Multiples Myelom. Dr. med. Matthias Grube. Klinik und Poliklinik für Innere Medizin III Klinikum der Universität Regensburg

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1 Multiples Myelom Dr. med. Matthias Grube Klinik und Poliklinik für Innere Medizin III Klinikum der Universität Regensburg

2 Allgemeines Multiples Myelom (MM, Plasmozytom, Morbus Kahler) in Mitteleuropa ca. 4 Fälle pro pro Jahr Ca. 1 % aller Krebserkrankungen in Deutschland 75 % der Patienten bei Erstdiagnose > 60 Jahre medianes Erkrankungsalter: Jahre : = 3: % Vorgeschichte mit MGUS* Ursache meist unbekannt (radioaktive Strahlung, Lösungsmittel, Pesizide?) * Monoklonale Gammopathie Unklarer Signifikanz

3 Entstehung Plasmazellen (B-Lymphozyten-Art) -> bilden pysiologischerweise Antikörper Bösartige Entartung -> klonale Plasmazellen

4 Folgen Ungerichtete Verteilung im Knochenmark Störung der Blutbildung (v.a. Anämie) Zerstörung der Knochen (Osteolysen) Bildung monoklonaler Antikörper (Immunglobuline, "Paraprotein") komplette Antikörper (meist IgG und IgA) nur Leichtketten (kappa, lambda) Ausnahme: asekretorisches Myelom (1-5%)

5 Folgen Einschränkung der Nierenfunktion Kalzium erhöht

6 Symptome Knochen/ Rückenschmerzen (ca. 60%) Anämie, Blässe, Müdigkeit, Leistungsminderung Infektanfälligkeit (bis 20%) Nierenfunktionsstörung (schäumender Urin, weniger Urin, Beine geschwollen) Kopfweh, Schwindel, Sehstörungen Gewichtsverlust (ca. 25%) Selten Fieber und Nachtschweiss Blutungsneigung Bei Organbefall (z.b. Herz, Leber) Funktionsstörung

7 Diagnostik Anamnese körperliche Untersuchung Laboruntersuchungen I: Blutbild, Differentialblutbild Elektrolyte (incl. Kalzium) Nierenwerte Eiweissanalysen (Serum, Urin) (Elektrophorese, Immunglobuline, Leichtketten, ß2-MG, Albumin) Entzündungswerte

8 Diagnostik Knochenmarks-Biopsie (inkl. Zytogenetik)

9 Diagnostik Bildgebung Computertomographie (CT) Kernspin (MRT) Röntgen Ggf. PET

10 Diagnose-Sicherung (IMWG, 2003) alle 3 Kriterien müssen erfüllt sein: > 10% Plasmazellen im KM (Zytologie) und/oder Nachweis eines Plasmozytoms (Histologie) Monoklonales Protein in Serum und/oder Urin (außer bei nicht sekretorischer Erkrankung) Vorliegen eines CRAB-Kriteriums: Anämie (Hb-Wert < 10g/dl oder < 2g/dl unter Norm) Hyperkalzämie Niereninsuffizienz (Kreatinin > 2mg/dl) Knochenläsion

11 Stadieneinteilung Stadieneinteilung nach Durie und Salmon (1975) International Staging (Prognose) System (ISS, IMWG 2005) Stadium I-III

12 Prognosefaktoren Alter Therapieansprechen Zirkulierende Plasmazellen Wachstumsgeschwindigkeit (Proliferation) Aussehen der Plasmazellen (Morphologie plasmoblastisch) Laborparameter ß2-Mikroglobulin Albumin Anämie & Thrombopenie Kalzium, LDH Kreatinin, Clearance Genetische Veränderungen Blade et al. Annals of Oncology 19 (supplement 7) vii117 vii120, 2008

13 Prognosefaktoren Genetik Stewart et al. (Majo Clinic) Leukemia , Avet Loiseau et al BLOOD, 15 APRIL 2007 Volume 109, NUMBER 8

14 Ziel: Therapie des MM Erreichen des bestmöglichen Rückgangs der Erkrankung (Remission) Rasche Symptomkontrolle Normalisierung Myelom-bedingter Komplikationen Verlängerung des Krankheits-freien Überlebens Verlängerung des Gesamtüberlebens aber Berücksichtigung der individuellen Krankheits- und Lebenssituation Vermeidung von langfristigen Nebenwirkungen

15 Weche Therapie für welche/n Patientin/en Diagnose: multiples Myelom Welche Therapie???

16 Weche Therapie für welche/n Patientin/en Andere Chemotherapie (z.b. Bendamustin) Melphalan Stammzelltransplantation Thalidomid Revlimid (Lenalidomid) Kortison (Dexamethason, Prednisolon) Imnovid (Pomalidomid) Velcade (Bortezomib)

17 Entscheidung, welche Therapieform? nicht geeignet für Hochdosis-Therapie mit Stammzell-Unterstützung geeignet für Hochdosis-Therapie mit Stammzell-Unterstützung hohes Alter (>65 Jahre) Begleiterkrankungen junges Alter hohes Alter, biologisch jünger keine Begleiterkrankungen

18 nicht geeignet für Hochdosis-Therapie nicht geeignet für Hochdosis-Therapie mit Stammzell-Unterstützung geeignet für Hochdosis-Therapie mit Stammzell-Unterstützung hohes Alter (>65 Jahre) Begleiterkrankungen junges Alter hohes Alter, biologisch jünger keine Begleiterkrankungen

19 Therapieformen beim MM nicht geeignet für Hochdosis-Therapie mit Stammzell-Unterstützung Kortison (Dexamethason, Prednisolon) Melphalan Andere Chemotherapie (z.b. Bendamustin, Doxorubicin) Thalidomid Imnovid (Pomalidomid) Velcade (Bortezomib) Revlimid (Lenalidomid)

20 Kortison-Präparate

21 Chemotherapeutika

22 Immunmodulatoren IMiDs

23 Proteasomeninhibitoren

24 geeignet für Hochdosis-Therapie nicht geeignet für Hochdosis-Therapie mit Stammzell-Unterstützung geeignet für Hochdosis-Therapie mit Stammzell-Unterstützung hohes Alter (>65 Jahre) Begleiterkrankungen junges Alter hohes Alter, biologisch jünger keine Begleiterkrankungen

25 Patienten geeignet für Hochdosis-Chemotherapie Induktion SZ-Mobilisierung HD Melphalan Erhaltung Velcade /Dexamethason Velcade /Cyclophosphamid/Dexamethason (Revlimid /Adriamycin/Dexamethason) (Velcade /Revlimid /Dexamethason) 1 x HD Melphalan Allogene SZT

26 Stammzellen

27 Stammzellapherese Absammlung von Stammzellen aus dem Blut Tag?? Tag- 3 Tag -2 Tag -1 Tag +1 Leukapherese Reinfusion der Stammzellen - 80 C / Stickstoff

28 Hochdosischemo mit Stammzellrückgabe Re-Infusion der Stammzellen 1 Tag nach Ende der HD-Chemotherapie Hochdosis-Chemo (Melphalan) Tag?? Tag- 3 Tag -2 Tag -1 Tag +1 Leukapherese Reinfusion der Stammzellen - 80 C / Stickstoff

29 Warum autologe Stammzelltransplantation Vorteile: - starke Chemotherapie effektiv gegen Myelom - rasche Regeneration der eigenen Blutbildung - Verbesserung der Prognose verglichen mit konventioneller Therapie Nachteile: - Keine Heilung möglich

30 allogene Stammzelltransplantation Induktion SZ-Mobilisierung 1 x HD Melphalan Allogene SZT

31 Allogene Stammzelltransplantation Familienspender Chemotherapie/Strahlentherapie Fremdspender

32 Warum allogene Stammzelltransplantation Vorteile: Immuntherapie Immunsystem des Spenders bekämpft Multiples Myelom (Graft versus Myeloma) Heilung möglich Rasche Regeneration der Blutbildung Nachteile: Transplantations-assoziierte Mortalität (TRM) Transplantat gegen Empfänger Reaktion (Graft versus host)

33 allogene-szt auch nach allo-szt rezidivieren die meisten Patienten (bis 93% nach 5-7 Jahren) Durch Einsatz von neuen Substanzen in initialer Therapie des Myeloms wird Überleben durch Chemo alleine oder durch auto- SZT verbessert Rolle von allo-szt in Therapie des MM aktuell nicht klar V.a. Patienten mit Hochrisiko-Plasmozytom (z.b. p53-mutation) Ggf. Hochrisikopatienten mit Rückfall nach < 1 Jahr meist im autolog-allogen-konzept

34 Erhaltungstherapie Induktion SZ-Mobilisierung 2 x HD Melphalan Erhaltung Thalidomid Interferon Lenalidomid (Revlimid ) Bortezomib (Velcade ) 1 x HD Melphalan Allogene SZT

35 Neue Substanzen

36 Neue Substanzen Proteasomen-Inhibitoren Carfilzomib Ixazomib Oprozomib Marizomib Monoklonale Antikörper Elotuzumab (CS1) Daratumumab (CD38) Histon-Deacetylase-Inhibitoren Vorinostat Panobinostat

37 Supportive Therapie Schmerztherapie (bei Knochenschmerzen) Medikamentös Bestrahlung Korsettbehandlung Ggf. operative Stabilisierung/ Kyphoplastie Knochenschutz: Bisphosphonate (z.b. Zometa ) alle 4 Wochen (mind. 2 Jahre)

38 Deutsche Myelom Studiengruppe - DSMM 2 Studien für Patienten, die für Hochdosistherapie geeignet: DSMM XIV -> Jahre DSMM XIII -> Jahre

39 Patienten Jahre DSMM XIV Induktion Mobilisierung 2.HD Melphalan R: Revlimid A: Adriamycin D: Dexamethason V: Velcade b: Bolus 1.HD Melphalan Allogene SZT Erhaltung R: 10mg tgl

40 DSMM XIII Patienten Jahre R: Revlimid (25mg d1-21) D: Dexamethason (40mg d1, 7, 15, 22 weiter bis Progression Revlimid-Erhaltung (10mg tgl.)

41 Studie Uniklinikum Regensburg (Prof. Reichle) Therapie der 3. Linie Rezidivierte, refraktäre oder progrediente Erkrankung Vortherapie mit Lenalidomid (Revlimid) Vorraussetzung Keine Altersbeschränkung

42 Zusammenfassung Das multiple Myelom ist eine seltene Erkrankung Verschiedene klinische Beschwerden Einschränkung der Lebensqualität Gute und sichere Diagnostik notwendig Therapieeinleitung abhängig vom Stadium Art der Therapie abhängig vom Zustand der/s Patientin/en

43 Zusammenfassung Im Moment ist die autologe SZT Goldstandard für Patienten, die für eine SZT in Frage kommen Weder konventionelle Chemotherapie noch Hochdosis- Chemo kann Heilung bewirken aber Gesamtüberleben und Ereignis-freies Überleben kann durch HD-Chemo verlängert werden Durch den Einsatz der neuen Substanzen in der initialen Therapie kann das Überleben durch die konventionelle Therapie verbessert werden

44 Zusammenfassung Die allogene SZT ist im Moment noch die einzige Therapie mit kurativem Ansatz, aber erhöhte TRM Nutzen der allogenen SZT nicht eindeutig geklärt Vielleicht kann durch den Einsatz der neuen Substanzen eine allogene SZT umgangen werden? In Zukunft wird sich vielleicht die Strategie der für den einzelnen Patienten zugeschneiderten Therapie durchsetzen

45 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit

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