Anamnese. Richtungsweisende Befunde bei der klinischen Untersuchung. Rheumatologisches Screening-Labor

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1 Anamnese Interstitielle Pneumopathien aus der Sicht des Rheumatologen Prof.M.Seitz Trockener unproduktiver Reizhusten (oft auch nächtlich), Dyspnoe, Fieber Rheumatologischer Symptomenkomplex (Arthralgien/Myalgien, Arthritis, Muskelschwäche) Raynaud-und Sicca-S., Dysphagie, Exantheme, Sonnenunverträglichkeit (Konnektivitiden) B-Symptome Refluxkrankheit, rezid. Aspiration Universitätsklinik für Rheumatologie, Klinische Immunologie und Allergologie Richtungsweisende Befunde bei der klinischen Untersuchung Endinspiratorische trockene Rg s (Sklerosiphonie) Arthritis, Tendovaginitis Muskelschwäche Hautinduration, Gelenkkontrakturen Exanthem/ Enanthem Raynaud Xerophthalmie, Xerostomie Rheumatologisches Screening-Labor BSR, CRP ANA (Autoimmunscreening) RF, anti-ccp (RA) Anti-Scl-70 (diffuse Systemsklerose) Anti-RNP/Sm/Ro/La (MCTD/SLE/Sjögren-S.) Kreatinkinase (Myositis) Anti-Jo-1 (anti-synthetase-syndrom) Rheumatologische Erkrankungen mit ISLD (NSIP>>UIP) Systemsklerose (diffuse Form) in bis zu 90% Polymyositis/DM in bis zu 35% - klassisch (Schwäche > ISLD) - anti-synthetase-syndrom (ISLD >> Schwäche) Rheumatoide Arthritis MCTD/Overlap Undifferenzierte Konnektivitis (UCTD) SLE, primäres Sjögren-Syndrom (sehr selten) Spezifische Diagnostik der ISLD Anamnese und klinische Untersuchung Labor Lungenfunktionsprüfung inkl. DLCO Bildgebung (Röntgen-Thorax, HR-CT) Blutgase in Ruhe und nach Belastung (6 Minuten-Gehtest) Bronchoskopie, BAL, Lungenbiopsie (transbronchial, thorakoskopisch) 1

2 NSIP vs. UIP - Prognose Diskriminatoren zwischen UIP und NSIP HRCT Lunge BAL Histopathologie Wells AU et al., Am J Respir Crit Care Med 1994; 149: UIP Frühe NSIP NSIP Histopathologie NSIP zellulär fibrosierend 2

3 Diskriminator BAL Fall 1 : 67 J., m UIP : Neutrophilie, fakultativ geringe Lymphozytose NSIP : oft dominante Lymphozytose, variabler Anteil von Neutrophilen Destruktiv verlaufende RA seit 1975, seit Jahren unter MTX 20mg 1x/W. artikulär wenig aktiv, ISLD seit 2002 bekannt und weitgehend asymptomatisch 2/09 Pneumonie in Thailand, behandelt mit AB und Steroiden; temporär MTX gestoppt Seither produktiver Husten, Heiserkeit und Anstrengungsdyspnoe Klinisch: endinspiratorisch trockene RG s bds. basal Weitere Abklärungen und Verlauf Normale statische und dynamische Lungenvolumina Normale DLCO Leicht eingeschränkte LV-Pumpfunktion von 50% Akute Laryngitis posterior bei Refluxkrankheit Unter konsequenter PPI-Einnahme und auch nach Wiederaufnahme der MTX-Medikation allmähliche Besserung, Husten und Dyspnoe innerhalb von 4 Wochen weg NSIP bei RA Vor CYCLO Nach CYCLO 3

4 PCP - Infektion bei RA Rheumatoide UIP und NSIP UIP oder NSIP meist in späteren Krankheitsstadien und bei schweren Krankheitsverläufen Risikofaktor Rauchen mit RR 3.76 M : F = 3 : 1; Prävalenz von % Trockener unproduktiver Reizhusten, zunehmende Dyspnoe, DLCO, O2-Entsättigung bei Belastung Therapie der NSIP bei RA Prednison 0.5 mg/kg/tag initial Cyclophosphamid (pulsatil monatlich 6x) Azathioprin (bis 2.5mg/kg/Tag) Hydroxychloroquin (2x200mg/Tag)? Ciclosporin A (2.5-5mg/kg/Tag)? Lungentransplantation Therapie der NSIP bei RA Biologika (TNF-Blocker und Rituximab keine konklusiven Daten/Infekte, keine Daten zu Abatacept) Crux bei RA : aktive Lungen und Gelenkerkrankung Wirksam bei Lungenbefall/unwirksam auf Gelenke : Cyclophosphamid, AZA, Ciclosporin A Wirksam bei Gelenkbefall / unwirksam und/oder eher nachteilig bei Lungenbefall : MTX, SSZ, Antimalarika, Leflunomid, TNF- Blocker, Rituximab (?), Abatacept (?), Tozilizumab (?) Crux bei RA : aktive Lungen und Gelenkerkrankung TNF-Blocker (bevorzugt Etanercept 1x/Woche) und Cyclophosphamid monatlich i.v. sowie niedrigdosiert Steroide, zumindest temporär (cave Infekte!!, PCP-Prophylaxe zwingend) bei hochaktivem Gelenk-und Lungenbefall Hydroxychloroquin oder Leflunomid p.o. und Cyclo-Pulse monatlich bei aktivem Lungenbefall und geringen - mässigen Synovitiden Abatacept + AZA ; Abatacept-Mono? Rituximab? 4

5 BOOP Therapie der BOOP Azathioprin N-acetylzystein Prednison niedrigdosiert (cave Infekte!) Drug-induced Pneumonia bei RA MTX-induzierte AIP bei RA Methotrexat Leflunomid Sulfasalazin Gold, D-Penicillamin Biologika (TNF-Blocker, Rituximab) MTX-induzierte AIP Risikofaktoren Höheres Alter (OR 5.1) Rheumatoide pleuropulmonale Beteiligung (OR 7.1) Früherer Einsatz von DMARDs, insbesondere orales Gold, Sulfasalazin oder Penicillamin (OR 5.6) Hypoalbuminämie (OR 19.5) Diabetes mellitus (OR 35.6) Alarcon GS et al., Ann Intern Med 1997; 127: Therapie MTX-Stop, Prednison 0.5-1mg/kg/Tag initial, O2 Leflunomid induced ISLD in RA 1.2 % bei RA mit neuer oder progredienter ISLD Risikofaktoren - Vorbestehende Lungenerkrankung (OR 8.17) - Rauchen - niedriger BMI - Ladedosis (100mg an drei Tagen) Sawada T et al. Rheumatology 2009 März 25 [Epub ahead of print]. Therapie Prednison 0.5-1mg/kg/Tag + Cholestyramin 5

6 Biologika Keine überzeugenden positiven Effekte auf ISLD OR 4.4 für Mortalitätserhöhung bei RA Patienten mit vorbestehender Lungenerkrankung Infektionen ( Watson K et al. ARD 2005; Suppl 4: iv42-3) insbesondere bei TNF-Blockern, seltener bei Rituximab (Mabthera) keine Daten zu Abatacept (Orencia) und Tozilizumab (Actemra) COPD und Steroid-Comedikation sind zusätzliche Risikofaktoren Fall 2 : 63 J., m Systemsklerose vom diffusen Typ, ED 8/06, initialer Befall von Sehnenscheiden, Haut und Gelenken MTX Ab 5/07 Belastungsdyspnoe mit grenzwertig normalen statischen Lungenvolumina und DLCO von 47%, weitere Abnahme auf 42% bis 8/08 Monatlich CYC i.v. bis 7/09, danach MMF 2g/Tag DLCO bei 64% Ab 5/07 digitale Rattenbissnekrosen und leichte PAH Bosentan, Sildenafil 5/2007 8/2009 Systemsklerose mit ISLD Meistens NSIP pattern (76%) mit unterschiedlichem Grad inflammatorischer und fibrotischer Anteile (zelluläre oder fibrotische NSIP) 9 J. Ueberleben mit ISLD bei 30%, ohne ISLD bei 72 % (Steen VD et al., A&R 2000; 43: ) Prognostische Faktoren Histopathologie? (Bouros D et al. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: BAL (Neutros, Eos)? (Goh NS et al., A&R 2007; 56: ) Schweregrad/Verlauf der klinischen Symptomatik sowie Verlauf der HRCT und DLCO entscheidend Systemsklerose mit ISLD Therapieindikation wann? Dyspnoe Pathologische und/oder abnehmende LuFu und DLCO Frühes Krankheitsstadium Aktive Erkrankung ( Ground Glass Appearance im HR-CT der Lunge) 6

7 Systemsklerose mit ISLD Welche Therapie? Cyclophosphamid p.o. monatlich für 12 Monate + niedrigdosiert Prednison (< 10mg/Tag) vs. Plazebo mässiger Effekt auf LuFu, Dyspnoe, Hautverdickung und Lebensqualität über 2 Jahre (Tashkin DP et al.; N Engl J Med 2006; 354: ) Cyclophosphamid i.v. monatlich während 6 Monaten + niedrigdosiert Prednison (< 10mg/Tag), danach weiter AZA vs. Plazebo kein Effekt auf DLCO, Trend für Besserung der FVC in der AZA Gruppe über 2 Jahre (Hoyles RK et a.; A&R 2006; 54: ) Strategie : 0.75 g/m2 CYC monatlich i.v. für 6 Monate, danach MMF Systemsklerose mit ISLD Welche Therapiealternativen? Cave Steroide > 10mg/die (Gefahr renale Krise!!) Azathioprin 2-2.5mg/kg/Tag Mycophenolat Mofetil (MMF) 2-3g/Tag (aktueller NIH-Trial) PCP Prophylaxe mit Bactrim forte jeden 2.Tag Rasche Infektbekämpfung Imatinib (Glyvec ) wahrscheinlich wirkungslos Neuere Tyrosinkinaseninhibitoren? Hochdosis-Chemotherapie mit Stammzellrescue Lungentransplantation Fall 3 : 75 J., w 6/2004 Anti - Synthetase Syndrom seit 2004 Arterielle Hyperonie, schwer einstellbar Hypertrophe Kardiopathie, leichte PAH Rezid. Fingerschwellungen Keine Ruhe-oder Anstrengungsdyspnoe Bereits initial trockene RG s bds. basal Normale statische Lungenvolumina DLCO/L ( ): 73% 55 % unter MMF 2g/Tag 9/2009 NSIP bei Anti-Synthetase Syndrom Vor CYCLO Nach CYCLO 7

8 ISLD bei Dermato/Polymyositis ISLD bei Dermato/Polymyositis Prävalenz ca. 40 % Besonders schwerer und rasch progredienter Verlauf bei der amyopathischen Form der DM NSIP >>> UIP > BOOP Prognose: NSIP mit 60% 5-Jahres-Ueberleben, am besten für BOOP und am schlechtesten für UIP (Douglas WW et al., Am J Respir Crit Care Med 2001; 1164: ; Tazelaar HD etal., Am Rev Respir Dis 1990; 141: ) Therapie Prednison 1mg/kg/Tag initial Prädiktoren einer guten Response - junges Alter - PM besser als DM - BOOP - erhöhte CK-Werte bei Beginn der ILD - floride entzündliche Infiltration (ground glass) mehr als Fibrose im CT oder in der Lungenbiopsie ISLD bei Dermato/Polymyositis Weitere immunsuppressive Therapien Azathioprin MTX Cyclophosphamid Ciclosporin A oder Tacrolimus ivig Rituximab bei LIP und anti-jo1 Rescue Key Messages ISLD meistens bei längeren und schweren Krankheitsverläufen von Konnektivitiden NSIP häufiger und prognostisch günstiger als UIP bei allen rheumatischen Systemerkrankungen Früh behandeln, wenn LuFu/DLCO absinkend, ground-glass appearance im HR-CT, entzündliche Histopathologie Wirksame Immunsuppressiva sind Steroide, CYC, AZA, MMF, Ciclosporin A und Tacrolimus Cave TNF-Blocker bei gleichzeitiger ISLD wegen Infekten! Wirkung/NW bei anderen Biologika? Rasche pulmonale Infektbekämpfung ist essentiell PCP-Prophylaxe bei etablierter ISLD im Einzelfall sinnvoll, besonders bei gleichzeitigen Steroiden > 20mg/d Prednison Hand-out Fall 4 : 48 J., w SLE mit sek. APS seit 1995 mit Multiorganbefall (Haut, Schleimhäute, Niere, Cerebellum, Gelenke) 2/09 4. Rituximab-Zyklus nebst MTX 25mg/W. +MMF 3g/die +Prednison 15mg/die, SLE weiter aktiv (artikulär, subfebril, müde) 4/09 Akute Pneumonitis mit hohem Fieber, Dyspnoe und trockenem Reizhusten (DD: Infekt, SLE, MTX) 8

9 AIP SLE und Lungenbefall Überwiegend Pleuritis oft mit Percarditis (in bis zu 50% der Fälle; ausnahmsweise CRP ) selten akute Alveolitis/ Pneumonitis (in 1-12 % der Fälle) +/- alveolärer Hämorrhagie ungünstige Prognose bei Neutro/Eosinophilie in der BAL (Witt C et al., Lupus 1996; 5: ) selten ISLD (bis zu 9% bei langjährigen Verläufen, besonders bei anti-ro/ss-a+) selten pulmonale Vaskulitis mit PAH SLE Therapie des Lungenbefalls Pleuritis/Pericarditis : NSA, Prednison, Azathioprin akute Alveolitis/ Pneumonitis +/- alveoläre Hämorrhagie: MethylPRED initial 1g/d für 3 Tage, dann PRED 1mg/kg/Tag in geteilter Dosis, Cyclophosphamid pulsatil monatlich Chronische Pneumonitis: PRED, Cyclophosphamid, Azathioprin, MMF selten pulmonale Vaskulitis mit PAH: Cyclophosphamid, OAK, Diuretika, Bosentan, Sildenafil, Iloprost 9

10 Primäres Sjögren - Syndrom In bis zu 34 % ISDL im HR-CT, in 14 % im konventionellen Röntgen NSIP in % der Fälle, in % LIP LIP sehr gut zugänglich für T-Zell-Hemmung (Ciclosporin A, MMF, Abatacept?) Primäres Sjögren Syndrom Primäres Sjögren S. und LIP LIP UCTD und ILSD In 83 % der Fälle NSIP In 4-35% der Fälle späterer Uebergang in eine definierte rheumatologische Entität (DM/PM, Systemsklerose, SLE, Sjögren-S.) Therapie entsprechend Klinik, LuFu-Verlauf und allenfalls Biopsie (gute eigenen Erfahrungen mit Ciclosporin A bzw. MMF bei Vorliegen einer vorwiegenden T-Zell Infiltration) Hand-out 10