Adjuvante Chemotherapie des Mammakarzinoms Gravenbruch 2004

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1 ONKOLOGIE Adjuvante Chemotherapie des Mammakarzinoms Gravenbruch 2004 Aktuelle Empfehlungen der Organgruppe Mamma der W. Janni 1, G. v. Minckwitz 2, V. Möbus 3, E. Solomayer 4, C. Jackisch 5, U. Nitz 6, B. Gerber 1 Im Mai 2004 wurden in Gravenbruch die -Leitlinien zur Therapie des primären und des fortgeschrittenen Mammakarzinoms vorgestellt. Neben der Evidenzbewertung enthalten sie eine -Empfehlung zur adjuvanten Chemotherapie, die praktische Hinweise für den Therapiealltag gibt. Während die Einführung nicht anthrazyklinhaltiger Polychemotherapieschemata bereits zu einer signifikanten Verbesserung des Gesamtüberlebens geführt hat, wurde durch die Einführung der Anthrazykline eine neue Ära in der zytostatischen Therapie des Mammakarzinoms begründet. Metaanalysen haben bestätigt, dass sich durch moderne Anthrazyklintherapien unabhängig von Alter, Hormonrezeptor- oder Nodalstatus der Patientinnen eine signifikante Verbesserung der Überlebensraten im Vergleich zu CMF erzielen lässt. Die Vorteile der anthrazyklinhaltigen Schemata sind vor allem für Dreifach-Kombinationen mit einer wöchentlichen Mindestdosierung von 30 mg/m 2 Körperoberfläche Epirubicin über sechs Zyklen bewiesen. 1 Frauenklinik Innenstadt, Klinikum der Ludwig-Maximilians- Universtität, München 2 German Breast Group, Neu-Isenburg 3 Frauenklinik, Universitätsklinikum Tübingen 4 Frauenklinik, Städtische Kliniken Frankfurt a.m.-höchst 5 Klinik für Gynäkologie, Gynäkologische Endokrinologie und Onkologie, Philipps-Universität Marburg 6 Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe, Heinrich-Heine- Universität Düsseldorf Aktuelle Studienergebnisse deuten eine Verdoppelung der zytostatischen Therapieeffizienz durch die Integration von Taxanen an. Auch wenn Metaanalysedaten zur Überlegenheit von Taxanen noch ausstehen, sind taxanhaltige Schemata bereits jetzt eine therapeutische Option zur adjuvanten Behandlung nodalpositiver Patientinnen. Diese sollte vornehmlich innerhalb von Studien durchgeführt werden. Adjuvante Systemtherapie des Mammakarzinoms Die adjuvante Systemtherapie wird aufgrund überragender Evidenz allgemein als integraler Bestandteil der Primärtherapie akzeptiert (s. Tab. 1) führte die Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG) eine umfangreiche Metaanalyse von 133 randomisierten Studien durch, die eine relative Verbesserung des Adjuvante Chemotherapie Gesamtüberlebens durch Polychemotherapie um 27 % und durch Tamoxifen um 26 % demonstrieren konnte (1). Der signifikante Überlebensvorteil adjuvanter Therapien bestätigte sich unabhängig vom axillären Lymphknotenstatus, sowohl für das rezidivfreie Überleben als auch für das Gesamtüberleben. Bei nodalnegativen Patientinnen ist der absolute Überlebensvorteil vor dem Hintergrund des geringeren Rezidivrisikos jedoch geringer. Dennoch sehen die Konsensusempfehlungen von St. Gallen (2) eine systemische Therapie für die große Mehrheit der nodalnegativen Patientinnen vor, um gerade bei diesen Patientinnen die Zielsetzung der Kuration nicht zu kompromittieren. Bei einem geschätzten Rezidivrisiko von 33 % (3) ist auch bei diesen Patientinnen von einer durchschnittlichen absoluten Risikoreduktion um ca. 8,6 % auszugehen (1). Auf eine adjuvante Systemtherapie kann generell nur bei Patientinnen mit einem minimalen Rezidivrisiko verzichtet werden. Diese Patientin- Substanzgruppe Anthrazykline (vs. CMF) Ia A ++ FAC/FEC Ib A ++ CMF (vs. nil) Ia A ++ Taxane (nodalpositiv) Ib B + Derzeit noch keine ausreichende Konsistenz der Datenlage, um eine generelle Überlegenheit gegenüber adäquater Anthrazyklintherapie zu belegen Tab. 1: Substanzgruppen in der adjuvanten Chemotherapie des Mammakarzinoms. 816

2 nen müssen laut der Konsensusempfehlungen von St. Gallen alle folgenden Kriterien erfüllen (2): nodal-negativer Axillastatus, Alter 35 Jahre, Hormonrezeptorstatus positiv, Tumor 2 cm. Bei allen übrigen Patientinnen muss eine adjuvante Systemtherapie zumindest erwogen werden. In allen Fällen ist eine individuelle Abwägung zwischen Nutzen (Überlebensvorteil) und Risiko (Nebenwirkungen) vorzunehmen. Patientinnen mit positivem Hormonrezeptorstatus sollten generell eine endokrine Therapie erhalten (2). Die Rolle der Anthrazykline in der adjuvanten Therapie Das CMF-Schema (oral Tag 1 14), bestehend aus Cyclophosphamid, Methotrexat und 5-Fluorouracil, war eine der ersten Kombinationstherapien, die bei Patientinnen mit lokoregionär fortgeschrittener Erkrankung einen Vorteil sowohl bezüglich des rezidivfreien als auch bezüglich des Gesamtüberlebens zeigen konnten Stellenwert von CMF (s. Tab. 2) (4, 5). Auch derzeit ist CMF immer noch eine mögliche Therapieoption für Patientinnen mit niedrigem Risikoprofil, d.h. mit einer Wahrscheinlichkeit für ein krankheitsfreies Überleben von 70 % (2). Insbesondere für ältere Patientinnen und Patientinnen mit vorbestehender kardialer Dysfunktion kann das CMF-Schema eine angemessene Alternative zu einem Anthrazyklinschema darstellen, wenn adäquat dosiert wird (s. Tab. 3) (6). äquieffektive Alternative zu 4 x A/EC 1b A + äquieffektive Alternative zu 8 x E 100 C 830 1b A + bei Kontraindikation für Anthrazykline 2a B ++ Nutzen-Risiko-Verhältnis im Einzelfall abwägen (mit Patientin individuell zu besprechen) Nutzen: Reduktionen der Rezidivrate um 6,4 % und der Mortalität um 4,6 % (15 Jahre) Bei Patientinnen mit hohem Rezidivrisiko, vor allem bei axillärer Lymphknotenmetastasierung, zeigten mehrere randomisierte Studien und auch der Overview einen signifikanten Überlebensvorteil anthrazyklinhaltiger Mehrfachkombinationen im Vergleich zu CMF (1, 7 10). Die Metaanalyse der EBCTCG aus dem Jahr 1998 ergab einen Vorteil von 3,2 % für das rezidivfreie Überleben und von 2,7 % für das Gesamtüberleben zugunsten von anthrazyklinhaltigen Mehrfachkombinationen im Vergleich zu CMF (1). Der systematische Review der Cochrane Database 2002 bestätigte ebenfalls, dass der direkte Vergleich im Rahmen von randomisierten Studien auf einen Vorteil der anthrazyklinhaltigen Schemata für rezidivfreies (p=0,006) und Gesamtüberleben hinweist (69 % vs. 72 % Fünfjahres-Überleben; log-rank p=0,02) (11). Daher können anthrazyklinhaltige Schemata als Therapiestandard bei der adjuvanten Behandlung von Brustkrebspatientinnen gelten, die nach den St.-Gallen-Kriterien ein erhöhtes Risiko für ein Rezidiv aufweisen (s. Tab. 4) (2). Allerdings gibt es derzeit keinen nationalen oder internationalen Konsens darüber, welches das beste Schema darstellt. Das FE 120 C-Protokoll nach Levine et al. (8) scheint einem Goldstandard am nächsten zu kommen (s. Tab. 4). Die von Levine et al veröffentlichten Daten zeigten bereits eine eindeutige Überlegenheit von FEC gegenüber CMF bei rezidivfreiem und Gesamtüberleben. Die Fünfjahresraten des rezidivfreien Überlebens betrugen 63 % für Patientinnen, die mit FEC behandelt worden waren, im Vergleich zu 53 % bei den mit CMF behandelten Patientinnen (p=0,009). Die korrespondierenden Raten für das Fünfjahres-Gesamtüberleben betrugen 70 % bzw. 77 % (p=0,03). Allerdings mussten im FEC-Arm signifikant mehr Patientinnen wegen febriler Neutropenie stationär aufgenommen werden (8,5 %, verglichen mit 1,1 % bei CMF). Todesfälle traten in keinem der Studienarme auf. Fünf Patientinnen in Tab. 2: Der Stellenwert von CMF in der adjuvanten Chemotherapie. Optimale Dosierung von CMF : LOE 1b, GR B : ++ CMF (6 Zyklen) intravenös Tag 1+8 q28d x 6 DI: 86 % oral Cyclo d1 14 Tag 1+8 q28d x 6 DI: 100 % CMF in einer Dosierung von 600/40/600 alle 3 Wochen appliziert ist nicht adäquat (Unterdosierung) Anthrazykline : LOE 1a, GR A : ++ Adjuvante Standardtherapie Überlegenheit gegenüber CMF Benefit nur für Dreierkombinationen (FE 100 C 600 x6/fa 60 C 600 x6), nicht für ACx4 (= CMFx6) bzw. E 100 C 830 x8 (=CMFx6) nachgewiesen E 100 x4 CMFx4 in Einzelstudie CMF überlegen Tab. 3: Dosierung der CMF-Chemotherapie (DI = Dosisintensität). Tab. 4: Anthrazyklinhaltige Chemotherapie. 818

3 der FEC-Gruppe entwickelten eine akute Leukämie. In einer aktuellen Auswertung der Studie nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 106 Monaten, die beim 25. Annual San Antonio Breast Cancer Symposium präsentiert wurde, lag das rezidivfreie Zehnjahres-Überleben von Patientinnen, die FE 120 C erhalten hatten, bei 52 %, im Vergleich zu 45 % im CMF-Arm, was einer Hazard Ratio von 1,31 (p=0,005) entspricht. Die korrespondierenden Daten für das Zehnjahres-Gesamtüberleben ergaben 62 % und 58 %, Hazard Ratio 1,18 (p=0,047). Während die Inzidenz für akute Leukämien seit der initialen Auswertung konstant geblieben war, stieg die Inzidenz klinisch relevanter Herzinsuffizienzen nicht signifikant an. Im FE 120 C-Arm erkrankten vier Patientinnen (1,1 %), während im CMF-Arm eine Patientin (0,3 %) an einer Herzinsuffizienz >NYHA II litt (12). Eine vor allem in Europa häufig verwendete Alternative zum kanadischen FE 120 C ist das französische FE 100 C, das sog. Bonneterre-Schema. Bei diesem Regime, das nur seine Überlegenheit gegenüber FE 50 C bewiesen hat, wird eine Epirubicindosis von 100 mg/m 2 alle drei Wochen appliziert, so dass auch bei diesem Schema die geforderte Mindestdosis von 30 mg/m 2 pro Woche gewährleistet wird (s. Tab. 5). Eine weitere Alternative stellt seit dem ASCO 2003 die sequentielle Therapie mit Epirubicin, gefolgt von CMF dar. In einer Metaanalyse zweier Phase-III-Studien aus England und Schottland wurde an Patientinnen mit frühem Mammakarzinom die Wirksamkeit von vier Zyklen Epirubicin (100 mg/m 2 ), gefolgt von vier Zyklen CMF vs. sechs bzw. acht Zyklen CMF untersucht (13). Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 32 Monaten konnte die bisherige Datenlage zur Überlegenheit von Anthrazyklinen gegenüber CMF bestätigt werden. Das relative Risiko für das Auftreten eines Rezidivs (Hazard Ratio) FEC/FAC optimale Kombination und Dosierung Dosierung Epirubicin: 30 mg/m 2 /Woche 1b A ++ Doxorubicin: 20 mg/m 2 /Woche 1b A ++ Regime French: FE 100 C d1, q3wx6 1b B ++ Canadian: FE 60 C p.o. d1+8, q4wx6 1b B + UK: E 100 x4 CMFx4 1b B + Tab. 5: Dosierung anthrazyklinhaltiger Schemata. konnte durch die E-CMF-Therapie auf 69 % und das relative Risiko für einen letalen Krankheitsverlauf auf 65 % gesenkt werden (jeweils p<0,0001). Die Überlegenheit der Anthrazyklintherapie bestätigte sich unabhängig von Nodalstatus, Alter und Hormonrezeptorstatus. Der Vorteil dieser Schemata liegt in der besseren Verträglichkeit, da sich das Auftreten einer febrilen Neutropenie nicht signifikant zwischen den beiden Therapiearmen unterschied (p=0,67). Allerdings liegen die Daten noch nicht als Originalpublikation vor, so dass diese Therapie derzeit Patientinnen mit hoher Komorbidität einerseits, aber der Notwendigkeit für eine Anthrazyklintherapie andererseits vorbehalten bleiben sollte. Dosisdichte und Kardiotoxizität Neuere Studienergebnisse weisen darauf hin, dass sich eine Erhöhung der Dosisdichte, also eine Verkürzung der Zeitintervalle zwischen den Zyklen, positiv auf die Therapieeffizienz auswirkt. In der Intergroup-Studie C9741 wurden die Substanzen Doxorubicin, Paclitaxel und Cyclophosphamid in einem 2x2-faktoriellen Design sowohl zum einen sequentiell oder konkurrent appliziert als auch zur anderen dosisdicht (zweiwöchiges Intervall) oder konventionell (dreiwöchiges Intervall). Nach 35 Monaten medianer Nachbeobachtungszeit zeigte sich, dass die dosisdichte Behandlung in einer 26%igen Reduktion des Rezidivrisikos (p=0,010) resultierte (14). Die progressionsfreie Überlebensrate nach vier Jahren betrug 82 % nach dosisdichter Chemotherapie im Vergleich zu 75 % nach konventioneller Chemotherapie. Die dosisdichte Behandlung korrelierte mit einer 31%igen Reduktion des Mortalitätsrisikos (p=0,013). Die Gesamtüberlebensrate nach drei Jahren betrug 92 % nach dosisdichter und 90 % nach konventioneller Chemotherapie. Die Wahl zwischen sequentieller oder kombinierter Behandlung hatte keinen Einfluss auf das Behandlungsergebnis. Auf dem ASCO 2004 stellte Prof. Dr. V. Möbus die ersten Resultate der -Studie (ETC-Studie, Abtract #513) von Patientinnen mit mehr als vier positiven Lymphknoten vor. In diesem Protokoll wurde eine sequentielle Chemotherapie mit vierzehntägigen Therapieintervallen und obligater G-CSF-Unterstützung (Epirubicin, Paclitaxel und Cyclophosphamid) mit dem in der CALGB 9344 angewandten AC, gefolgt von Paclitaxel verglichen. Sowohl für das DFS als auch das Gesamtüberleben ergaben sich Vorteile für den dosisdichten Therapiearm. Es zeigte sich eine erwartet hohe Myelotoxizität des ETC-Schemas, mit einer Grad-4-Leukopenierate von 46 % trotz prophylaktischer G-CSF-Gabe. Die Rate febriler Neutropenien lag allerdings mit 7 % in einem tolerablen Bereich. DIAGNOSTIK + THERAPIE 819

4 Dosisintensität dosisdichte Regime 2b B +/- mögliche Schemata: AC T(EC T), A(E) T C Tab. 6: Dosisdichte Schemata. Die vorgestellten Ergebnisse deuten auf eine potenzielle Steigerung der Therapieeffizienz durch Erhöhung der Dosisdichte in der Ära der Anthrazyklin- und Taxantherapie, ohne jedoch zum derzeitigen Zeitpunkt einen neuen Therapiestandard zu begründen. Die -Leitlinien sprechen deshalb derzeit keine eindeutige Empfehlung für oder gegen eine dosisdichte Chemotherapie aus (s. Tab. 6). Eine über 90 mg/m 2 pro Woche hinausgehende Dosiseskalation von Epirubicin oder eine Dosissteigerung von Cyclophosphamid hat in großen randomisierten Studien keinen zusätzlichen Überlebensvorteil gezeigt und ist mit einer erhöhten Kardiotoxizität assoziiert (15 18). Aktuelle Publikationen belegen einen signifikanten Anstieg der Kardiomyopathie-Inzidenz innerhalb der ersten sechs Monate nach der letzten Applikation von Epirubicin (19 20). Diese Kardiotoxizität, die mit kardialen Matrixveränderungen einhergeht, wird durch eine Therapie mit ACE-Hemmern günstig beeinflusst. Ohne ACE-Hemmer ist die Prognose der Anthrazyklin-induzierten Kardiotoxizität ernst, ähnlich der Prognose der kongestiven Herzinsuffizienz (CHF) und der idiopathischen Kardiomyopathie, die mit einer Mortalitätsrate von etwa 50 % innerhalb von zwei Jahren nach Diagnosestellung einhergeht (19, 21, 22). In einer prospektiven Studie starb hingegen dank der Therapie mit ACE-Hemmern nur eine von zehn Patientinnen mit schwerem Herzversagen (NYHA III IV). Insgesamt wurden 60 Patientinnen mit schwerer CHF nach Anthrazyklintherapie erfolgreich mit ACE-Hemmern behandelt, wobei die Erholungszeit, die klinisch und anhand der LVEF evaluiert wurde, bemerkenswert lang war (19). Diese Ergebnisse bei der Anthrazyklin-induzierten Kardiomyopathie entsprechen Daten zur Herzinsuffizienz, die eine jahrelange Therapie mit ACE-Hemmern erfordert (23 24a). Die Rolle der Taxane in der adjuvanten Therapie Derzeit liegen Ergebnisse von drei großen randomisierten Studien zum Einsatz von Taxanen in der adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms vor: der CALBG 9344, der NSABP B28 und der BCIRG 001. Die Gesamtheit dieser Daten begründet, dass die -Leitlinien erstmals taxanhaltige Schemata als therapeutische Option zur adjuvanten Behandlung nodalpositiver Patientinnen vorsehen (s. Tab. 7). Die CALBG-9344-Studie untersuchte in einem 3x2-faktoriellen Studiendesign zum einen die Auswirkung einer Dosiseskalation von Doxorubicin und zum anderen die Fortsetzung der Taxane Chemotherapie nach vier Zyklen AC mit vier Zyklen Paclitaxel 175 mg/m 2. Bereits auf dem ASCO 1998 stieß die Präsentation der vorläufigen Studienergebnisse auf großes Interesse (17). Nach einer kurzen medianen Nachbeobachtungszeit von nur 22 Monaten war eine relative Risikoreduktion um 22 % für das rezidivfreie Überleben und von 26 % für das Gesamtüberleben zu verzeichnen. Zwischenzeitliche Auswertungen offenbarten allerdings noch instabile Raten für die Risikoreduktion, bis im März 2003 die endgültigen Ergebnisse publiziert wurden. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von nunmehr 69 Monaten hatte sich die relative Risikoreduktion auf 17 % für das rezidivfreie und auf 18 % für das Gesamtüberleben stabilisiert (18). Die Fünfjahres-Überlebensraten betrugen 77 % für Patientinnen ohne und 80 % für Patientinnen mit Paclitaxel. In einer ursprünglich nicht vorgesehenen Subgruppenanalyse von Patientinnen mit positivem Östrogenrezeptorstatus konnte allerdings kein signifikanter Überlebensvorteil zugunsten der Addition von Paclitaxel festgestellt werden (p=0,25). Die auf dem ASCO-Meeting 2003 vorgestellte NSABP-B28-Studie verfolgte ein der CALGB-Studie sehr ähnliches Design (25). Die NSABP B28 untersuchte ebenfalls den Effekt der Fortsetzung der zytostatischen Behandlung nach vier Zyklen AC (60/600) mit vier Zyklen Paclitaxel, Taxane 1b B + Paclitaxel bei N+ 1b B + dosisdichte Regime 1b B +/- Docetaxel bei N+ 2b C + mögliche Schemata: TAC, AC T (EC T), A(E) T C Tab. 7: Taxanhaltige Schemata. 820

5 allerdings in dieser Studie mit einer Dosierung von 225 mg/m 2. Nach einem medianen Follow-up von 65 Monaten zeigte sich ein hochsignifikanter Vorteil durch die sequentielle Addition von vier Zyklen Paclitaxel nach vier Zyklen AC für das rezidivfreie Überleben (p=0,008), aber nicht für das Gesamtüberleben (p=0,46). Im Gegensatz zu den Ergebnissen der Studie CALBG 9344 waren diese Resultate unabhängig von der Anzahl der befallenen axillären Lymphknoten, dem Alter und dem Hormonrezeptorstatus. Die Aussagekraft dieser beiden Studien zur Beantwortung der Frage nach einer potenziellen Überlegenheit taxanhaltiger Schemata wird dadurch deutlich limitiert, dass der Kontrollarm in beiden Studien jeweils nur aus vier Zyklen AC, also einer CMF-äquivalenten Therapie, und nicht aus einem modernen anthrazyklinhaltigen Dreifachschema bestand (s. Tab. 7). Auf dem 26. San Antonio Breast Cancer Symposium 2003 wurden die aktualisierten Überlebensdaten der BCIRG-001-Studie nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 55 Monaten präsentiert (26). Diese Studie, die erstmals auf dem ASCO 2002 vorgestellt wurde, ist die erste randomisierte Phase-III-Studie (TAC 75/50/ 500 mg/m 2 q3w x 6 vs. FAC 500/50/ 500 mg/m 2 q3w x 6) zur Rolle von Docetaxel in der adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms. Die Daten der Interimsanalyse konnten nun erstmalig nicht nur einen Gesamtvorteil für die TAC-Therapie beim rezidivfreien, sondern auch beim Gesamtüberleben nachweisen. Die rezidivfreie Überlebenszeit nach fünf Jahren betrug 75 % im TAC-Arm und 68 % im FAC-Arm (p=0,001), während die Gesamtüberlebenszeit nach fünf Jahren im TAC-Arm 87 % und im FAC- Arm 81 % betrug (p=0,008). Bei Patientinnen mit ein bis drei axillären Lymphknotenmetastasen konnte eine relative Reduktion des Rezidivrisikos von 39 % erreicht werden (p=0,0009), allerdings fand sich bei Patientinnen mit vier oder mehr axillären Lymphknotenmetastasen nach wie vor kein signifikanter Überlebensunterschied (p=0,17). Die Rate der Grad-3/4-Neutropenien betrug 65,5 % im TAC-Arm und 49,3 % im FAC-Arm. Es traten keine Sepsis-bedingten Todesfälle auf. Die Stärke dieser Studie liegt sicher in der identischen Therapiedauer der beiden Studienarme und darin, dass als Kontrollarm eine Dreifachanthrazyklintherapie eingesetzt wurde, obgleich das Adriamycin mit 50 mg/m 2 aus heutiger Sicht etwas unterdosiert war (s. Tab. 7 auf S. 820). Diese Studienergebnisse deuten darauf hin, dass der zukünftige Chemotherapiestandard aus einem anthrazyklin- und taxanhaltigen Schema bestehen wird. Allerdings lässt die Heterogenität der vorliegenden Studienergebnisse zur Rolle der Taxane in der adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms noch eine Vielzahl von Fragen zu Dosierung, Scheduling und Indikationsstellung offen. Die Behandlung mit taxanhaltigen Chemotherapien sollte deshalb innerhalb der auch in Deutschland sehr erfolgreichen Phase-III-Studien (ADEBAR, WSG/, NNBC, NOGGO, GAIN-Intergroup- Studie) erfolgen. Literatur beim Verfasser Für die Autoren PD Dr. med. Wolfgang Janni I. Frauenklinik Maistraße 11 D München Tel janni@ fk-i.med.uni-muenchen.de 822