimales RT-Protokoll (hfx.?) Therapiestratifikation n. molekulargenet. Profilen Radio-/Chx. bei T1 high risk Kontrolle der Fernmetastasierung (Verbesserung des Überlebens) Lebensqualität im Vergleich zu Zystektomie

26 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit

27 Harnblasenkarzinom / Radiochemotherapie Fallbeispiel Patient (59 J.) / Sommer 2008 blutig tingierter Urin. Zytoskopie mit Biopsie : Gering differenziertes muskelinvasives Urothelkarzinom G 3, Tumorlokalisation: Blasenboden links, linke Seitenwand. Tumorklassifikation : pt2 cn0 G3 RX Der Patient lehnt die Zystektomie ab und wünscht ausdrücklich eine Radiochemotherapie (Informationen aus dem Internet). Begründung : identische Tu.-Kontrolle / Überleben Erhalt der Sexualfunktion / bessere Lebensqualität

28 Harnblasenkarzinom / Radiochemotherapie Fallbeispiel 1. Primär CT-geplante RT der Tumorregion und des Becken in Box-Technik mit 10MV Photonen bis 5 x 1,8 Gy pro Woche, 50,4 Gy ZVD, 2. Aufsättigung der Tumorregion (Blase) nach CT-Plan 5 x 1,8 Gy pro Woche, 10,8 Gy ZVD, 61,2 kumulative ZVD Chemotherapie: Cisplatin 20 mg/m²/d 5-FU 600 mg/m²/d Woche

29 Harnblasenkarzinom / Radiochemotherapie Fallbeispiel 4 Felder Box Technik, 50.4Gy Harnblase/ LAG Beckenregion beams eye view v. ventral und lateral

30 Harnblasenkarzinom / Radiochemotherapie Fallbeispiel 4 Felder Box Technik, Boost 10.8 Gy Harnblase beams eye view v. ventral und lateral

31 Harnblasenkarzinom / Radiochemotherapie Fallbeispiel Akuttoxizität: Blase Grad I CTC mit leichten dysuriene / keine Blutbeimengungen Darm / Rektum. Grad I CTC mit vermehrtem Stuhldrang Remission der Toxizität 2 Wochen nach Therapieende Zystoskopie : Noch sichtbare Resektionsnarbe, kein Rezidiv Letzte Zystoskopie 6 Monate nach Therapie : weiterhin sichtbare Narbe / kein Rezidiv Spättoxizität : keine Sexualfunktion (subjektiv : ungestört ) Patient fühlt sich sehr gut

32 Harnblasenkarzinom / Radiochemotherapie Fallbeispiel Aus dem Internet : Im Juni 2007 TUR (pt2a,g 3) mit der dringlichen Empfehlung, die Blase doch entfernen zu lassen. (Pat. lehnte ab) Blasenteilresektion (T4 vor RT), keine feststellbaren Metastasen und Strahlen- und Chemotherapie (Cisplatin/Carboplatin) Mir und meiner Harnblase geht es bestens. Obwohl ein Drittel der Blase fehlt, gibt es keinerlei Beeinträchtigung. Sie ist voll funktionsfähig. Die bisherigen Kontrollbefunde (2 Zystoskopien, 2 MRT) sind bisher in Ordnung. 2 ½ Jahre mit einer nach wie vor voll funktionsfähigen Blase. Es hat sich gelohnt. Ohne Wenn und Aber : Ich würde alles noch einmal wieder genau so machen. Es gibt eben nicht unbedingt nur den einen Weg = Blasenentfernung. (Es ist aus meiner Sicht schade und auch etwas sehr einseitig, dass in den Foren fast ausschließlich nur die Blasenentfernung beim invasiven Blasenkrebs als die einzige erfolgversprechende Möglichkeit diskutiert und empfohlen wird.) Für mich war und ist es grundwichtig, mich so umfassend wie möglich allseitig zu informieren und auch dadurch zu wissen und zu entscheiden.

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