STUDIES ON THE BlOACTlVE FROM OF THE ANTITUBERCULAR DRUG ISONIAZID AND THE ENZYMES INVOLVED IN ITS MECHANISM OF ACTION

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1 STUDIES ON THE BlOACTlVE FROM OF THE ANTITUBERCULAR DRUG ISONIAZID AND THE ENZYMES INVOLVED IN ITS MECHANISM OF ACTION THESE No 2633 (2002) PRESENTEE A LA FACULTE SCIENCES DE BASE ECOLE POLYTECHNIQUE FEDERALE DE LAUSANNE POUR L'OBTENTION DU GRADE DE DOCTEUR ES SCIENCES DANS LE DOMAINE DE LA CHlMlE ET DU GENIE CHlMlQUE PAR Martin WlLMlNG Diplom-Chemiker, Ruhr-Universitat Bochum, Allemagne et de nationaiite allemande acceptee sur proposition du jury: Prof. K. Johnsson, directeur de these Dr P. Alzari, rapporteur Dr K. Piontek, rapporteur Prof. S. Pitsch, rapporteur Lausanne, EPFL 2002

2 Summary 1. The antitubercular drug isoniazid. The first part of this thesis deals with the molecular mechanism of action of the antitubercular drug isoniazid. The bioactive form of isoniazid is (S)-4-isonicotinoyl-nicotinamide adenine dinucleotide, an adduct between the metabolized drug and the reduced cofactor nicotinamide adenine dinucleotide (NADH). (S)-4-isonicotinoyl-NADH is a competitive inhibitor of the mycobacterial enzyme lnha that is involved in the biosynthesis of indispensable constituents of the mycobacterial cell wall, the mycolic acids. It is believed that oxidation of isoniazid in vivo by the mycobacterial catalase-peroxidase KatG generates highly reactive radical species such as the isonicotinoyl radical. The now obtained results indicate a Minisci reaction as mechanism of formation of the InhA inhibitor (S)-4-isonicotinoyl-NADH in vivo and in vitro, i.e. the addition of the isonicotinoyl radical to NAD'. In contrast to earlier beliefs, the presence of the target enzyme is not necessary for the formation of the inhibitor: about 50% of consumed isoniazid (1) reacts via the Minisci pathway in vitro. The demonstrated spontaneous formation of the bioactive form of isoniazid significantly simplifies the proposed mechanism of action of the drug and adds to the understanding of the molecular events leading to isoniazid resistance. Furthermore, (S)-4- isonicotinoyl-nadh was isolated and purified for the first time and used in inhibition studies of InhA: the obtained K, of (91 k 25) nm of the inhibitor is about a factor of lo2 below the KM of NADH, the natural cofactor of InhA. 2. Domain interactions within the catalase-peroxidase KatG from Mycobacterium tuberculosis. In the second part, the inter- and intramolecular interactions between different domains of the catalase-peroxidase KatG from Mycobacterium tuberculosis were analyzed using the yeast two-hybrid assay. It was shown that the dimerization of the enzyme is due to a strong interaction of the first 99 amino acids of the N-terminal domain whereas the C-terminal domain does not play a role in the dimerization. In addition, an intramolecular interaction between the N- and C-terminal domains was detected which might play a functional role in the mechanism of the enzyme.

3 Summary 3. Directed evolution of cytochrome c peroxidase. In the third part of this thesis, combinatorial mutagenesis was performed to investigate the functional role of three key amino acid residues of cytochrome c peroxidase (CCP). In the absence of a crystal structure of catalase-peroxidase KatG, CCP was chosen as a moddl system to study the factors that control reactivity and substrate specificity of heme enzymes in general. The selected amino acids are located in the distal cavity above the plane of the heme cofactor (Arg48 and Trp51) and at the proximal side of the heme (Trpl91). Screening conditions of the resulting library were employed that favor either selection for mutants with high activity or both high activity and stability of the reactive enzyme intermediates. The obtained results suggest a dual role for the distal Arg48 of CCP: stabilizing reactive enzyme intermediates and restricting the access of small molecules to the catalytic center, thereby controlling reactivity and substrate specificity of CCP. At position 51 of CCP, either a phenylalanine or a tryptophan is required for both catalytic and structural reasons. The observed variability at position Trpl91 is interpreted as a reflection of the mechanism of CCP which transiently transforms the non-polar Trpl91 into a cation radical. In addition, experiments were carried out that suggest that not only the natural substrate cytochrome c but also small organic molecules such as the common peroxidase substrate 2,2'-azino-bis(3-ethylbenzothiazoline- 6-sulfonic acid) (ABTS) can be oxidized on the surface of CCP.

4 Version abregee 1. L'agent antituberculeux isoniazid. La premiere partie de ce travail de these concerne le mecanisme d'action moleculaire de I'agent antituberculeux isoniazid. La forme bioactive, (S)-4-isonicotinoyl-nicotinamide adenine dinucleotide, est un complexe entre I'agent metabolise et le cofacteur nicotinamide adenine dinucleotide sous forme reduite (NADH). (S)-4-isonicotinoyl-NADH est un inhibiteur competitif de I'enzyme mycobacterien lnha qui est implique dans la biosynthese d'un constituant indispensable de la paroi cellulaire des mycobacteries, les acides mycoliques. On a fait I'hypothese que I'oxydation in vivo de I'isonazid par la catalase peroxydase KatG bacterienne genere des especes radicalaires hautement reactives comme le radical isonicotinoyl. Les resultats obtenus indiquent une reaction de type Minisci comme mecanisme de formation de I'inhibiteur de I'lnhA, (S)-4-isonicotinoyl-NADH, in vivo et in vitro, donc I'addition du radical isonicotinoyl au NAD'. En opposition aux hypotheses anterieurs la presence de I'enzyme cible n'est pas necessaire pour la formation de I'inhibiteur: environ 50% de I'isoniazid consommee in vitro reagit par la voie d'une reaction Minisci. La formation spontanee, qui a ete demontree, de la forme bioactive de I'isoniazid simplifie significativement le mecanisme propose d'action de I'agent antituberculeux et ameliore notre comprehension des evenements moleculaires produisant une resistance contre I'isoniazid. De plus, (S)-4-isonicotinoyl-NADH a ete isole, purifie pour la premiere fois et utilise dans des etudes d'inhibition de I'lnhA: le K, obtenu (91 k 25 nm) est diminue d'un facteur lo2 par rapport au KM du NADH, le cofacteur nature1 de I'lnhA. 2. Interactions inter- et intramoleculaires entre differents domaines de la catalase peroxydase KatG d'un Mycobacterium tuberculosis. Dans la seconde partie du travail, les interactions inter- et intramoleculaires entre differents domaines de la catalase peroxydase KatG d'un Mycobacterium tuberculosis ont ete analysees en utilisant le systeme << yeast two-hybrid)). II a ete montre que la dimerisation de I'enzyme est due a une interaction forte entre les 99 premiers acides amines du domaine N-terminal, alors que le domaine C-terminal ne contribue aucunement a cette dimerisation. De plus, une interaction intramoleculaire entre les domaines N- et C-terminaux, pouvant jouer un r81e fonctionnel dans le mecanisme de I'enzyme, a ete detectee.

5 Version abregee 3. Evolution dirigee du cytochrome c peroxydase. Dans la troisieme partie de cette these, la mutagenese combinatoire a ete utilisee pour evaluer le rdle fonctionnel de trois acides amines-cles de la cytochrome c peroxydase (CCP). En I'absence d'une structure cristale de la catalase peroxidase KatG, la CCP a ete choisi en tant que systeme modele pour etudier les facteurs contrblant la reactivite et la specificite des enzymes heme. Les acides amines selectionnes sont localises dans la cavite distale, situee au dessus du plan contenant le cofacteur heme (Arg48 et TrpSI), et proximal du cofacteur heme (Trpl91). Les conditions de screening )) de la librairie resultante ont ete ajustees pour favoriser aussi bien la selection de mutants possedant une activite importante que de ceux possedant a la fois une activite importante et favorisant la stabilisation des intermediaires reactionnels de I'enzyme. Les resultats obtenus suggerent un double rdle de I'Arg48 distale du CCP: stabilisation des intermediaires reactionnels de I'enzyme et restriction de I'acces au site catalytique pour les petites molecules, donc un contrdle de la reactivite et de la specificite du substrat de la CCP. Soit une phenylalanine soit un tryptophane est necessaire a la position 51 de la CCP aussi bien aux fonctions catalytiques que structurales. La variabilite observee a la position Trpl91 est interpretee comme une image du mecanisme du CCP qui transforme le Trpl91 nonpolaire en un radical cationique intermediaire. De plus, des experiences suggerent que non seulement le substrat nature1 de la cytochrome c peroxydase, mais aussi des petites molecules organiques telles que le 2,2'-azino-bis(3-ethylbenzothiazoline- 6-sulfonic acid) (ABTS), un substrat commun des peroxydases, peuvent Qtre oxydees a la surface de la CCP.

6 Zusammenfassung 1. Das Tuberkulosemedikament lsoniazid. Der erste Teil der vorliegenden Arbeit befasst sich mit dem molekularen Wirkungsmechanismus des Tuberkulosemedikaments Isoniazid. Die biologisch aktive Form von lsoniazid ist (S)-4-lsonicotinoylnicotinamidadenindinucleotid, ein Addukt aus dem metabolisierten Medikament und dem reduzierten Cofaktor Nicotinamidadenindinucleotid, NADH. (S)-4-lsonicotinoyl-NADH ist ein kompetitiver lnhibitor des mycobakteriellen Enzyms InhA, welches an der Biosynthese von essentiellen Bestandteilen der mycobakteriellen Zellwand, der Mycolsauren, beteiligt ist. Es wird angenommen, dass die Oxidation von lsoniazid in vivo durch die mycobakterielle Katalase- Peroxidase KatG hochreaktive Spezies wie z.b. das lsonicotinoylradikal erzeugt. Die nun erhaltenen Resultate deuten auf eine Minisci-Reaktion als Reaktionspfad zur Bildung des lnhibitors in vivo und in vitro hin, also die Addition des lsonicotinoylradikals an NAD'. Im Gegensatz zu fruheren Annahmen ist die Anwesenheit des Zielenzyms fur die Bildung des lnhibitors nicht notwendig: Ca. 50% des verbrauchten lsoniazid reagieren uber den Minisci Reaktionspfad in vitro. Die so demonstrierte spontane Bildung der bioaktiven Form von lsoniazid vereinfacht den diskutierten Wirkungsmechanismus des Medikaments entscheidend und tragt zum Verstandnis von Resistenzphenomanen auf molekularer Ebene bei. Daruber hinaus wurde der lnhibitor erstmalig isoliert und in lnhibierungsstudien mit lnha verwendet: Der so erhaltene K, des lnhibitors von (91 & 25) nm liegt um den Faktor von ca. 10' unterhalb des KIM von NADH, des naturlichen Cofaktors von InhA. 2. lnteraktionen zwischen Domanen der Katalase-Peroxidase KatG des Mycobacterium tuberculosis. Der meite Teil dieser Arbeit handelt von inter- und intramolekularen lnteraktionen mischen verschiedenen Domanen der Katalase-Peroxidase KatG des Mycobacterium tuberculosis. Die lnteraktionen wurden mit dem,,yeast two-hybrid" System untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass die Dimerisierung des Enzyms durch eine starke lnteraktion der 99 N-terminalen Aminosauren vermittelt wird. Die C-terminale Domane hingegen ist an der Dimerisierung nicht beteiligt. Dariiber hinaus wurde eine intramolekulare lnteraktion zwischen der N- teminalen und der C-terminalen Domane demonstriert, welche wesentlich fiir den Reaktionsmechanismus des Enzyms sein konnte.

7 Zusammenfassung 3. Zielgerichtete Evolution der Cytochrome c Peroxidase. Im dritten Teil dieser Arbeit wurde kombinatorische Mutagenese zur Untersuchung der funktionellen Rolle von drei Schlusselaminosauren der Cytochrome c Peroxidase angewendet. Da gegenwartig noch keine Kristallstruktur einer Katalase-Peroxidase KatG verfugbar ist, wurde CCP als Modellsystem gewahlt urn die Faktoren zu untersuchen, welche die generelle Reaktivitat und Substratspezifitat von Hamenzymen bestimmen. Die ausgewahlten Aminosauren befinden sich in dem distalen Hohlraum oberhalb des Ham-Cofaktors (Arg48 und Trp51) und auf der proximalen Seite des Cofaktors (Trpl91). Die Bedingungen wahrend des Screenings der Bibliothek wurden so gewahit, dass im einen Fall Mutanten mit erhohter Aktivitat, im anderen Fall jedoch Mutanten mit sowohl erhohter Aktivitat als auch Stabilitat der reaktiven Intermediate bevorzugt wurden. Die so erhaltenen Resultate legen eine meigeteilte Rolle von Arg48 nahe: Einerseits die Stabilisierung der reaktiven Intermediate, andererseits die Gewahrung bzw. Begrenzung des Zugangs zur reaktiven Stelle des Enzyms. An Position 51 ist aus katalytischen und strukturellen Grunden entweder Phenylalanin oder Tryptophan notwendig. Die gefundene Varianz an Position 191 spiegelt den Reaktionsmechanismus des Enzyms wider, da wahrend der enzymatischen Umsetzung das unpolare Tryptophan vorubergehend in ein Radikal-Kation transformiert wird. Daruber hinaus durchgefuhrte Experimente legen den Schluss nahe, dass neben dem naturlichen Substrat Cytochrome c auch kleine organische Molekule wie z.b. 2,2'-Azino-bis(3-ethylbenzothiazolin-6- sulfonsaure) (ABTS) an der Oberflache von CCP oxidiert werden konnen.

8 Table of Contents. Is' Chapter 1. The antitubercular drug isoniazid Introduction Tuberculosis - the reemerging threat The influence of isoniazid (1) on the mycobacterial cell wall Activation of the prodrug isoniazid (1) by the catalase-peroxidase KatG The enoyl-acp reductase InhA, the activated drug's target Other targets and mechanisms of resistance Investigations on the action mechanism of isoniazid (1) on a... molecular level Goal of this study The bioactive form of isoniazid (1) Formation of (S)-4-isonicotinoyl-NADH(6) in the presence of InhA Formation of (S)-4-isonicotinoyl-NADH(6) by a Minisci reaction Formation of (S)-4-isonicotinoyl-NADH(6) in the absence of InhA Inhibitory properties of (S)-4-isonicotinoyl-NADH(6) against InhA Investigations on the observed equilibria 'H-NMR analysis of 4-isonicotinoyl-NAD' (15) Discussion of the formation of (S)-4-isonicotinoyl-NADH(6) by a Minisci reaction implications for isoniazid (1) sensitivity and resistance Summary Experimental details Materials Instrumentation General procedures Enzymes Recombinant production of InhA Recombinant production of KatG Peroxidase from horseradish, HRP, type VI-A Synthesis Synthesis of trans-2-octenoic acid imidazolide (33) Synthesis of trans-2-octenoyl-coa (31) Synthesis of NAD(OAC) (23) Synthesis of ( 4-2~)-~~~' (25) Fynthesis of 3-cyano-NAD' (30) , H-NMR spectra of 4-isonicotinoyl-NAD' (15) H-NMR (1 D) spectrum of 4-isonicotinoyl-NAD' (15) 'H-NMR (TOCSY) spectrum of 4-isonicotinoyl-NAD' (15) H-NMR (ROESY) spectrum of 4-isonicotinoyl-NAD' (15) Appendix References. 1'' Chapter... 75

9 Table of Contents. 2"d Chapter 2. Domain interactions within the catalase-peroxidase KatG from Mycobacterium tuberculosis Introduction Enzymatic activities of catalase-peroxidases Catalase-peroxidases belong to the superfamily of heme peroxidases Class The catalase-peroxidase KatG from Mycobacteriurn tuberculosis and its role in isoniazid (1) susceptibility and resistance Quaternary structure and heme content of catalase-peroxidases Goal of this study The yeast two-hybrid approach General outline of the screening procedure Results of the yeast two-hybrid screening Implications for the structure-function relationship of catalaseperoxidases Expression of individual domains in Escherichia coli Summary Experimental details Computations and databases Reagents Strains and plasmids Oligonucleotides Fusion proteins for the two-hybrid system Two-hybrid assay Expression of various domains of the catalase-peroxidase KatG frommycobacterium tuberculosis in Escherichia coli Appendix References. 2nd Chapter

10 Table of Contents. 3rd Chapter 3. Directed evolution of cytochrome c peroxidase Introduction Heme - a highly versatile cofactor Oxidation of phenolic substrates by peroxidases Other activities of peroxidases Cytochrome c peroxidase (CCP) -the model system Redesign of CCP: rational design and evolutionary approaches Goal of this study The functional role of Arg48. Trp51 and Trpl91 of CCP Rationale of the approach Generation. screening of the library and isolation of mutants Characterization of selected mutants Discussion Oxidation of small organic molecules on the surface of CCP? Location of substrate binding sites in peroxidases The CCP mutant Asp217Pro. Asp224Tyr Summary: implications for substrate binding on the surface Experimental details Chemicals. enzymes. plasmid. strain Oligonucleotides. site directed mutagenesis and cloning Screening of the library Recombinant expression and characterization of CCP mutants Enzyme kinetics References. 3rd Chapter

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