Nutzenbewertung von Antipsychotika aus Sicht der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft

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1 DGPPN-Tagung Die Me-Too Too-Problematik in der Schizophrenie-Therapie Berlin,, 10. Oktober 2007 Nutzenbewertung von Antipsychotika aus Sicht der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Ulrich Schwabe* Pharmakologisches Institut der Ruprecht-Karls Karls-Universität t Heidelberg *Mögliche Interessenkonflikte: Keine nach den Kriterien in der Unabhängigkeitserklärung für Mitglieder der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Klassifikation der Neuroleptika Typische Neuroleptika Niedrigpotente Chlorpromazin Promazin* Levomepromazin* Perazin Thioridazin* Chlorprothixen* Melperon* Pipamperon* Sulpirid** *Unruhezustände, nde, Schlafstörungen ** Depressive Syndrome Hochpotente Perphenazin Fluphenazin Zuclopenthixol Flupentixol Haloperidol Benperidol Pimozid Atypische Neuroleptika Clozapin (z.b. Leponex ) 1973 Zotepin (Nipolept ) 1990 Risperidon (Risperdal ) 1994 Olanzapin (Zyprexa ) 1996 Sertindol (Serdolect)*** 1997 Amisulprid (z.b. Solian ) 1999 Quetiapin (Seroquel ) 2000 Ziprasidon (Zeldox ) 2002 Aripiprazol (Abilify ) 2004 ***Marktrücknahme 1998 wegen lebens- bedrohlicher Herzrhythmusstörungen rungen (QT-Verl Verlängerung) 2005 Wiedereinführung unter Auflagen 1

2 Wirkungsprofil atypischer Neuroleptika n Niedrige Affinität t zu D 2 Dopaminrezeptoren (außer Amisulprid) n Hohe Affinität t zu 5-HT5 2A Rezeptoren (außer Amisulprid) HT 2A n Wirksam gegen positive Symptome n Fraglich wirksam gegen negative Symptome n Geringeres Risiko für f r extrapyramidale Nebenwirkungen n Geringeres Risiko für f r Spätdyskinesien n Geringerer Prolaktinanstieg (außer Amisulprid und Risperidon) Bridler R, Umbricht D: Swiss Med Weekly 133: (2003) DGPPN-Leitlinie Schizophrenie Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde, DGPPN, Steinkopff Verlag Darmstadt 2006 Rezidivprophylaktische Wirksamkeit konventioneller und atypischer Antipsychotika Auswahl der Medikation Die Auswahl der Langzeitmedikation sollte gemeinsam vom Betroffenen und dem behandelnden Arzt auf der Basis ausreichender Information über Nutzen und Nebenwirkungen getroffen werden. Wenn möglich, sollten Angehörige und ggf. der gesetzliche Betreuer in Absprache mit den Betroffenen in den Entscheidungsprozess mit einbezogen werden. (33) Empfehlungsstärke C. Zur Langzeittherapie sollte dasjenige typische oder atypische Antipsychotikum beibehalten werden, unter dem eine Remission in der Akuttherapie bei guter Verträglichkeit erzielt werden konnte. (34) Empfehlungsstärke A. Bei der Auswahl des Antipsychotikums ist die überlegene rezidivprophylaktische Wirksamkeit der atypischen Antipsychotika als Gruppe gegenüber typischen Antipsychotika in der Langzeittherapie zu berücksichtigen.? (35) Good Clinical Practice. NICE (2006) Schizophrenia clinical guideline Bei der Auswahl zwischen verschiedenen Antipsychotika in der Langzeittherapie ist in jedem Fall das unterschiedliche Nebenwirkungsrisiko im Hinblick auf Spätdyskinesien, Sedierung, kardiale, metabolische und endokrine Effekte zu beachten. 2

3 NICE-Guidance für f r Schizophrenie Schizophrenia Full national clinical guideline on core interventions in primary and secondary care National Collaborating Centre for Mental Health commissioned by the National Institute for Clinical Excellence Internet: Bewertung der Arzneimittelkommission Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Arzneiverordnungen. Deutscher Ärzte-Verlag Köln (2006), Seite

4 140 Verordnung von Neuroleptika im Bundesgebiet Definierte Tagesdosen in Mio. DDD Typische Neuroleptika Antipsychotika Atypische Neuroleptika Schwabe U, Paffrath D: Arzneiverordnungs-Report Springer Medizin Verlag, Heidelberg (2007), S Definierte Tagesdosen in Mio. DDD Verordnung atypischer Neuroleptika % +7% im Bundesgebiet +10% 20% +30% +19% % 0 Clozapin Risperidon z.b. Leponex Risperdal 300 mg 5 mg 3,27 7,44 Olanzapin Zyprexa 10 mg 6,65 Amisulprid z.b. Solian 400 mg 4,19 Quetiapin Seroquel 400 mg 6,19 Ziprasidon Zeldox 80 mg 5,38 Aripiprazol Abilify 15 mg 6,56 4

5 Führende Arzneimittel im Bundesgebiet Januar bis Juni 2007 Rang Präparat Umsatz Rang Präparat Umsatz Mio. % Änderung Mio. %Änderung 1 Risperdal 122,1 + 17,1% 16 NeoRecormon 74,3 2,6% 2 Zyprexa 115,7 + 9,0% 17 Seroquel 71,1 + 21,6% 3 Enbrel 113,3 + 18,5% 18 Nexium 70,6 39,0% 4 Symbicort 102,8 + 9,7% 19 Actrapid human 70,0 + 15,5% 5 Plavix 102,5 2,7% 20 Clexane 69,4 + 14,5% 6 Rebif 100,3 + 2,7% 21 Lantus 68,8 + 0,8% 7 Humira 100,2 + 49,7% 22 Inegy 66,7 + 19,2% 8 Glivec 95,9 + 8,7% 23 Copaxone 66,1 + 5,8% 9 Viani 93,8 3,3% 24 Erypo 65,9 + 5,9% 10 Betaferon 89,3 + 4,5% 25 Omep 64,0 + 7,7% 11 Aranesp 87,4 + 10,6% 26 Trevilor 63,7 + 14,8% 12 Spiriva 86,6 + 21,0% 27 Lyrica 57,4 + 18,3% 13 Pantozol 80,7 35,8% 28 Arimidex 56,3 + 8,5% 14 Avonex 78,9 + 1,0% 29 Actraphane 55,5 1,3% 15 Iscover 76,3 7,7% 30 Sifrol 53,2 Neuer Hit Bruttoumsatz nach GAmSI ( Summe Rang ,8 Gesamtsumme ,5 0,6% Vergleich atypischer Neuroleptika Heres S et al: Am J Psychiatry 163: (2006) 5

6 Rezidivprophylaxe bei Erstmanifestation 3,3 mg/d Schooler N et al.: Am J Psychiatry 162: (2005) 2,9 mg/d Risperidon 58%, p<0,008 Haloperidol 45% Rezidiv bei chronischer Schizophrenie Dosis 4,9 mg/d Rezidivrisiko 34% Dosis 11,2 mg/d Rezidivrisiko 60% (p<0,001) 397 Ambulante Patienten mit chronischer Schizophrenie, Risperidon 364 Tage, Haloperidol 228 Tage. Csernansky JG et al: N Engl J Med 346: (2002). Supported by Janssen Research Foundation. 6

7 Rezidivprophylaxe durch Neuroleptika Risiko Differenz 8% ns 8% ns 5% ns Metaanalyse von 11 Studien, 2032 Patienten Leucht S et al: Am J Psychiatry 160: (2003) 10% p=0.01 9% p= % p= CATIE Schizophrenia Trial 1493 chronisch schizophrene Patienten (Ausschluss: nur 1 Episode,, Therapieresistenz, schwere Nebenwirkun- gen), primärer rer Endpunkt: Therapieabbruch. NIH-Förderung rderung. Lieberman et al: N Engl J Med 353: (2005). Olanzapine* *However, the difference between the olanzapine group and the perphenazine group was not significant after adjustment for multiple comparisons (required P value, 0.017). 7

8 CATIE Schizophrenia Trial 1493 chronisch schizophrene Patienten (Ausschluss: nur 1 Episode,, Therapieresistenz, schwere Nebenwirkun- gen), primärer rer Endpunkt: Therapieabbruch. NIH-Förderung rderung. Lieberman et al: N Engl J Med 353: (2005). CATIE Schizophrenia Trial 1493 chronisch schizophrene Patienten (Ausschluss: nur 1 Episode,, Therapieresistenz, schwere Nebenwirkun- gen), primärer rer Endpunkt: Therapieabbruch. NIH-Förderung rderung. Lieberman et al: N Engl J Med 353: (2005) (18%) Completed phase (82%) Discontinued quetiapine =43 92 (28%) for lack of efficacy 49 (15%) owing to intolarability 109 (33%) owing to patient s decision 19 (6%) for other reasons 8

9 CATIE Schizophrenia Trial Ragins M: Psychiatr Serv 56: 1489 (2005) Vergleich von Neuroleptika BMJ 321: (2000) Subjects: patients in 52 randomised trials comparing atypical antipsychotics (amisulpride, clozapine, olanzapine, quetiapine, risperidone, and sertindole) with conventional antipsychotics (usually haloperidol or chlorpromazine) or alternative atypical antipsychotics. 9

10 CUTLASS 1-Studie1 227 Patienten mit chronischer Schizophrenie (13 Jahre), primärer rer Endpunkt Lebensqualität t mit verblindeter Auswertung. Förderung F durch Secretary of State for Health. Jones PB et al: Arch Gen Psychiatry 63: (2006) QLS-Score 53,2 QLS-Score 51,3 Nebenwirkungen atypischer Neuroleptika n Akute extrapyramidale Nebenwirkungen n Spätdyskinesien n Gewichtszunahme n Glucosestoffwechselstörungen n Hyperprolaktinämie n QTc-Verl Verlängerung n Weitere: Sedation, Transaminaseanstieg, Alpharezeptorblockade, Agranulozytose, anticholinerge Störungen, Krampfanfälle, malignes Neuroleptikasyndrom, Myokarditis Bridler R., Umbricht D.: Swiss Med. Weekly 133: (2003) 10

11 Extrapyramidale Nebenwirkungen Leucht S et al: Lancet 361: (2003) Metabolische Effekte atypischer Neuroleptika 25. ADA, APA, AACE, NAASO. Consensus development conference on antipsychotic drugs and obesity and diabetes. Diabetes Care 27: (2004) 11

12 Gewichtszunahme unter Neuroleptika a Reprinted with permission from Allison DB et al: Am J Psychiatry 156: (1999) Hypophysentumoren nach Neuroleptika Szarfman A et al (2006): Atypical antipsychotics and pituitary tumors: a pharmacovigilance study. Pharmacotherapy 26:

13 Nebenwirkungen atypischer Neuroleptika Nebenwirkungen Risperidon Risperdal Olanzapin Zyprexa Quetiapin Seroquel Amisulprid Solian Ziprasidon Zeldox Clozapin Leponex Akute EPS +/++ 0/+ 0 0/+ 0 0 Spätdyskinesien Gewichtsanstieg +/++ ++/+++? Hyperglykämie 0/+ ++ 0/ Prolaktinanstieg +/++ 0/+ 0/ /+ 0/+ Sedation 0/+ ++ +/ Agranulozytose 0 0 +* QTc-Verlängerung Anticholinerge 0/+ + 0/+ 0 0/+ +++ Orthostase Sialorrhö Nebenwirkungshäufigkeiten relativ, nur in der gleichen Reihe vergleichbar: 0 sehr selten, + selten, ++ gelegentlich, +++ häufig *Ruhe H.G. et al.: Acta Psychiatr. Scand.104: (2001) Nach Bridler R, Umbricht D: Swiss Med Weekly 133: (2003) Kosten von Neuroleptika Internet: WHO-DDD Kosten mg 54,56 51,23 227,98 72,69 87,29 54,15 238,96 186,73 207,42 138,80 10 mg 6 mg 8 mg 100 mg 30 mg 30 mg 200 mg 30 mg 42,78 19,82 6,16 11,76 54,62 39,15 21,21 31,98 17,64 13

14 Was ist rationale Arzneitherapie? Rationale Arzneitherapie bedeutet, daß jeder Patient eine Medikation erhält, die für seinen klinischen Bedarf angemessen ist, in Dosen, die den Anforderungen entsprechen, für einen angemessenen Zeitraum und zu den niedrigsten Kosten für ihn und die Gemeinschaft. World Health Organization: Managing drug supply The selection, Procurement, Distribution and Use of Pharmaceuticals. USA, Management Sciences for Health in collaboration with the World Health Organization (1997) Zitiert nach Hoven JL et al.: Eur J Clin Pharmacol 60: (2005) Zusammenfassung n Pharmakologische Unterschiede zwischen typischen und atypischen Neuroleptika n Steigende Verordnung atypischer Neuroleptika n Fragliche Überlegenheit der Atypika in neueren Studien (CATIE, CUTLASS) n Primäre re Empfehlung von Atypika in deutscher Leitlinie nicht mehr Evidenz-basiert n gezielte Auswahl nach Nebenwirkungsprofil n Kosten der Atypika fach höherh her 14