Konzepte zur bildgestützten Bestrahlungsplanung bei der intensitätsmodulierten Strahlentherapie

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1 Konzepte zur bildgestützten Bestrahlungsplanung bei der intensitätsmodulierten Strahlentherapie Bachelorarbeit zur Erlangung des akademischen Grades Bachelor of Science Medizinische Physik der Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf vorgelegt von Karoline Fach Erstprüfer: Dr. I. Simiantonakis Klinik für Strahlentherapie Universitätsklinikum Düsseldorf Zweitprüfer: Prof. Dr. Th. Heinzel Institut für Festkörperphysik Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf eingereicht am 11. Oktober 2011

2 Ehrenwörtliche Erklärung Hiermit versichere ich, dass ich die vorliegende Bachelorarbeit selbständig verfasst, keine anderen als die angegebenen Quellen und Hilfsmittel verwendet habe und alle Stellen der Arbeit, die wörtlich oder sinngemäß aus anderen Quellen übernommen wurden, als solche, sowie Zitate, kenntlich gemacht sind. Düsseldorf, den 11. Oktober 2011 Karoline Fach

3 INHALTSVERZEICHNIS 0 Inhaltsverzeichnis 1 Einleitung 1 2 Theoretische Grundlagen Ionisierende Strahlung und deren Wechselwirkungen Grundlagen der Strahlentherapie Pencil-Beam Algorithmus Collapsed-Cone Algorithmus Theoretischer Hintergrund zur IMRT Monte-Carlo Algorithmus Medizinische Aspekte des Analkarzinoms Material und Methoden Die dreidimensionale konformale Strahlentherapie Die intensitätsmodulierte Radiotherapie Cost Functions Optionale Parameter Vorgehensweise Ergebnisse 20 5 Diskussion und Ausblick 26 Literaturverzeichnis 32 6 Anhang 34

4 KAPITEL 1. EINLEITUNG 1 Kapitel 1 Einleitung Diese Bachelorarbeit befasst sich mit möglichen Strategien zur Bestrahlungsplanung bei der intensitätsmodulierten Strahlentherapie, im englischen Sprachgebrauch Intensity-Modulated Radiotherapy (IMRT), und deren Vergleich mit Konzepten der dreidimensionalen konformalen Strahlentherapie am Beispiel des Analkarzinoms. Allgemein handelt es sich bei Darmkrebs in Deutschland um die zweithäufigste Krebserkrankung. Dabei werden alle malignen, also bösartigen, Tumoren vom Dickdarm, Mastdarm und Anus in deutschen Statistiken als Darmkrebs zusammengefasst. Die Inzidenz liegt bei etwa pro Einwohner in den Industrieländern. In Deutschland erkrankten im Jahre 2000 bereits ca Männer und Frauen an Darmkrebs. Der Altersdurchschnitt der Betroffenen liegt dabei bei 70 Jahren [1]. In der Onkologie ist die Strahlentherapie, neben dem chirurgischen Eingriff und der systemischen Chemotherapie, eine in der Regel ambulante und lokale Therapie, die sich direkt auf das Gebiet des Primärtumors und auf angrenzende Lymphabflusswege fokussiert. Oftmals wird die Strahlentherapie dabei adjuvant, also postoperativ, eingesetzt, allerdings gibt es auch Möglichkeiten, sie neoadjuvant, demzufolge präoperativ, anzuwenden, insbesondere um große und schlecht abgrenzbare Tumoren zu verkleinern. Dabei ist die Strahlentherapie bestrebt, das Zielvolumen mit einer ausreichenden und homogenen Absolutdosis zu bestrahlen und gleichzeitig die Strahlenbelastung des angrenzenden Gewebes und umliegender Risikoorgane möglichst gering zu halten. Weltweit verbreitet wird bei vielen Arten von Tumoren die 3D-konformale Bestrahlung mit Photonen und manchmal in Kombination mit Elektronen benutzt. Es existieren jedoch noch andere Methoden der Strahlentherapie, wie die intensitätsmodulierte Radiotherapie, die in der vorliegenden Arbeit thematisiert wird, und für spezielle Einsatzgebiete auch die Brachytherapie und die Stereotaxie, welche nicht weiter Gegenstand dieser Arbeit sind. Die vorliegende Bachelorarbeit konzentriert sich auf das Analkarzinom, bei welchem die simultane Kombination einer Chemotherapie mit einer Strahlentherapie eine sehr große Rolle spielt. Bis in die 1980er Jahre war eine abdominoperineale Rektumamputation die Standardtherapie dieser Tumorbehandlung, wobei durch einen chirurgischen Eingriff der Tumor mitsamt Analkanal und Schließmuskel entfernt wurde. Zugleich bedeutete dies, dass ein dauerhafter künstlicher Darmausgang unvermeidbar war, wodurch die Lebensqualität des Patienten stark eingeschränkt wurde. Dennoch war die Operation ein gerechtfertigter Eingriff, da die Überlebensrate gemessen über fünf Jahre nach der Operation bei 60 70% lag. Heutzutage wird als Standardtherapie eine simultane Radiochemotherapie praktiziert, da sie in nahezu allen Fällen den Schließmuskel und damit die Organfunktion erhalten kann. Ein chirurgischer Eingriff wird nur noch bei sehr ausgedehnten Tumoren und nach bereits angewandter Radiochemotherapie diskutiert [1]. Die Bestrahlungsplanung erfolgt durch einen Medizinphysik- Experten mithilfe von bildgebenden Verfahren, wie die Computertomographie (CT). Im Allgemeinen bringt ein Medizinphysiker physikalische Methoden in der Medizin und Biologie

5 KAPITEL 1. EINLEITUNG 2 zum Einsatz. Insbesondere in der Strahlentherapie gehören neben der Bestrahlungsplanung auch die Qualitätssicherung und der Strahlenschutz zu den Aufgaben eines Medizinphysikers. In der Regel setzt die Radiotherapie energiereiche Photonen- und Elektronenstrahlen ein, um vernichtende Dosen im diagnostizierten und potentiellen Tumorgewebe zu applizieren. Speziell bei Analkarzinomen ist es bisher üblich, die Bestrahlung mit einem dreidimensional und konventionell geplanten Verfahren durchzuführen. Bei der konventionellen Strahlentherapie, im englischen Sprachgebrauch Conformal Radiotherapy (CRT), erstellt der Medizinphysiker selbst manuell einen Bestrahlungsplan mit allen Parametern. Allerdings ist es durchaus angemessen das konventionelle Verfahren durch ein intensitätsmoduliertes Verfahren zu ersetzen, da somit eine bessere Schonung der Risikoorgane in dem betroffenen Gebiet möglich ist. Bei der IMRT handelt es sich um eine Spezialtherapie der Radioonkologie, bei welcher entgegengesetzt zur CRT invers geplant wird, was in dieser Arbeit detailliert erläutert und mit dem bisher verwendeten Verfahren der konventionellen Methode in Beziehung gesetzt wird. Der Aufbau der vorliegenden Arbeit gliedert sich in fünf Kapitel. Nach dieser Einleitung folgt mit Kapitel 2 ein Abschnitt zu den Grundlagen der ionisierenden Strahlung und deren Wechselwirkungen mit Materie, sowie zu den Basiselementen der konventionellen und der intensitätsmodulierten Bestrahlungsplanung, deren Algorithmen zur Dosisberechnung, als auch zu den medizinischen Aspekten des Analkarzinoms. Nachfolgend werden in Kapitel 3 die verwendeten Methoden bei der CRT und der IMRT vorgestellt. Außerdem werden die Prinzipien und Funktionen der Software Monaco 2.03 der Firma Elekta CMS Software, welche im Universitätsklinikum Düsseldorf in der Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie und Radioonkologie verwendet wird, dargelegt. In Kapitel 4 werden die erlangten Ergebnisse präsentiert und schlussendlich im fünften Kapitel im Hinblick auf ihre biologische Wirkung am Patienten, ihre technische Realisierungsmöglichkeit und ihre Eignung für den klinischen Betrieb diskutiert.

6 KAPITEL 2. THEORETISCHE GRUNDLAGEN 3 Kapitel 2 Theoretische Grundlagen 2.1 Ionisierende Strahlung und deren Wechselwirkungen Ionisierende Strahlung unterscheidet sich von nichtionisierender Strahlung durch ihre Fähigkeit, dass sie bei Wechselwirkung mit Materie aufgrund der zur Verfügung stehenden Energie in der Lage ist, diese Materie zu ionisieren. Bei der Ionisation werden im Allgemeinen Elektronen aus den Atomhüllen der bestrahlten Materie herausgeschlagen, daher ist für den Vorgang auch eine Mindestenergie zwischen und J, was etwa den Bindungsenergien von Hüllenelektronen entspricht, nötig. Des Weiteren differenziert man zwischen direkt und indirekt ionisierender Strahlung. Zu der direkt ionisierenden Strahlung zählen elektrisch geladene Teilchen, wie Elektronen, Protonen und Alpha-Teilchen, die durch Stöße direkt Ionisationen hervorrufen können, welche auf der Coulombkraft basieren. Bei der indirekt ionisierenden Strahlung handelt es sich um ungeladene Teilchen, wie Neutronen, aber auch Photonen, denen eine besondere Bedeutung in der Strahlentherapie zukommt [2]. Hierbei wird die Energie im ersten Schritt auf einen materiellen Stoßpartner in Form von Bewegungsenergie übertragen, von dem dann im zweiten Schritt weitere Ionisationen der umgebenden Materie ausgehen können, welche den größten Teil der Ionisierung ausmachen. Während der ersten Stufe wird der Photonenstrahl durch Absorption und Streuung geschwächt. Das Beersche Absorptionsgesetz verdeutlicht diesen Zusammenhang, wobei I(0) die initiale Intensität und I(x) die Intensität bei einer Schichtdicke x des Absorbermaterials angibt. Weiterhin steht µ(e, Z, ρ) für den Schwächungskoeffizienten, der energie-, ordnungszahl- und dichteabhängig ist [3]: I(x) = I(0)e µx (2.1) In der Strahlentherapie bedient man sich sowohl der direkt als auch der indirekt ionisierenden Strahlung. Im Rahmen dieser Arbeit wird nur die durch Linearbeschleuniger erzeugte Photonen- und Elektronenstrahlung thematisiert. Im Folgenden sollen die Wechselwirkungen ionisierender Photonenstrahlung erläutert werden. Bei relativ niedrigen Energien und hohen Ordnungszahlen des Absorbers dominiert der Photoeffekt, welcher im medizinischen Bereich lediglich in der Röntgendiagnostik eine größere Rolle spielt. Grundlegend wird die Energie des einfallenden Photons vollständig absorbiert, wodurch ein Photoelektron aus der Atomhülle gelöst wird. Das Photoelektron verlässt das ionisierte Atom und gibt seine Energie, welche der Differenz von ursprünglicher Photonenergie und der Elektronenbindungsenergie entspricht, durch Anregung anderer Atome ab. Dieser Vorgang hat zur Folge, dass die entstandene freie Stelle des Photoelektrons durch ein äußeres Elektron aufgefüllt wird. Die Differenzenergie kann zum einen in Form von charakteri-

7 2.1. IONISIERENDE STRAHLUNG UND DEREN WECHSELWIRKUNGEN 4 stischer Röntgenstrahlung emittiert werden oder zum anderen in Form von strahlungsloser Augerelektronen-Emission. Beim Auger-Effekt wird die freiwerdende Energie direkt an ein Auger-Elektron übertragen, welches dann den Atomverband verlässt [2],[3]. Als weitere Wechselwirkung tritt der Compton-Effekt auf, welcher bei kleineren und mittleren Energien überwiegt, was Energien von 30 kev bis 30 MeV entspricht. Unter dem Compton- Effekt oder der inkohärenten Streuung versteht man die inelastische Streuung von Photonen an äußeren, nahezu ungebundenen Hüllenelektronen. Demnach werden ein Teil der Energie und der Impuls des Photons auf ein Elektron überführt. Aufgrunddessen wird das Photon gestreut und nimmt eine andere Bewegungsrichtung an. Das Elektron hingegen wird aus der Atomhülle herausgelöst, sodass das Atom ionisiert wird. Das gestreute Photon kann weitere Compton-Effekte verursachen bis es soviel der Energie verloren hat, dass es durch einen Photoeffekt eliminiert wird. Im Bereich der medizinischen Radiologie, insbesondere der Röntgendiagnostik, beträgt der mittlere relative Energieverlust der gestreuten Photonen etwa 5%, sodass die Streustrahlung fast genauso hart ist, wie die verwendete Primärstrahlung, weshalb auf ausreichenden Strahlenschutz sorgsam geachtet werden muss. Des Weiteren ist die klassische bzw. kohärente Streuung als Wechselwirkungsprozess erwähnenswert. Hierbei stößt ein Photon mit einem fest gebundenen Hüllenelektron zusammen, welches im Atom verbleibt. Allerdings wird das Atom über den Rückstoß zu kollektiven Schwingungen angeregt, wobei die Frequenzen des einfallenden Photons und der Elektronenschwingung gleich sind, sodass die vom Photon absorbierte Energie wiederum als Photon vollständig abgestrahlt wird. Da die kohärente Streuung lediglich bei Materialien mit niedrigen Ordnungszahlen, wie menschlichem Gewebe, nur für Photonenenergien unterhalb von etwa 20 kev bedeutend ist, spielt sie in der Strahlentherapie kaum eine Rolle. Darüber hinaus existiert noch der physikalische Effekt der Paarbildung bei höheren Energien. Bei diesem Prozess wechselwirkt ein Photon als elektromagnetisches Energiepaket mit dem elektrischen Feld geladener Teilchen, wie einem Atomkern. Spontan können sich dann aus der Photonenenergie Elektron-Positron-Paare bilden. Für diesen Effekt besteht eine Energieschwelle von 1022 kev, da die Energie eines Teilchen-Antiteilchenpaares aufgebracht werden muss. Das Positron wechselwirkt durch Bewegungsenergieabgabe mit der Umgebung, bis es schließlich mit einem Elektron rekombiniert, sodass es zur Vernichtung des Teilchens und Antiteilchens durch Annihilation kommt. Dabei wird die Ruhemasse beider Teilchen in zwei entgegengesetzte Photonen mit einer jeweiligen Energie von 511 kev umgewandelt [2]. Zuletzt soll noch der Wechselwirkungsprozess der Kernphotoreaktion vorgestellt werden. In Anlehnung an den bereits vorgestellten Photoeffekt ist es ebenso möglich, dass hochenergetische Photonen mit dem Atomkern statt mit Hüllenelektronen interagieren. Der Atomkern absorbiert hierbei das Photon vollständig, sodass ein oder mehrere Nukleonen emittiert werden. Dies hat zur Folge, dass es zu einer Kernumwandlung kommen kann. Im Allgemeinen sind die Tochterkerne radioaktiv, da das Neutronen-Protonen-Gleichgewicht aufgrund von Teilchenemission gestört wird. Diese Reaktion tritt in Energiebereichen von etwa 6 MeV bis 20 MeV auf, was den Energien von Linearbeschleunigern entspricht. Daher ist es möglich, dass während einer Bestrahlung radioaktiver Sauerstoff entsteht, sodass auf eine Erneuerung der Raumluft im Rahmen des Strahlenschutzes zu achten ist. Allerdings spielt auch dieser Effekt aufgrund der geringen Wirkungsquerschnitte für die Schwächung der Photonenstrahlen gegenüber den anderen Wechselwirkungsprozessen eine eher untergeordnete Rolle. Der Schwächungskoeffizient µ zur Berücksichtigung aller Wechselwirkungsprozesse ergibt sich aus der Summe der Einzelprozesse zu: µ = τ + σ C + σ K + κ + σ KP (2.2) τ: Schwächungskoeffizient des Photoeffekts

8 2.1. IONISIERENDE STRAHLUNG UND DEREN WECHSELWIRKUNGEN 5 σ C : Schwächungskoeffizient des Compton-Effekts σ K : Schwächungskoeffizient der klassischen Streuung κ: Schwächungskoeffizient der Paarbildung σ KP : Schwächungskoeffizient der Kernphotoreaktion Die drei für die Strahlentherapie wichtigsten Wechselwirkungen und deren Gesamteffekt werden am Beispiel von Wasser anhand des Schwächungskoeffizienten µ in Abhängigkeit von der Photonenenergie in der folgenden Abbildung 1 präsentiert. Abb. 1: Der Gesamteffekt der drei wichtigsten Wechselwirkungen, Photo-, Compton-Effekt und Paarbildung [3]. Schlussendlich folgt zusammenfassend, dass für den in der Strahlentherapie verwendeten Energiebereich von etwa 6 MeV bis 20 MeV der Comptoneffekt und die Paarbildung die dominierenden Photonenwechselwirkungsprozesse sind. Beim Einsatz von geladenen Teilchen, in dem bearbeiteten Fall Elektronen, ist stets die Coulombkraft die treibende Kraft beim Durchdringen der Materie: F Coulomb = 1 4πɛ 0 Zze 2 r 2 (2.3) Z, z: Kernladungszahlen der Stoßpartner r: Abstand zwischen den Ladungen ɛ 0 : Dielektrizitätskonstante Interessant für die Bestrahlungsplanung ist die Reichweite monoenergetischer Elektronen. Elektronen erfahren aufgrund ihrer geringen Masse eine zufällige Energie- und Winkelstreuung, daher sind ihre Wege in Gewebe statistisch verteilt, man spricht auch von Zick-Zack- Bahnen. Die Projektion des Weges eines Elektrons auf die Strahlachse stellt die Reichweite dar, welche proportional zur Elektronenenergie und umgekehrt proportional zur Dichte des Absorbers ist. Der insgesamt in einem Material zurückgelegte Weg eines Elektrons lässt sich aus dem Bremsvermögen des Absorbers S = ( de dx ), welches als Verhältnis von Energieverlust de pro Weglängeneinheit dx der Teilchen definiert ist, und der Eintrittsenergie E 0 des Elektrons berechnen. Für die mittlere wahre Bahnlänge L von Elektronen gilt näherungsweise: L = R x=0 dx = E 0 de=0 1 S de (2.4) Aufgrund der starken statistisch verteilten Richtungsänderungen sind die mittleren Bahnlängen L immer größer als ihre durchschnittliche Reichweite. Mittels des Umwegfaktors X,

9 2.2. GRUNDLAGEN DER STRAHLENTHERAPIE 6 welcher das Verhältnis von mittlerer wahrer Bahnlänge L und praktischer Reichweite R p angibt, kann man die Reichweite herleiten: X = L R p (2.5) Der Umwegfaktor selbst hängt von der Elektronenenergie und dem streuenden Material ab, für leichte Materialien weicht der Faktor nur wenig von 1 ab, bei hohen Ordnungszahlen hingegen nimmt er Werte bis X = 4 an [2]. Aus diesen Daten kann man die für die Strahlentherapie relevanten praktischen und therapeutischen Reichweiten der Elektronen ermitteln. Abb. 2: Die Transmission von Elektronen bezogen auf ihre Reichweiten im Gewebe mit den Größen R th : therapeutische und R p: praktische Reichweite, R: mittlere und R max: maximale Reichweite [3]. Die vorangegangene Abbildung 2 demonstriert die Reichweiten von Elektronen in Gewebe anhand der Transmission in Abhängigkeit von der Schichtdicke bzw. Eindringtiefe; R steht für die mittlere Reichweite, R max für die maximale Reichweite, R th für die therapeutische und R p für die praktische Reichweite. Hieraus ergibt sich für die therapeutische Reichweite in cm: R th = E 0 2, wobei E 0 für die Eintrittsenergie in MeV steht, während sich die praktische Reichweite zu R p = E 0 3 errechnet. 2.2 Grundlagen der Strahlentherapie Im Allgemeinen läuft eine Strahlenbehandlung immer nach einem festen Schema ab. Zuerst wird die Diagnose und die Ausdehnung des Tumors gesichert, wie in Kap. 2.4 erläutert wird. Danach muss eine individuelle Behandlungsstrategie festgelegt werden, oftmals wird sie adjuvant durchgeführt. Darauffolgend werden durch einen Strahlentherapeuten mithilfe eines Bildbearbeitungssystems auf den meist durch ein Planungs-CT akquierierten Bilddaten im DICOM-Format Volumina eingezeichnet. Mit den heutigen Bildverarbeitungssystemen ist es möglich aus den nativen axialen Schichten, beliebige axiale, sagittale und koronale Schichten und damit eine dreidimensionale Rekonstruktion des Körpers zu erzeugen, was eine Veranschaulichung stark vereinfacht [3]. Zusammenfassend werden die einzuzeichnenden Zielvolumina als Regions of Interest (ROIs) bezeichnet und gliedern sich in Zielvolumina und Risikoorgane, auch Organs at Risk (OARs). Weiterhin gibt es bei den Zielvolumina, welche Tumorgewebe oder gefährdetes Gewebe enthalten, eine weitere Einteilung in onkologische und strahlentherapeutische Volumina. Bei einem onkologischen Zielvolumen handelt es sich um das medizinische Konzept des Gross Tumour Volume (GTV). Das GTV beinhaltet das operativ oder diagnostisch nachgewiesene Tumorgewebe, was auch befallene Lymphknoten umfasst. Daneben gibt es noch strahlentherapeutische Zielvolumina, das Clinical Target Volume (CTV) und das Planning Target Volume (PTV). Das CTV umfasst räumlich zusammenhängende GTVs, in denen ein radioonkologisches Ziel erreicht werden soll. Beispielsweise ist das CTV als GTV mit definiertem Sicherheitssaum aufgebaut oder es kann noch typische potentielle Tumorausbreitungsgebiete und Infiltrationszonen beinhalten. Bei dem PTV

10 2.2. GRUNDLAGEN DER STRAHLENTHERAPIE 7 handelt es sich um ein Volumen, in dem physikalisch technische Bedingungen ebenso berücksichtigt werden. Es beinhaltet das CTV mit einem Sicherheitssaum, durch den potentielle Lageänderungen des Tumors, wie z.b. durch Positionierungs- und Lagerungsunsicherheiten, verschiedene Organfüllungszustände und durch die Eigenbeweglichkeit der Organe, erfasst werden [2],[4]. Wie bereits in der Einleitung angedeutet, verfolgt die Strahlentherapie vor allem das Ziel der homogenen Bestrahlung des Zielvolumens und der gleichzeitigen Schonung der Risikoorgane. Ferner gibt es noch weitere Anforderungen an die Bestrahlungstechnik, dazu zählen die technische Realisierbarkeit und die leichte Reproduzierbarkeit, demnach sind simple Modelle erwünscht, um mögliche Fehler bei der Einstellung zu minimieren. Des Weiteren gibt es verschiedene Methoden, um eine Strahlentherapie durchzuführen. Die weltweit verbreitete 3D-konformale konventionelle Radiotherapie realisiert durchaus erfolgreich viele dieser Ziele. Bei dieser Methode gelingt es durch 3D-Bildgebungsverfahren, wie die CT, die Zielvolumina besser zu erfassen als früher [5]. Hierbei werden durch den Planer die Anzahl der Strahlenfelder, deren Richtung, deren Gewichtung und auch deren Feldform vorgegeben. Die Feldform eines einzelnen Strahls wird dabei individuell durch Blenden, Lamellen, sogenannte Multi-Leaf-Kollimatoren, und Keilfilter angepasst. In den meisten Fällen ist es möglich, somit eine ausreichend homogene Dosis im Zielvolumen zu erreichen, womit auch eine hohe Tumorkontrollwahrscheinlichkeit ermöglicht werden kann. Aufgrund der individuellen Feldform wird die Dosis konform an das Planungszielvolumen angepasst. Damit kann die Dosisbelastung des benachbarten Normalgewebes und der Organe minimiert werden [6]. Hierbei ist zu beachten, dass der Planer stets ein gewisses Vorwissen aufweist, um eine Optimierung des Bestrahlungsplans zu erwirken. In den beiden nachfolgenden Abschnitten sollen zum besseren Verständnis die beiden gängigsten Dosisberechnungsalgorithmen der konventionellen Strahlentherapie erläutert werden Pencil-Beam Algorithmus Dieser Algorithmus wird bevorzugt bei der Dosisberechnung von Elektronenstrahlen und auch sehr häufig bei Photonenstrahlung eingesetzt und betrachtet die eingehende Strahlung als nadelförmige Einzelstrahlen. Bei dieser Technik wird die Energiebreite an einem Punkt entlang einer Linie aufsummiert, um den Bündelstrahl (Pencil Beam) zu erhalten. Über diese Bündelstrahlen wird anschließend integriert, sodass eine Dosisverteilung generiert wird. Der vom Gewebe absorbierte Energieanteil wird dabei durch tiefenabhängige Parameter bestimmt, z.b. nimmt mit zunehmender Tiefe die Fluenz exponentiell ab, die laterale Streuung hingegen nimmt zu. Da die zu berechnenden Elemente einer Dosisverteilung im Wasser angepasst werden, können Dichteinhomogenitäten erst nach einer Korrektur berücksichtigt werden. Zur Dichtekorrektur werden alle Dichtewerte entlang eines Strahlenverlaufs integriert und daraus die äquivalente Tiefe in Wasser ermittelt. In lateraler Richtung wird allerdings keine Dichtekorrektur vorgenommen, sodass die Dichte von Wasser angenommen wird, was zu relativ großen Abweichungen in Volumina mit stark von Wasser abweichenden Dichten führen kann. Dennoch ist die dabei erzielte Genauigkeit für die praktische Anwendung durchaus vertretbar und ebenso zeitsparend [3],[7] Collapsed-Cone Algorithmus Bei dem Collapsed-Cone Algorithmus handelt es sich um einen Superpositions-Algorithmus, der im Gegensatz zum Pencil Beam Algorithmus auf einer 3D-Faltung basiert, welche zugleich auch den lateralen Energietransfer einbezieht. Statt von einem Bündelstrahl auszugehen, benutzt man hierbei eine Anordnung ähnlich einem Ikosaeder mit dreieckigen Flächen. In Richtung des einfallenden Primärphotons sind die Felder kleiner und deren Anzahl größer, da die Vorwärtsrichtung besonders wichtig für die Dosisberechnung ist. Innerhalb jedes Feldes

11 2.3. THEORETISCHER HINTERGRUND ZUR IMRT 8 (Cone) wird der Energietransport auf die zentrale senkrecht darauf stehende Achse zusammengefasst (Collapsed). Vor allem in heterogenen Volumina liefert dieser Algorithmus eine zuverlässigere Dosisverteilung als ein Pencil-Beam Algorithmus. Allerdings zieht er nicht alle Aspekte, wie z.b. die Ordnungszahlabhängigkeit der Wechselwirkungskoeffizienten der einzelnen Effekte, in Betracht, wodurch es in Geweben mit hohen Ordnungszahlen, z.b. Knochen und Metallimplantaten, zu einer Fehleinschätzung kommen kann [7]. 2.3 Theoretischer Hintergrund zur IMRT Trotz der konventionellen konformalen Strahlentherapie, welche im vorangegangenen Kapitel 2.2 vorgestellt wurde, gibt es Fälle, in denen keine zufriedenstellende Dosisverteilung bei gleichzeitig ausreichender Schonung naheliegender Risikoorgane möglich ist. Oftmals ergibt sich diese Situation bei konkaven Zielvolumina, welche eine Risikostruktur umschließen. Diese Fälle werden in der Regel mit der IMRT besser erfasst. Üblicherweise werden vor allem Lymphome, welche um das Rückenmark herumwachsen, Prostatakarzinome, die das Rektum umfassen, und Meningeome im Gehirn aufgrund der vielen umliegenden und oft kleinen Risikostrukturen mit der IMRT behandelt. Die besondere Eigenschaft der IMRT ist die Variation der Intensität innerhalb eines Strahlenfeldes aus der Richtung eines Einstrahlwinkels. Darüber hinaus basiert die IMRT auf der inversen Bestrahlungsplanung, welche aufgrund der vielschichtigeren und komplizierteren Dosisverteilung ein leistungsstarkes computergestütztes Verfahren benötigt. Bei der inversen Planung wird umgekehrt gearbeitet, das heißt anhand von Vorgaben durch den Planer wird automatisch durch einen Computeralgorithmus ein Bestrahlungsplan generiert, was den grundlegenden Unterschied zur konventionellen Radiotherapie widerspiegelt, bei der ein Planer mithilfe von Erfahrungswerten und Ausprobieren verschiedener Einstrahlrichtungen eine zufriedenstellende Dosisverteilung erreicht. Bei der inversen Bestrahlungsplanung geht man von dem Problem der Bestimmung der Intensitätsverteilung der Strahlenfelder aus, um eine gewünschte Dosisverteilung zu erzielen. Die einzelnen Strahlenfelder werden mathematisch vom Rechner in viele kleine Einzelfelder zerlegt, sogenannte Beamlets, sodass die Intensitätsverteilung der Strahlenfelder variiert wird. Daraus ergeben sich vielfältige Möglichkeiten, welche es dem Planer unmöglich machen, die unterschiedliche Gewichtung der Einzelfelder in einem angemessenen Zeitaufwand festzulegen. Daher sind computergestütze Verfahren unabdingbar [6], [8], [9]. Anhand des geometrischen Modells des Patienten und der eingezeichneten Planungszielvolumina müssen nun die Anzahl der Bestrahlungsfelder und deren Einstrahlrichtungen, sowie die gewünschte Dosisverteilung festgesetzt werden. Um einen klinisch realisierbaren Plan zu erzielen, ist die Vorgabe von eindeutigen Optimierungskriterien und Planungszielen notwendig, da der Rechner im Vergleich zum Planer über kein fundiertes Vorwissen verfügt. Oftmals müssen kritische Bereiche definiert werden, welche bei der CRT selbstständig vom menschlichen Planer berücksichtigt werden, z.b. kann es bei der automatischen Optimierung zu Überdosierungen, sogenannten Hot Spots, außerhalb der Planungszielvolumina kommen, welche unerwünscht sind. Im Folgenden werden die Optimierungskriterien allgemein erläutert, um ein Vorwissen für die in dieser Arbeit angewandten Kriterien zu schaffen, welche in Kap explizit aufgegriffen werden. Die Optimierungskriterien werden mathematisch in Zielfunktionen, sogenannte Cost Functions, ausgedrückt. Die Zielfunktion bietet dabei eine quantitative Beschreibung der Güte des Bestrahlungsplans. Grundlegend unterscheidet man bei den Zielfunktionen dosisbasierte und radiobiologisch basierte Zielfunktionen. Die dosisbasierten Zielfunktionen setzen die berechnete Dosis mit der gewünschten Dosis in Beziehung und ermöglichen so eine qualitative Aussage über den Plan, z.b. kann eine zu applizierende Minimaldosis für das Planungszielvolumen festgelegt werden bei gleichzeitiger Vorgabe einer Maximaldosis für die Risikoorgane, welche nicht überschritten werden soll. Die Strahlenwirkung auf das Gewebe ist allerdings nicht nur eine Funktion der Bestrahlungsdosis, sondern hängt auch mit dem Volumen und

12 2.3. THEORETISCHER HINTERGRUND ZUR IMRT 9 dem sogenannten Volumeneffekt zusammen, welcher ebenso in Kap erklärt wird. Von den dosisbasierten Zielfunktionen unterscheiden sich die radiobiologisch basierten Zielfunktionen. Ein Beispiel hierfür liefert das nebenwirkungsfreie Überleben, welches sich aus dem Produkt der Tumorkontrollwahrscheinlichkeiten und den Wahrscheinlichkeiten, dass in den einzelnen Organen keine Nebenwirkungen auftreten, zusammensetzt. Die beiden genannten Wahrscheinlichkeiten können anhand von strahlenbiologischen Modellen und den Dosisverteilungen im Zielvolumen und in den Risikoorganen ermittelt werden. An dieser Stelle gilt es zu beachten, dass diese strahlenbiologischen Modelle zum Teil noch sehr einfach und die notwendigen Parameter im Allgemeinen nur ungenügend bekannt sind, sodass sich diese Größen für die Definition der Zielfunktionen noch nicht eignen. Vielmehr stützen sich radiobiologisch basierte Zielfunktionen auf die äquivalente uniforme Dosis, welche in Kap behandelt wird. Das Verfahren benutzt meist ein iteratives Prinzip, um das Minimum oder Maximum der Zielfunktion zu ermitteln. Da auch Zielfunktionen existieren, die mehrere Minima aufweisen, gibt es die Möglichkeit des Simulated Annealings, welches das globale und nicht nur ein lokales Minimum findet. Beim Simulated Annealing handelt es sich um eine Methode, welche stochastisch die Suchrichtung ermittelt. Wenn die ausprobierte Suchrichtung ein schlechteres Ergebnis aufweist, als das bisherige, wird weiter optimiert bis das Ergebnis besser wird und schließlich das globale Minimum erreicht wird [3],[6],[8]. Aus den vorgegebenen Daten resultiert im ersten Schritt eine zur Erzielung der optimalen Dosisverteilung geeigneten Fluenzverteilung in der Ebene senkrecht zur Strahlenfeldachse. Neben der Fluenzverteilung wird auch die Dosisverteilung berechnet und dargestellt, anhand derer dann eine erste Beurteilung des Plans durchgeführt wird. Oftmals wird im ersten Schritt aus Gründen der Zeitersparnis eine Form des Pencil-Beam Algorithmus verwendet. Im zweiten Schritt wird eine Serie von multiplen, unterschiedlich geformten Segmentfeldern erstellt, welche aus dem gleichen Winkel abgestrahlt werden und die inhomogene Fluenz ermöglichen. Durch totale oder partielle Überlappung der einzelnen Segmente wird die Intensität teilweise addiert, sodass unterschiedliche Intensitäten und damit auch eine inhomogene Dosisverteilung aus einer Einstrahlrichtung resultiert. Die technisch einfachste, aber auch zeitaufwendigste Möglichkeit zum Formen der Segmente bieten Kompensatoren, welche aus Absorbermaterial bestehen, deren Dicke so variiert, dass die gewünschte Intensitätsverteilung erlangt wird. Die benötigte Dicke des Absorbermaterials, wie z.b. Bleilegierungen, kann durch das Absorptionsgesetz ermittelt werden (Kap. 2.1). Kompensatoren bieten zwar ein gutes räumliches Auflösungsvermögen und eine einfache Qualitätssicherung, müssen aber meist individuell und zeitintensiv hergestellt werden und werden hierbei nicht benutzt. Des Weiteren ist eine Intensitätsmodulation mit Multi-Leaf-Kollimatoren, welche durch elektronisch gesteuertes Anpassen von Lamellen geschieht, technisch schneller und eleganter zu erzielen. Dabei wird wiederum zwischen einer statischen und einer dynamischen Technik differenziert. Bei der statischen Technik werden die Multi-Leaf-Kollimatoren während kurzer Bestrahlungspausen so ausgerichtet, dass sie das nächste gewünschte Segment formen. Indes bewegen sich bei der dynamischen Technik die Lamellen kontinuierlich bei eingeschalteter Strahlung [6],[8],[10] Monte-Carlo Algorithmus Um die vielen Möglichkeiten bei der inversen Bestrahlungsplanung zu berücksichtigen wird im Allgemeinen ein Verfahren der Stochastik angewandt, welches nach dem Zufallsprinzip funktioniert. In diesem Zusammenhang kommt weitestgehend die Monte-Carlo-Simulation (MCS) zur Dosisberechnung im Gewebe in Frage. Das Ziel ist es nach einem Wahrscheinlichkeitsprinzip das Verhalten der bei einer Strahlentherapie eingesetzten Strahlung im menschlichen Gewebe zu analysieren. Hierbei stützt sich das Verhalten der Strahlung auf verschiedene Parameter, wie die Strahlenart, die Energie, der Wechselwirkungsquerschnitt, die Schwächungskoeffizienten, sowie die Dichte, insbesondere die Elektronendichte des Gewebes, als auch die chemische Zusammensetzung des bestrahlten Materials. Grundlegend sind alle diese Wech-

13 2.3. THEORETISCHER HINTERGRUND ZUR IMRT 10 selwirkungsparameter für alle gängigen Atome und Isotope in der Software gespeichert. Informationen über das Schwächungs- und Streuungsverhalten für Röntgenstrahlen sind in den CT-Daten anhand der Hounsfield-Einheiten enthalten. Diese klassifizieren und skalieren die Abschwächung von Röntgenstrahlung im Gewebe und sind maßgebend für die bildgebende Darstellung der Gewebearten in Graustufen. Mithilfe dieser Informationen kann ein Zusammenhang zu den Dichten und damit auch zu den Wechselwirkungswahrscheinlichkeiten für die verschiedenen Gewebetypen und Strahlenarten geknüpft werden. Dort, wo viele unterschiedliche Gewebearten dicht beieinander liegen, ist das Streuverhalten sehr komplex, z.b. im Kopfbereich, beispielsweise streuen Knochen stark, weiches Gewebe hingegen weniger und Hohlräume kaum. Daraus ergeben sich komplizierte Bestrahlungssituationen, welche prädestiniert sind für eine MCS, da diese die Wechselwirkungen zwischen Strahlung und Materie als statistische Prozesse rechengenau darstellt. Bei der MCS wird eine Historie konstruiert, bei welcher es sich um den stichprobenartigen Ereignisverlauf eines Photons handelt, das heißt eine exakte Nachbildung des Strahlungstransportes ist möglich. Der Anfangspunkt des Photons wird nach einem Zufallsgenerator ausgewählt und anschließend passiert das Photon den Strahlerkopf des Linearbeschleunigers. Zunächst wird auch eine Energieverteilung der Strahlenquelle festgelegt, d.h. es ist verzeichnet, mit welcher Wahrscheinlichkeit welche Photonenenergie generiert wird, denn nicht jedes austretende Photon hat exakt die gewünschte Energie, z.b. im Rahmen der Arbeit 15 MeV. Dazu ist dann ebenso die spezielle Verteilung der Photonen wissenswert, nämlich wo sich die Photonen mit der jeweiligen Energie befinden und mit welchen Winkeln sich die Photonen auf eine in den Strahl gehaltene Oberfläche verteilen. Zudem werden alle Komponenten, wie die Blenden, Multi-Leaf-Kollimatoren, Keile und Ionisationskammern zur Messung und Überprüfung der Strahlung moduliert und deren Wechselwirkungen mit dem passierenden Photon simuliert. Die Daten für den Strahlerkopf, d.h. die Simulation der Strahlenquelle, müssen dabei ebenso in dem Programm erfasst werden, sodass für den initialen Teil des Weges eines Photons bereits eine allgemeine Wahrscheinlichkeit für die Ereignisse bekannt ist und diese nicht immer neu berechnet werden muss. Der nachfolgend beschriebene Teil muss aufgrund der Individualität der Patienten und Pläne stets erneut berechnet werden. Wenn das Photon den Strahlerkopf nun verlässt und durch die Luft schließlich auf den Patienten trifft, passiert es mehrere Gewebearten und wechselwirkt mit ihnen. In dem hier angeführten Energiebereich von 15 MeV ist, wie in Kap. 2.1 erläutert, der Comptoneffekt die häufigste Interaktion. Dabei spielen die Wechselwirkungsquerschnitte und die Wechselwirkungswahrscheinlichkeiten eine wichtige Rolle, um nachzuvollziehen, in welche Richtung eine Streuung wahrscheinlich wäre. Demnach gibt das Programm nach jeder Streuung sowohl ein wahrscheinliches Maß für einen Winkel, in den das Photon gestreut wird, als auch ein Maß für den Energieverlust des Photons durch diese Wechselwirkung an. So wird das Photon auf seinem Weg durch die Gewebearten weiter verfolgt bis zu einem vorher festgelegten Energieschwellenwert, ab dem das Photon nicht weiter beachtet wird. Alle diese Ereignisse eines Photons bis zum Erreichen des Schwellenwertes werden in der Historie zusammengefasst. Für eine ausreichend große Genauigkeit für die wahrscheinlichen Richtungs- und Energieverteilungen der einzelnen Photonen ist die Simulation vieler Teilchen nötig, meist in einer Größenordnung von Teilchen, was die Berechnung sehr zeitaufwendig macht. Man muss einen zufriedenstellenden Kompromiss zwischen investierter Zeit und Rechengenauigkeit finden, denn der Plan darf zum einen den klinischen Ablauf nicht verzögern und zum anderen ist eine präzise Dosisberechnung wünschenswert, da bei zu großen Dosisabweichungen die Tumorkontrollwahrscheinlichkeit, aber auch die Auswirkung auf das umliegende Gewebe anders als gewünscht ausfallen kann [7], [11], [12], [13]. Alles in allem ist die MCS eine bewährte Methode, welche gute Ergebnisse bei vielen Dichteunterschieden und auch kleinen Volumen liefert. Dabei bringt sie auch präzisere Ergebnisse als die zur Dosisberechnung verwendeten numerischen Algorithmen Pencil Beam und Collapsed Cone, welche in den Kap und vorgestellt wurden. Die IMRT bietet somit ein genaueres Ergebnis, welches aufwendiger zu erstellen ist, als bei

14 2.4. MEDIZINISCHE ASPEKTE DES ANALKARZINOMS 11 der CRT. Mit dieser Exaktheit kann die Qualität der Strahlentherapie erhöht werden, da die berechnete und tatsächlich applizierte Dosis wenig voneinander abweichen. Die Dosisberechnung ist so präzise und kann derart manipuliert werden, dass die Risikoorgane gut geschont werden, sodass wiederum die Dosis im Tumor erhöht werden kann, was die Heilungschancen des Patienten steigert. 2.4 Medizinische Aspekte des Analkarzinoms Es gibt verschiedene Risikofaktoren, die Darmkrebs begünstigen können, dazu zählen z.b. genetisch bedingte Neigungen zur Bildung gutartiger Tumoren des Drüsengewebes, die dann entarten, aber auch chronisch entzündliche Darmerkrankungen, sowie eine ballaststoffarme Ernährung, Bewegungsmangel und Übergewicht. Spezielle Risikogruppen sind vor allem immunsupprimierte Personen, z.b. HIV-positive Patienten. Aufgrund des hohen Durchschnittsalters der Krebserkrankten wird zur Vorsorge ab einem Alter von 55 Jahren eine Darmspiegelung empfohlen. Typische Symptome des Krankheitsverlaufs sind vor allem Druckgefühl, Schmerzen und Blutauflagerungen beim Stuhlgang. Die Diagnostik gliedert sich in eine ausführliche Anamnese und medizinische Untersuchungen, wie ein digitale Austastung, eine Koloskopie, eine Sonographie zur Bestimmung der Tumorausdehnung und eine Probenentnahme in Form einer Biopsie zur histologischen Sicherung des Gewebematerials. Um den Befall umliegender Organe und Lymphknoten und damit auch Fernmetastasen ausschließen zu können, sind weitere standardisierte Untersuchungen im Rahmen des sogenannten Stagings vorzunehmen, wie eine Röntgenaufnahme der Lunge und ein Ultraschall der Leber. Histologisch handelt es sich bei Analkanaltumoren hauptsächlich um Plattenepithelkarzinome, also um Tumoren an oberflächlichen Zellen [1]. An dieser Stelle soll die Tumorklassifikation nach der international einheitlichen TNM- Nomenklatur vorgestellt werden. Der Buchstabe T für Tumor beschreibt die Ausdehnung des Primärtumors, N für Nodes die Anwesenheit von möglichen Lymphknotenmetastasen und M für Metastasen klassifiziert eine mögliche Fernmetastasierung. Den Buchstaben werden Ziffern zugeordnet, wobei bei 0 kein Primärtumor gefunden werden kann. Mit zunehmender Größe der Zahl steigt auch die Ausdehnung des Tumors. Bei T1 ist der Tumor im größten Durchmesser 2 cm und bei T2 entspricht die Tumorgröße einem Durchmesser von mehr als 2 cm, aber weniger als 5 cm in der größten Ausbreitung. Ab T3 umfasst die Tumorausdehnung mehr als 5 cm und bei dem maximal erreichbaren Wert von T4 infiltriert der Tumor noch andere Organe, z.b. wie in diesem Fall üblich das Rektum oder die Haut. Ebenso kann man den Befall der Lymphknoten anhand von Ziffern von 0 bis 3 kategorisieren, während bei der Fernmetastasierung lediglich zwischen keine Fernmetastasen auffindbar, also M0, und bei diagnostizierten Fernmetastasen, M1, unterschieden wird. Im Allgemeinen gibt es noch die Möglichkeit der Angabe eines X statt einer Ziffer, was bedeutet, dass keine Aussage über das jeweilige Kriterium getroffen werden kann. Darüber hinaus gibt es noch weitere Werte zur klinischen Klassifikation, welche z.b. auch den Malignitätsgrad und den Einbruch des Tumors in Blutgefäße bezeichnen, die an diesem Punkt aber nicht näher erläutert werden, da sie für diese Arbeit nicht weiter relevant sind [3], [4]. Aus klinischen Erfahrungen des Universitätsklinikums Düsseldorf geht hervor, dass die meisten Patienten mit einem Analkarzinom der Größe T2 diagnostiziert werden. Da bereits ca. 40% aller Patienten bei der Sicherung der Diagnose bereits befallene Lymphknoten, also mindestens einen Status von N1 haben, werden bei der simultanen Radiochemotherapie die in den Leisten liegenden Lymphknoten, oft auch präventiv, mitbestrahlt. Die dabei zu applizierende Dosis wird je nach Befall der Lymphknoten bestimmt. Aufgrund dieser zugehörigen regionären Lymphknoten ergibt sich bei dem Analkarzinom ein großes und ungleichförmiges zu bestrahlendes Zielvolumen, was die Planung herausfordernd macht [15].

15 KAPITEL 3. MATERIAL UND METHODEN 12 Kapitel 3 Material und Methoden 3.1 Die dreidimensionale konformale Strahlentherapie In Kap. 2.2 wurden bereits die Grundlagen zur konventionellen 3D-konformalen Strahlentherapie präsentiert. Im Folgenden soll nun auf die explizite Behandlung eines Analkarzinoms eingegangen werden, wie sie bisher im Universitätsklinikum Düsseldorf entsprechend den nationalen Leitlinien angewandt wurde. Nach der Diagnose und weiteren Vorbereitungen, wie die bildgebenden Maßnahmen und die Volumeneinzeichnung, muss die simultane Chemotherapie mit den Wirkstoffen 5-Fluorouracil und Mytomycin-C eingeleitet werden. Man geht davon aus, dass bei der kombinierten Strahlen- und Chemotherapie durch die Gabe der Chemotherapeutika die Strahlenempfindlichkeit der Tumorzellen bei gleichbleibenden Nebenwirkungen für das Normalgewebe erhöht wird [2]. Danach muss der Planer zunächst festsetzen, welche Methodik für die Bestrahlung angewendet werden soll. Die Vorgaben des Standard Operating Procedure des Universitätsklinikums Düsseldorf belaufen sich lediglich auf die Angabe der zu applizierenden Gesamtdosis und des Fraktionierungsschemas. Grundlegend unterscheidet man kurzzeitige und langzeitige Bestrahlungen, als auch einzeitige oder fraktionierte, d.h. auf viele Einzelbestrahlungen verteilte, Strahlenexpositionen. In der Regel weisen biologische Systeme Reparaturmechanismen auf, sodass durch die Bestrahlung geschädigte Zellen sich teilweise erholen können, denn es existieren reparable, aber auch irreparable Schäden. Diese Reparaturmechanismen sind bei Normalgewebe effektiver und schneller als im Tumorgewebe, deshalb ist es naheliegend, die verschriebene Dosis in Einzelfraktionen zu zerlegen. Ebenso gibt es noch andere biologische Faktoren, welche durch eine Dosisfraktionierung besser berücksichtigt werden. Beispielsweise befinden sich die in einem Gewebe enthaltenen Zellen in verschiedenen Stadien des Zellwachstumzyklus, in denen sie unterschiedlich strahlenempfindlich sind und auch die Gegenwart von Sauerstoff wirkt sich auf die Strahlensensibilität der Zellen aus. Gut durchblutete und mit Sauerstoff versorgte Gewebe sind strahlensensibler, als hypoxisches (sauerstoffunterversorgtes) Gewebe. Daher ist die Fraktionierung in der Strahlentherapie eine der wichtigsten Maßnahmen, um die Tumorkontrollwahrscheinlichkeit zu erhöhen und die Nebenwirkungen auf gesunde und reparaturfähige Gewebe zu minimieren [2]. Jedoch muss für eine gleiche therapeutische Wirkung bei einer fraktionierten Dosisapplikation eine höhere Gesamtdosis verabreicht werden, als bei einer Einzeitbestrahlung. Die folgende Abbildung 3 soll das Prinzip der Fraktionierung anhand der relativen Zahl der überlebenden Zellen in Abhängigkeit von der Strahlendosis in der Einheit Gray und der Anzahl der Tage demonstrieren. Die rote Kurve zeigt zum Vergleich das Verhalten der Zellen bei einer Einzeitbestrahlung mit einmaliger höherer Dosis. Die grüne Kurve präsentiert den Verlauf einer Geschwulst bei fraktionierter Bestrahlung, während die orangefarbene Kurve das Verhalten der gesunden mitbestrahlten Gewebszellen bei frak-

16 3.1. DIE DREIDIMENSIONALE KONFORMALE STRAHLENTHERAPIE 13 tionierter Bestrahlung veranschaulicht. Die Grafik visualisiert, dass nach einer Applikation von drei Einzelbestrahlungen die Zellen der Geschwulst ebenso minimiert werden, wie bei der Einzeitbestrahlung, obwohl nach jeder Dosisapplikation die Zellen die Möglichkeit haben sich zu regenerieren, was allerdings nicht so schnell und effektiv funktioniert wie im Normalgewebe, dargestellt durch die orangene Kurve. Die gesunden Zellen werden über die Zeit zwar auch irreparabel geschädigt, da die sogenannten Schulterkurven nicht wieder den Startwert der Zellzahl erreichen, allerdings bleiben die Nebenwirkungen auf das gesunde Gewebe stark beschränkt. Abb. 3: Vergleich der Einzeitbestrahlung mit der fraktionierten Bestrahlung und deren Auswirkung auf verschiedene Gewebe [14]. Im Allgemeinen unterscheidet man bei der Analkarzinombehandlung zwischen zwei Planungszielvolumina. Zum einen ein größeres PTV1, welches das GTV, das dazugehörige CTV1, wobei auch klinisch befallene Lymphknoten umfasst werden, und noch zusätzliche Lymphknoten und deren Lymphabflusswege beinhaltet und zum anderen ein kleineres Zielvolumen PTV2, welches lediglich nur noch das GTV und das CTV1 enthält und damit im PTV1 liegt. Im Universitätsklinikum Düsseldorf wird die 3D-konformale Strahlentherapie mit der Software Oncentra Master Plan der Firma Nucletron durchgeführt. In der Regel erhält das PTV1 zunächst eine gesamte Zielvolumendosis von 36 Gy innerhalb von 20 Bestrahlungen, was einer Fraktionierung von 5 x 1,8 Gy in einer Woche entspricht. Wenn die Dosis appliziert wurde, wird das Feld auf das PTV2 reduziert, ein sog. Boost (Feldreduktion), wobei eine Fraktionierung von 5 x 1,8 Gy die Woche bis zu einer Gesamtdosis von 23,4 Gy bestrahlt wird. Dies entspricht einer Gesamtdosis des PTV2 von 59,4 Gy. Um diese Therapie zu realisieren, sind zwei Bestrahlungspläne notwendig, meist in Rückenlage des Patienten [15]. Der erste Plan für das PTV1 wird im Allgemeinen durch zwei opponierende Felder mit Photonen und einem zusätzlichen Einsatz von Elektronen realisiert. Das erste Strahlenfeld reicht von anterior nach posterior (AP) und das Gegenüberliegende von posterior nach anterior. Bei beiden Methoden wird eine Energie von 15 MeV gewählt, da diese Strahlung tief genug ins Gewebe eindringt. Ein einzelner Strahl, z.b. von AP, reicht grundlegend nicht aus, um genügend Dosis im Zielvolumen zu applizieren. Nicht selten müssen zusätzliche Aufsättigungsfelder in Form von Segmenten eingebaut werden, welche dann beispielsweise von den Seiten eingestrahlt werden. Grundsätzlich gilt für die konformale Bestrahlung, dass mindestens die 95%-Isodosen-Linie das PTV umgeben sollte und kein Wert über 107% der Dosis liegen sollten [16]. Da die Lymphabflusswege sehr oberflächennah liegen, also subkutan beginnen, bestrahlt man diese üblicherweise mit Elektronen, dessen Reichweiten bereits in Kap. 2.1 eingeführt wurden. Hierbei sollte die Grundregel eingehalten werden, dass die 80%-Isodosen- Linie die Lymphabflusswege umschließt, da es sich meist nicht realisieren lässt, dass auch hier die 95%-Isodosen-Linie dieses Gebiet umfasst. Des Weiteren werden die Elektronenfelder meist durch individuell gegossene oder auch vorangefertigte Bleieinschübe begrenzt. Im Falle

17 3.2. DIE INTENSITÄTSMODULIERTE RADIOTHERAPIE 14 einer individuellen Anpassung, muss je nach Aufwand eine Herstellungszeit von mindestens 24 Stunden berücksichtigt werden. Erfahrungsgemäß muss nach der Applikation des ersten Planes mit einer Gesamtdosis von 36 Gy eine zweiwöchige Pause je nach Ausprägung der Nebenwirkungssymptomatik der Haut im Leistenbereich eingelegt werden, vor allem treten zunächst Erytheme, also Rötungen der Haut, aber dann auch vor allem feuchte oder trockene Abschuppungen der Haut, Epitheliolysen, und offene Wundstellen auf. Erst nach Abheilung ist die sequentielle Radiotherapie des PTV2 möglich. Während des zweiten Plans wendet man meistens eine 4-Felder-Box-Technik an, bei der gleichverteilt zusätzlich zu den opponierenden Feldern noch zwei laterale Strahlenfelder mittig von rechts und links eingestrahlt werden, sodass sich alle in dem mittleren Bereich überlagern. Des Weiteren sollten bei der konventionellen Radiotherapie folgende Dosisgrenzen für die jeweiligen Risikoorgane nicht überschritten werden. Bei der Blase sollten 50% des Volumens nicht mehr als 50 Gy und 35% des Volumens nicht mehr als 60 Gy erhalten und die Maximaldosis sollte 65 Gy nicht überschreiten. Zudem sollten die Femurköpfe (Hüftköpfe) nicht mehr als 50 Gy appliziert bekommen. 3.2 Die intensitätsmodulierte Radiotherapie In diesem Abschnitt soll die für diese Arbeit verwendete Software Monaco 2.03 der Firma CMS Software explizit vorgestellt werden. Neben den gegenwärtigen Einzeichnungs- und Visualisierungsmodulen ist eine IMRT-Planung möglich. Prinzipiell ist Monaco in vier verschiedene Modi gegliedert, den CT-Simulation-Modus, in dem man sich einen Überblick verschaffen kann und die Möglichkeit hat, einen manuellen Plan ähnlich der konventionellen Strahlentherapie zu erstellen, den IMRT Planning-Modus, mit dem man die IMRT-Pläne konstruieren kann und welcher der signifikanteste Modus für diese Arbeit ist, den Modus der Plan Review, wo man den berechneten Plan mit der Dosis ansehen und bewerten kann und den Modus IMRT QA, der für die Qualitätssicherung sinnvoll, für diese Arbeit aber irrelevant ist. Bevor auf das zweistufige Verfahren der Optimierung (siehe Kap. 2.3) eingegangen wird, sollen an dieser Stelle die Cost Functions, mit denen dieses Programm arbeitet, und grundlegende Parametereinstellungen explizit aufgegriffen werden, da diese eine essentielle Rolle für die Planungsvorgaben darstellen. Zum einen gibt es allgemeine Parameter, wie die Feldanzahl und deren Einstrahlwinkel, die zu applizierende Gesamtdosis, die Dosis einzelner Fraktionen, die Anzahl der Fraktionen, Berechnungsparameter, wie die zulässige Varianz der Monte- Carlo-Simulation, womit man die Genauigkeit der Ergebnisse beeinflussen kann, und auch Segmentierungseinstellungen. Zum anderen arbeitet nahezu jedes IMRT-Programm mit Cost Functions, wobei der Optimierer des Programms versucht die Summe aller Cost Functions zu erfüllen. Das Ziel einer Cost Function ist es eine gewünschte Dosisverteilung zu erreichen, indem Überschreitungen von Grenzen, welche durch den Planer festgesetzt wurden, bestraft werden. Es gibt dabei zwei verschiedene Arten von Cost Functions, die einen funktionieren nach einem physikalischen und die anderen nach einem biologischen Prinzip. Physikalische Cost Functions sind üblich für alle IMRT-Programme, da anhand physikalischer Verfahren, wie Beachten von Extrem- oder Mittelwerten, die Bedingungen erfüllt werden. Während biologische Funktionen zur Zeit seltener bei der IMRT-Planung eingesetzt werden. Sie basieren auf biologischen Modellen zur Strahlenexposition und werden im Zusammenhang mit der entsprechenden Funktion vorgestellt. Nach dem Prinzip der inversen Bestrahlungsplanung bedingen die Cost Functions das Ziel und hängen oft mit dem Dosis-Volumen-Histogramm (DVH) zusammen. In einem DVH werden Volumina von Strukturen, wie Organe oder Planungszielvolumina, gegen die Dosis aufgetragen, somit erleichtert es die letztendliche Beurteilung eines Plans. Hierbei ist es so, dass physikalische Cost Functions Punkte über einen Dosiswert definieren, dem ein Volumenanteil einer Struktur zugeordnet wird, dahingegen können biologische Funktionen auch Einfluss auf den Verlauf der Kurve nehmen.

18 3.2. DIE INTENSITÄTSMODULIERTE RADIOTHERAPIE Cost Functions Bei den Cost Functions differenziert man weiterhin zwischen Objectives und Constraints. Bei Constraints handelt es sich um limitierende Bedingungen, z.b. für Risikoorgane aber auch für Planungszielvolumina. Ein Objective dagegen wird als ein gewünschtes Ziel behandelt, welches nur den Planungszielvolumen zugewiesen wird, und es kann sein, dass es nicht erreicht wird, wenn im Gegenzug die Constraints zu streng gewählt werden. Im Folgenden werden die in dieser Arbeit verwendeten Cost Functions und deren Wirkung vorgestellt. Die wohl wichtigste Cost Function ist die des Poisson Cell Kill Objectives. Es handelt sich hierbei um ein Objective, welches nur für Zielvolumina eingesetzt werden kann, und ist damit unverzichtbar für jeden Plan. Zugleich basiert die Option auf dem biologischen Modell der äquivalenten uniformen Dosis, Equivalent Uniform Dose (EUD). Der Leitgedanke des Modells ist die Annahme zweier Dosisverteilungen, eine homogen, die andere inhomogen, wobei allerdings beide im gleichen radiobiologischen Effekt resultieren. Die EUD repräsentiert eine homogene Dosis, welche, wenn sie einem Zielvolumen appliziert wird, die gleiche klinische Wirkung hat, wie eine inhomogene Dosisverteilung. Dabei wird über die Dosis bezogen auf ihr Volumen wie folgt gemittelt: EUD = 1 N N f(d i ) (3.1) i=1 D i : Dosis in einem Volumenelement i des Organs oder Tumors N: Anzahl der Volumenelemente f(d): Dichtefunktion des Objekts Da in realistischen Fällen eine inhomogene Dosisverteilung im Ziel vorliegt, gibt sie ein Maß dafür an, welchen klinischen Effekt diese Dosis hervorruft. Wenn also eine Struktur eine homogene Dosis appliziert bekommt, ist der Wert der EUD ähnlich dem der mittleren Dosis. Gleichzeitig bedeutet es, dass diese Werte voneinander abweichen, wenn es Dosisunterdosierungen im Zielvolumen gibt, sodass die EUD sich der minimalen Dosis nähert. Mithilfe dieser Cost Function kann man die EUD, entsprechend der gewünschten effektiven Dosis, angeben. Zudem kann ein Maß für die Zellsensitivität festgelegt werden, welches die Dosisverteilung dahingehend beeinflusst, dass bei einer höheren Zellsensitivität eine höhere Strafe für Unterdosierungen im Gewebe getroffen wird. Sie kann noch mit anderen Cost Functions, wie minimale Dosisvorgaben, ergänzt werden, da man mit mehreren Cost Functions für eine Struktur bessere Ergebnisse erzielen kann. Als nächstes folgen die beiden wichtigsten Cost Functions für Risikoorgane, welche wiederum biologischer Natur sind. Sie beruhen auf dem Modell des Volumeneffekts, welcher besagt, dass die Strahlenwirkung auf ein Organ stark vom gleichzeitig mitbestrahlten Volumen des Organs abhängt. Dabei klassifiziert man die Organe in serielle und parallele Organe. Für serielle Organe sind hohe Dosen sehr gefährlich, auch wenn sie nur auf kleine Volumenelemente limitiert sind, z.b. der Spinalkanal oder der Darm. Man kann sich das Konzept sehr gut am Spinalkanal, welcher viele Nerven umfasst, grob veranschaulichen, da er wie eine Säule aufgebaut ist und wenn diese an einer Stelle bricht, aufgrund zu hoher Dosisbelastung, gelangen die Informationen über die Nerven nicht mehr zu dem unter dem Bruch liegenden Teil, sodass es zu Lähmungen kommen kann und das abgetrennte Volumen seine Funktion komplett verliert. Diese Vorstellung ist sehr naiv, verdeutlicht allerdings gut das Problem serieller Organe. Andererseits reagieren parallele Organe so, dass sie eine Reaktion erst ab einer gewissen Dosis zeigen und wenn man nun das gesamte Organ mit dieser Dosis bestrahlt, wird die Hälfte des Organs seine Funktion verlieren. Sie haben nun die Eigenschaft, dass man Teilvolumen des Organs mit einer hohen Dosis bestrahlen kann, diese ihre Funktion verlieren, der Rest aber funktionell erhalten bleibt, sodass insgesamt die Organfunktion weiter besteht,

19 3.2. DIE INTENSITÄTSMODULIERTE RADIOTHERAPIE 16 z.b. die Lunge, die Parotiden, die Nieren und die Leber. Diese Eigenschaft kann so genutzt werden, dass man sich mit den Strahlen einen Weg durch das Organ sucht, auf welchem man das Organ zwar verletzt und es partiell verloren geht, allerdings die Möglichkeit besteht an dieser Stelle mehr Dosis zu applizieren, um somit die Tumorkontrollwahrscheinlichkeit zu erhöhen. Dies ist ein Kompromiss, der letztlich mit den Ärzten besprochen werden muss, die Bestrahlung aber effizienter macht. Zuerst wird auf die Cost Function für serielle Organe eingegangen, das Serial Complication Model. Sie wirkt auf den gesamten Kurvenverlauf im DVH und besonders stark auf überdosierte Punkte und eignet sich daher gut für serielle Organe. Diese Bedingung orientiert sich an der eben vorgestellten EUD. Hier sollte die für das Organ akzeptable maximale Dosisbelastung eingetragen werden, welche während des Optimierungsverfahrens manuell nach unten korrigiert werden kann, sodass ein besseres Ergebnis erzielt wird. Darüber hinaus wird ein weiterer Parameter verlangt, nämlich der Power Law Exponent k, welcher die Krümmung der Kurve im DVH bestimmt. Dieser Exponent gibt ein Maß dafür, wie hart eine Überschreitung bestraft werden soll. Wenn man für k den Wert 1 wählt, bemüht sich der Optimierer zumindest um eine lineare Annäherung der Kurve, sodass bei 50% des Volumens die eingegebene EUD erreicht wird. Je höher man den Exponenten wählt, desto stärker versucht der Optimierer den Verlauf der Kurve spätestens ab dem Wert der EUD einem parabolischen bis exponentiellen Abfall anzunähern, sodass nur wenig Volumen eine höhere Dosisbelastung erfährt, als die angegebene EUD. In der Regel wirkt sich eine durch ein hohes k stark abfallende Dosiskurve eines Risikoorgans negativ auf die Zielvolumenerfassung des PTVs aus. Daher muss man herausfinden, wie stark die beiden Funktionen kontrahieren, um einen zufriedenstellenden Kompromiss zu schließen. Ferner bestimmt die Cost Function Parallel Complication Model die zulässigen Parameter für ein paralleles Organ. Sie wird bei jenen Organen angewandt, welche eine sehr hohe, also schädliche Dosis in kleinen Teilvolumen des Organs tolerieren, solange das restliche Organ nicht stark belastet wird. Ebenso wie bei dem Serial Complication Model wirkt der Optimierer hier auf den gesamten Kurvenverlauf im DVH und nicht nur auf einzelne Punkte. Allerdings werden im vorgegebenen Rahmen hohe Dosisbelastungen in kleinen Teilvolumina zugelassen. Demnach wirkt diese Cost Function besonders stark im mittleren Volumenbereich, welcher über eine Referenzdosis definiert wird. Diese Referenzdosis entspricht einer EUD, bei der bei homogener Strahlenbelastung des gesamten Organs 50% des Organs seine Funktion verliert. Des Weiteren wird auch hier ein Exponent k benötigt, welcher ein Maß für die Reaktion der Struktur auf die Strahlenbelastung darstellt und den Dosis-Volumen-Verlauf beeinflusst. An diesem Punkt ist ein dritter Parameter notwendig, der Wert Mean Organ Damage in %, welcher dem biologisch äquivalenten Teilvolumen entspricht, das geopfert werden darf, ohne die Organfunktion zu verlieren. Da hohe Dosen in Maßen für die Risikostruktur zulässig sind, steht diese Funktion nicht in derart starker Konkurrenz zur Zielvolumenerfassung wie das Modell für serielle Organe, sodass auch bei hohen Kurvenexponenten k das PTV gleichermaßen gut umfasst wird wie bei kleinen k [17]. Die Wirkungsweise beider vorangegangener Funktionen basiert neben dem Volumeneffekt auch auf dem linearquadratischen Modell. Dabei werden zwei Komponenten in Betracht gezogen, zum einen ein Ein-Treffer-Modell, dass voraussetzt, dass ein zufällig verteilter Einzeltreffer eines Photons bereits zur Inaktivierung der getroffenen Zelle führt und keine Reparaturchance besteht, was z.b. dann der Fall ist, wenn hochenergetische Photonen direkt die DNA treffen. Zum anderen wird die Vorstellung herangezogen, dass zur letalen Schädigung einer Zelle mehrere unabhängige, subletale Treffer nötig sind. Dabei geht das Ein-Treffer-Modell von einer exponentiellen Abnahme der überlebenden Zellen aus, was dem Gesetz für den radioaktiven Zerfall stark ähnelt. Die Anzahl der überlebenden Zellen N(D) nach Applikation einer Dosis D bezogen auf die anfängliche Zellzahl N 0 entspricht der Exponentialfunktion: N(D) N 0 = e α D (3.2)

20 3.2. DIE INTENSITÄTSMODULIERTE RADIOTHERAPIE 17 Hierbei steht α für eine gewebeabhängige Inaktivierungskonstante, welche der Kehrwert der Dosis ist, bei der gerade der 1 e-anteil der ursprünglichen Zelle überlebt. Bei dem Mehr-Treffer- Modell hingegen geht man bei zwei nötigen Treffern zur letalen Schädigung von folgendem Zusammenhang aus, wobei β für eine andere Inaktivierungskonstante steht: N(D) N 0 = e β D2 (3.3) Wahlweise kann eine Zelle nach einem der beiden Mechanismen geschädigt werden, demnach hängt die Inaktivierungsmöglichkeit der Zelle einmal linear und einmal quadratisch von der Dosis ab, was in dem linearquadratischen Modell kombiniert wird zu [2]: N(D) N 0 = e α D e β D2 = e (α D+β D2 ) (3.4) Jedoch bleibt bei den für diese Arbeit benutzten hohen Energien die Konstante α die Wichtigere, sodass diese in die Auswirkungen der beiden vorab erklärten Cost Functions auf verschiedene Weise eingeht, was in den folgenden Abbildungen verdeutlicht wird. Abb. 4 und 5: Das Prinzip des Serial Complication Models (li.) und des Parallel Complication Models (re.) Abbildung 4 visualisiert im DVH die Auswirkungen des Optimierers beim Serial Complication Model auf die Verlaufskurve, wobei die Länge der Pfeile, welche ein Maß für die Auswirkung geben, proportional zu D k 1 e α D ansteigt. Im Gegensatz dazu wächst die Länge der Pfeile bei dem Parallel Complication Model proportional zu D k 1 e α D, wobei (1+e α D ) 2 der Optimierer versucht die Steigung der Kurve möglichst abzuschwächen. Darüber hinaus ist die Cost Function Quadratic Overdose Penalty sehr signifikant, da der Optimierer, trotz der Angabe einer EUD im Poisson Cell Kill Objective, versucht die vorgeschriebene Dosis im Planungszielvolumen immer nach Möglichkeit zu überschreiten, sodass er zur Überdosierung im PTV neigt. Mit dieser physikalischen Funktion kann man hohe Dosen sowohl im PTV als auch in OARs limitieren. Im Allgemeinen ist es möglich einen festen Punkt für die Überdosierung anzugeben, welcher mit keinem Wert überschritten werden darf. Dies ist auch eine Option von Monaco, sie wird hier Maximum Dose genannt. Allerdings erscheint es empfehlenswerter, Überdosierungen im vorgegebenen Maße zuzulassen. Wenn man Überschreitungen strikt verbietet, kommt es schnell zu Unterdosierungen, sogenannten Cold Spots, welche im PTV äußerst unerwünscht sind. Quadratic Overdose Penalty verlangt nach einem maximalen Dosiswert, ab dem Überschreitungen unterschiedlich stark bestraft werden. Der Planer kann mittels dem Root Mean Square Dose Excess einen Wert bzw. im DVH eine Fläche über dem Schwellwert zulassen. Der Wert des Root Mean Square (RMS) wird wie folgt berechnet: D(x) 2 RMS = (3.5) n

21 3.2. DIE INTENSITÄTSMODULIERTE RADIOTHERAPIE 18 D repräsentiert die überschüssige Dosis eines Voxels und n die Gesamtzahl aller Voxel. Wenn das Ergebnis des RMS nicht kleiner oder gleich dem angegebenen Wert für RMS Excess ist, wird die Cost Function nicht erfüllt. Die gegenteilige Funktion Quadratic Underdose Penalty beinhaltet dasselbe Prinzip zur Kontrolle von Unterdosierungen. Des Weiteren existieren noch die Funktionen Overdose-Volume Constraint und Underdose- Volume Constraint, wobei für diese Arbeit nur die Letztgenannte relevant ist. Mithilfe des Underdose-Volume Constraint kann man eine Schwellendosis angeben und einen Volumenanteil in %, der nicht weniger als die Schwellendosis appliziert bekommen darf. Oftmals charakterisieren sich die Vorgaben für einen Plan in Dosiswerten und Volumenanteilen, dennoch ist diese Funktion mit Vorsicht zu benutzen, da sie leicht zu einem nicht erfüllbaren Plan führen kann, an dem der Optimierer zunächst lange rechnet und letztendlich zu keinem Ergebnis kommt [17] Optionale Parameter Zuletzt sind noch optionale Parameter vorhanden, wie z.b. Surface Margin. Dieser Parameter steht bei allen Cost Functions zur Verfügung, in denen Unterdosierungen bestraft werden. Seine Funktion ist es, einen Sicherheitssaum an Oberflächen zuzulassen, in dem die angegebene Dosis noch nicht vollständig erreicht werden muss, d.h. der Saum wird von der Cost Function, die Unterdosierungen bestraft, ignoriert. Im Rahmen dieser Arbeit wird diese Option besonders beim PTV eingesetzt, da der Bereich der Lymphknoten oft bis direkt unter die Haut reicht. An der Hautoberfläche kann bei hohen Photonenenergien keine hohe Dosis produziert werden, da die im Gewebe entstehenden Sekundärelektronen eine energieabhängige Reichweite besitzen. Bei diesem Aufbaueffekt gilt, je höher die Energie ist, desto tiefer reichen die Sekundärelektronen und das Dosismaximum wandert in die Tiefe, sodass subkutan kein Dosismaximum erreicht wird. Wenn dieser Saum nicht eingeräumt wird, kann es dazu führen, dass der Optimierer durch unnötige kleine Segmentfelder probiert dort die niedrige Dosis zu kompensieren, was dann zu einer unerwünschten Überdosierung führt. Daneben besteht mit dem Shrink Margin noch eine weitere Möglichkeit, solche Sicherheitssäume innerhalb des Körpers einzusetzen. Dies ist von besonderer Bedeutung bei Strukturen, die sehr nah aneinandergrenzen oder ineinandergreifen, sowohl bei PTV und OAR, als auch bei zwei PTV s. Wenn die erste Konkurrenzsituation eintritt, was im Falle des Analkarzinoms beim PTV und sowohl dem Dünndarm, als auch der Blase, häufig vorkommt, führt es ohne Saum dazu, dass der Dosisgradient ins PTV herein reicht und die Dosis nicht vollständig aufgebaut werden kann, sodass es Unterdosierungen im PTV nach sich zieht, denn je steiler der Dosisgradient sein soll, desto mehr Volumen wird benötigt, um ihn aufzubauen. Mithilfe des Shrink Margin kann man einen Rand um das PTV berechnen, der nicht mehr von der gewählten Cost Function der angrenzenden Risikostruktur berücksichtigt wird. Damit steigt zwar die Belastung im OAR, jedoch ist dies vertretbar ist, da das Zielvolumen besser erfasst wird. Das gleiche Prinzip ist bei ineinander verschachtelten PTVs nützlich, wobei man das PTV mit der höheren zu applizierenden Dosis bevorzugt. Über die Vorgaben, Prescriptions, kann man jede gewünschte, eingezeichnete Struktur aufrufen und dieser ein oder mehrere Cost Functions mit den jeweiligen optionalen Parametern zuweisen. Ebenso gibt man dem Optimierer über die Reihenfolge der Strukturen eine Hierarchie zur Anordnung der Strukturen an. Wenn Strukturen überlappen, so wird der Struktur mit höherer Position ihr gesamtes Volumen zugeordnet und der anderen nur ihr Volumen ohne die überlappende Zone, worauf sich dann auch die jeweiligen Cost Functions beschränken. Daher ist die optionale Funktion des Optimierens über alle Voxel des Volumens insbesondere für Risikostrukturen essentiell, welche die angewählte Bedingung für das gesamte Volumen trotz Hierarchie geltend macht. [17]

22 3.2. DIE INTENSITÄTSMODULIERTE RADIOTHERAPIE Vorgehensweise Zunächst wurden die Daten von vier Patienten, welche alle die Diagnose eines Analkarzinoms mit einer Größe T2 und einem Lymphknotenbefall N0 hatten, anonymisiert in das Programm Monaco für die IMRT importiert, um diese mit dem in Kap. 3.1 genannten Konzept und den Dosen zu planen. Allerdings wurden zusätzliche Risikostrukturen, wie der Dünndarm und die externen Geschlechtsteile, eingezeichnet, um diese mit der IMRT ebenso zu berücksichtigen. Dabei müssen nun die geeignetsten Einstrahlwinkel und die Feldanzahl festgesetzt werden. Der sequentielle Zwei-Stufen-Plan nutzt nicht die Möglichkeit der IMRT eines integrierten Boosts, was bedeutet, dass dem PTV2 im ersten Schritt durch eine höhere Einzelfraktionierung konkomitierend eine höhere Dosis verabreicht werden kann, als dem PTV1. Daher wurde zunächst folgende Fraktionierung in Betracht gezogen: Während das PTV1 eine Einzelfraktionierung von 1,8 Gy in 20 Sitzungen, also 36 Gy, bekommt, wird dem PTV2 eine Einzelfraktionierung von 2,0 Gy, also 40 Gy insgesamt, appliziert. Zudem ist ein zweiter Plan notwendig, welcher sich auf das PTV2 beschränkt und eine Dosis von 20 Gy beinhaltet (in 10 Einzelbestrahlungen mit je 2,0 Gy). Insgesamt erhält das PTV1 wiederum 36 Gy und das PTV2 60 Gy. Jedoch bleibt die Schwierigkeit der Berechnung zweier Pläne bestehen. Ebenso ist die Dosisdifferenz im ersten Teilplan nicht stark verschieden, sodass die Wirkung nicht relevant voneinander abweicht, weshalb dieses Konzept der Fraktionierung nicht weiter verfolgt wird. Daher hat man im Rahmen der Arbeit die Dosisfraktionierung und die Restriktionen für die Risikostrukturen der amerikanischen Studie RTOG 0529 der Radiation Therapy Oncology Group, welche die Wirkung einer simultanen Chemo- und Strahlentherapie mit den Wirkstoffen 5-Fluorouracil und Mytomycin-C und einer IMRT bei Analkarzinomen untersuchte, aufgegriffen. Für eine Diagnose mit T2 und N0 wird eine Dosis von insgesamt 42 Gy in 28 Einzelfraktionen von 1,5 Gy für das PTV1 und eine Gesamtdosis von 50,4 Gy in 28 Einzelfraktionen von 1,8 Gy verschrieben. Damit reicht für die Applikation der Dosis ein einzelner Plan ohne den Einsatz von Elektronen und somit ihrer seriösen Nebenwirkungen. Die Tabelle 1 führt die einzuhaltenden Restriktionen für die Risikostrukturen auf [18]: Tabelle 1: Die Restriktionen für die OAR nach der RTOG 0529 für die IMRT [18]. Organ Dünndarm Femurköpfe (Hüftköpfe) Externe Genitalien Blase Restriktionen Nicht mehr als 200 cm 3 über 30 Gy Nicht mehr als 150 cm 3 über 35 Gy Nicht mehr als 20 cm 3 über 45 Gy Nicht mehr als 50% über 30 Gy Nicht mehr als 35% über 40 Gy Nicht mehr als 5% über 44 Gy Nicht mehr als 50% über 20 Gy Nicht mehr als 35% über 30 Gy Nicht mehr als 5% über 40 Gy Nicht mehr als 50% über 35 Gy Nicht mehr als 35% über 40 Gy Nicht mehr als 5% über 50 Gy Zunächst wird bei allen IMRT-Plänen die Fluenz mittels Beamlets in Monaco 2.03 moduliert und anschließend segmentiert, wie in Kap. 2.3 erklärt. Danach werden die Patienten zurück zu Oncentra Master Plan importiert, um dort die Dosis des bereits segmentierten und unveränderten Plans mit Collapsed Cone zu berechnen, damit schlussendlich der IMRT-Plan mit dem mit Pencil-Beam gerechneten konventionellen Plan verglichen werden kann.

23 KAPITEL 4. ERGEBNISSE 20 Kapitel 4 Ergebnisse Im Folgenden werden exemplarisch die Ergebnisse der CRT-Planung nach dem in Kap. 3.1 vorgestellten Prinzip eines weiblichen und eines männlichen Patienten zusammengefasst. Dabei werden sowohl die Restriktionen aus Kap. 3.1, als auch die aus Kap , aufgegriffen, um die Daten mit denen der IMRT-Planung vergleichen zu können. Für die weibliche Patientin führt die CRT zu einer Dosisverteilung, welche mit Hilfe der folgenden Dosis-Volumen-Histogramme verdeutlicht werden soll: Abb. 6: DVHs zur Zielvolumenerfassung (oben) und zur Risikostrukturschonung (unten) der CRT an einer weiblichen Patientin, mit den Strukturen: PTV1 - blau, PTV2 - lila, Dünndarm - mattblau, rechter Femurkopf - dunkelgrau, linker Femurkopf - hellgrau, Blase - hellblau, Vulva - grün. Im Anhang finden sich weitere Abbildungen, zum einen ein DVH mit allen Strukturen (Anh. 1) und zum anderen DVHs, welche die Differenzen der Pläne der ersten und zweiten Stufe im direkten Vergleich von CRT und IMRT visualisieren (Anh. 5, 6, 7 und 8). Die Ergebnisse des Bestrahlungsplans für die Erfassung des Planungszielvolumens und der Risikostrukturen sind in Tabelle 2 zusammengefasst:

24 KAPITEL 4. ERGEBNISSE 21 Tabelle 2: Ergebnisse der Zielvolumenerfassung und der Dosis in den Risikostrukturen des konventionell geplanten Bestrahlungsplans eines Analkarzinoms am Beispiel einer Frau. Struktur Dosis Volumen Mittlere Dosis Maximale Dosis PTV 36 (PTV1) 34,2 Gy 92,2% 39,4 Gy 61,6 Gy 36,0 Gy 76,4% PTV 59,4 (PTV2) 58,4 Gy 95,0% 60,1 Gy 62,5 Gy 59,4 Gy 70,9% 61,0 Gy 5,8% 63,6 Gy 0,0% Dünndarm 30,0 Gy 67,4% bzw. 392,7 cm 3 28,9 Gy 38,7 Gy 35,0 Gy 58,5% bzw. 340,8 cm 3 Rechter Femurkopf 30,0 Gy 12,9% 23,8 Gy 35,8 Gy 35,0 Gy 0,3% Linker Femurkopf 30,0 Gy 12,9% 24,4 Gy 35,1 Gy 35,0 Gy 0,0% Vulva 20,0 Gy 100% 54,2 Gy 61,7 Gy 50,0 Gy 87,9% 55,0 Gy 37,9% 60,0 Gy 11,2% Blase 35,00 Gy 100 % 39,4 Gy 52,4 Gy 40,00 Gy 18,6 % Abb. 7: DVHs zur Zielvolumenerfassung (oben) und zur Risikostrukturschonung (unten) der CRT an einem männlichen Patienten, mit den Strukturen: PTV1 - rot, PTV2 - lila, Dünndarm - türkis, rechter Femurkopf - hellgrau, linker Femurkopf - dunkelgrau, Blase - blau, Hoden - grün. Die vorangegangenen Dosis-Volumen-Histogramme verdeutlichen die Dosisverteilung für die konventionelle Bestrahlung eines Analkarzinoms am Beispiel eines Mannes. Im Anhang finden sich auch hierzu ein zusätzliches DVH mit allen Strukturen (Anh. 2) und DVHs, welche die Differenzen der Pläne der ersten und zweiten Stufe im direkten Vergleich von CRT und IMRT darstellen, (Anh. 9, 10, 11 und 12). Nachfolgend werden die Daten zur Zielvolumenerfassung und die Ergebnisse der Dosisverteilung für die Risikoorgane in Tabelle 3 zusammengetragen:

25 KAPITEL 4. ERGEBNISSE 22 Tabelle 3: Ergebnisse der Zielvolumenerfassung und der Dosis in den Risikostrukturen des konventionell geplanten Bestrahlungsplans eines Analkarzinoms am Beispiel eines Mannes. Struktur Dosis Volumen Mittlere Dosis Maximale Dosis PTV 36 (PTV1) 34,2 Gy 88,2% 37,9 Gy 63,2 Gy 36,0 Gy 76,3% PTV 59,4 (PTV2) 58,0 Gy 95,0% 60,6 Gy 63,7 Gy 59,4 Gy 74,2% 63,0 Gy 5,4% 63,6 Gy 0,0% Dünndarm 30,0 Gy 19,0% bzw. 75,7 cm 3 21,6 Gy 37,1 Gy 35,0 Gy 5,0% bzw. 20,0 cm 3 Rechter Femurkopf 20,0 Gy 19,4% 16,9 Gy 25,6 Gy 25,0 Gy 0,8% Linker Femurkopf 20,0 Gy 13,6% 15,2 Gy 25,5 Gy 25,0 Gy 0,7% Hoden 20,0 Gy 59,5% 22,1 Gy 45,9 Gy 25,0 Gy 21,9% 30,0 Gy 5,7% Blase 35,0 Gy 100% 37,2 Gy 41,9 Gy 40,0 Gy 1,4% Für die mit der IMRT nach dem in Kap. 3.1 vorgestellten Fraktionierungsschemas erstellten Bestrahlungspläne müssen zuerst die Einstrahlrichtungen der Felder festgelegt werden. Bei der IMRT ist es von signifikanter Bedeutung, dass eine opponierende Feldanordnung im Allgemeinen ungeeignet ist, da die Strahlenfelder eine starke Abhängigkeit voneinander aufweisen. Daher sollten gegenüberliegende Felder mindestens um 5 gegeneinander verkippt sein, denn bei der IMRT müssen variable Bestrahlungspfade geschaffen werden, um Dosis im PTV zu applizieren. Anhand von vier Patienten wurden die folgenden Strahlanordnungen überprüft. Dabei erwiesen sich fünf Einstrahlwinkel unabhängig von ihrer Verteilung als nicht ausreichend, um eine zufriedenstellende Dosis im PTV generieren zu können. Bei einer gleichverteilten Anordnung von sieben Strahlenfeldern ergab sich, dass bei zwei Einstrahlwinkeln die Femurköpfe im Strahlenverlauf noch vor dem PTV liegen. Eine Methode mit neun gleichverteilten Einstrahlwinkeln ist für die Dosisapplikation prinzipiell geeignet [19], allerdings muss man bei der Planung beachten, dass zwei Strahlenfelder den Patiententisch seitlich passieren, bevor sie auf den Patienten treffen. An den Seiten des Tisches sind Trägerelemente befestigt, welche bei der Behandlung im Strahlengang liegen, demnach werden die Strahlenfelder bei dem Durchgang durch Materie abgeschwächt. Darüber hinaus besteht die Möglichkeit, die sieben Einstrahlwinkel umzuverteilen, sodass sich folgende Anordnung ergibt: 0, 40, 100, 170, 190, 260 und 320 [20]. Hierbei erhält das Feld, das exakt von oben bzw. von AP eingestrahlt wird, den Winkel 0 und es wird im Uhrzeigersinn weiter verfahren. Diese sieben umverteilten Einstrahlwinkel wurden an vier verschiedenen Patienten unterschiedlichen Körperumfangs, was in verschiedenen Volumina der Risikoorgane und des Planungszielvolumens resultiert, geplant, da mit dieser Methode in allen Fällen das Zielvolumen zufriedenstellend erfasst werden konnte, was in Kap. 5 eingehend diskutiert wird. Abbildungen zur Anordnung der Strahlenfelder zu den verschiedenen Methoden finden sich im Anhang (Anh. 13, 14, 15 und 16). Darüber hinaus demonstrieren die folgenden Abbildungen die seitliche Durchstrahlung des Tisches, wo die Holme befestigt sind (Abb. 8 li.), und die Durchstrahlung der Femurköpfe (Abb. 8 re.):

26 KAPITEL 4. ERGEBNISSE 23 Abb. 8: Die seitliche Durchstrahlung des Patiententisches (li.) und die Lage der Femurköpfe im Strahlengang vor dem PTV (re.). Mit der Strahlanordnung ergeben sich folgende Dosis-Volumen-Histogramme (Abb. 9) und Ergebnisse in tabellarischer Form (Tab. 4) für die Bestrahlung mit Hilfe der IMRT nach dem konventionellen Dosiskonzept an der weiblichen Patientin: Abb. 9: DVHs zur Zielvolumenerfassung (oben) und zur Risikostrukturschonung (unten) der IMRT am Beispiel einer Frau, mit den Strukturen: PTV1 - dunkellila, PTV2 - helllila, Dünndarm - türkis, rechter Femurkopf - hellgrau, linker Femurkopf - dunkelgrau, Blase - blau, Vulva - grün.

27 KAPITEL 4. ERGEBNISSE 24 Tabelle 4: Ergebnisse der Zielvolumenerfassung und der Dosis in den Risikostrukturen des mit IMRT geplanten Bestrahlungsplans eines Analkarzinoms am Beispiel einer Frau. Struktur Dosis Volumen Mittlere Dosis Maximale Dosis PTV 36 (PTV1) 34,2 Gy 97,9% 41,3 Gy 61,6 Gy 36,0 Gy 89,7% PTV 59,4 (PTV2) 56,4 Gy 100% 60,3 Gy 62,4 Gy 59,4 Gy 74,2% 61,0 Gy 5,2% 63,6 Gy 0,0% Dünndarm 30,0 Gy 31,9% bzw. 185,7 cm 3 23,5 Gy 36,7 Gy 35,0 Gy 3,8% bzw. 21,8 cm 3 Rechter Femurkopf 20,0 Gy 60,0% 23,0 Gy 35,7 Gy 25,0 Gy 35,2% 30,0 Gy 16,4% Linker Femurkopf 20,0 Gy 64,8% 22,0 Gy 34,9 Gy 25,0 Gy 40,6% 30,0 Gy 16,1% Vulva 20,0 Gy 81,2% 38,7 Gy 61,4 Gy 30,0 Gy 63,3% 40,0 Gy 48,8% 50,0 Gy 33,3% 60,0 Gy 10,2% Blase 35,0 Gy 20,6% 31,2 Gy 42,9 Gy 40,0 Gy 0,9% Nachfolgend veranschaulichen die DVHs (Abb. 10) und die Tabelle (Tab. 5) die zusammengetragenen Ergebnisse der Zielvolumenerfassung und Risikostrukturschonung mit Hilfe der IMRT am männlichen Patienten: Abb. 10: DVHs zur Zielvolumenerfassung (oben) und zur Risikostrukturschonung (unten) der IMRT an einem männlichen Patienten, mit den Strukturen: PTV1 - rot, PTV2 - lila, Dünndarm - türkis, rechter Femurkopf - hellgrau, linker Femurkopf - dunkelgrau, Blase - blau, Hoden - grün.

28 KAPITEL 4. ERGEBNISSE 25 Tabelle 5: Ergebnisse der Zielvolumenerfassung und der Dosis in den Risikostrukturen des mit IMRT geplanten Bestrahlungsplans eines Analkarzinoms am Beispiel eines männlichen Patienten. Struktur Dosis Volumen Mittlere Dosis Maximale Dosis PTV 36 (PTV1) 34,2 Gy 100% 40,0 Gy 60,9 Gy 36,0 Gy 95,0% PTV59,4 (PTV2) 56,4 Gy 99,6% 60,4 Gy 62,8 Gy 59,4 Gy 93,2% 61,0 Gy 14,8% 63,6 Gy 0,0% Dünndarm 30,0 Gy 23,0% bzw. 91,4 cm 3 22,9 Gy 37,9 Gy 35,0 Gy 8,6% bzw. 34,3 cm 3 Rechter Femurkopf 20,0 Gy 63,1% 23,4 Gy 37,2 Gy 25,0 Gy 41,3% 30,0 Gy 25,5% 35,0 Gy 6,1% Linker Femurkopf 20,0 Gy 51,7% 21,6 Gy 35,4 Gy 25,0 Gy 31,5% 30,0 Gy 18,4% 35,0 Gy 0,7% Hoden 20,0 Gy 5,4% 11,5 Gy 26,5 Gy 25,0 Gy 1,1% Blase 35,0 Gy 21,2% 31,7 Gy 37,5 Gy 40,0 Gy 0,0%

29 KAPITEL 5. DISKUSSION UND AUSBLICK 26 Kapitel 5 Diskussion und Ausblick Zunächst soll auf die Bestimmung der Strahlanordnung aus Kap. 4 eingegangen werden. Im Gegensatz zu den fünf Einstrahlwinkeln bieten sieben Einstrahlwinkel genügend mögliche Bestrahlungspfade, um eine zufriedenstellende homogene Dosisverteilung im Zielvolumen zu erreichen. Außerdem werden im Vergleich zur Anordnung mit sieben gleichverteilten Einstrahlwinkeln die Femurköpfe aufgrund der Verkippung der Strahlenfelder nicht unnötig belastet, da die Strahlendivergenz der Lage der Femurköpfe angepasst wird und sie somit nicht mehr im Strahlenverlauf vor dem PTV liegen. Ebenso kann durch die Umverteilung der Einstrahlwinkel die Strahlabschwächung beim seitlichen Durchgang durch das Material des Tisches mit den Holmen vermieden werden. Die Technik mit neun gleichverteilten Einstrahlwinkeln erzielt im Vergleich mit der Methode der sieben umverteilten Winkeln keine besser Zielvolumenerfassung. Zudem nimmt die Berechnung der Dosis bei neun Strahlenfeldern mehr Zeit in Anspruch, was im Hinblick auf den klinischen Verlauf berücksichtigt werden muss. Aufgrund dessen erweisen sich die sieben umverteilten Einstrahlwinkel als die geeignetste Methode, um eine zufriedenstellende Dosis homogen im Zielvolumen zu applizieren und die Femurköpfe nicht zusätzlich zu belasten. Anschließend sollen die in Kap. 4 zusammengestellten Ergebnisse des Fraktionierungsschemas aus Kap. 3.1 der CRT- und IMRT-Planung quantitativ und qualitativ verglichen werden. Anschließend wird das alte Fraktionierungsschema dem Neuen aus Kap gegenübergestellt und qualitativ bewertet, da ein direkter Vergleich aufgrund der abweichenden Dosisfraktionierung nicht mehr möglich ist. Im Hinblick auf die Zielvolumenerfassung ergibt sich im Vergleich der CRT mit der IMRT, dass insbesondere beim größeren PTV1, welches mit 36 Gy bestrahlt wird, das Zielvolumen mit der IMRT am Beispiel der Frau wesentlich besser erfasst wird, als bei der CRT. Bei der CRT erhalten lediglich 76,4% die gewünschten 36 Gy, während es bei der IMRT 89,7% sind. Für eine zufriedenstellende Tumorkontrollwahrscheinlichkeit gilt bei der IMRT, dass 95% des Volumens auch mind. 95% der Dosis bekommen sollten. Dies trifft in diesen Beispielen auch zu, denn 97,9% des Volumens erhalten 95% der Dosis (Tab. 4), was 34,2 Gy entspricht, während bei der CRT nur 92,2% 34,2 Gy erhalten (Tab. 2). Beim männlichen Patienten erhalten 76,3% des Volumens die erforderlichen 36 Gy bei der CRT, indes sind es bei der IMRT 95% des Volumens. Derweil werden mittels der IMRT 100% des Volumens 34,2 Gy appliziert (Tab. 5) und bei der CRT sind es nur 88,2% (Tab. 3). Im Zusammenhang mit dem PTV2 wird mittels der CRT eine Dosisapplikation von 59,4 Gy in 70,9% des Volumens der weiblichen Patientin (Tab. 2) und in 74,2% des männlichen Patienten (Tab. 3) erreicht. Hingegen liefert die IMRT dieses Ergebnis für 74,2% bei der Frau (Tab. 4) und 93,2% bei dem Mann (Tab. 5). Hinsichtlich der Isodosenverteilung von 95% (bzw. 56,4 Gy) erreichen beide Planungsmethoden ähnliche Werte, am Beispiel der Frau werden 100% des Volumens mit der IMRT und 99,5% mit der CRT erfasst. Beim männlichen

30 KAPITEL 5. DISKUSSION UND AUSBLICK 27 Patienten hingegen sind es 99,6% mit der IMRT und 98,9% mit der CRT. Die deutlichsten Diskrepanzen zwischen den beiden Planungsmethoden treten vor allem bei der Zielvolumenerfassung des PTV1 auf. Hierbei spielt die Größe und die Komplexität des PTV1 eine bedeutende Rolle, denn es beinhaltet das Gebiet der in den Leisten gelegenen Lymphabflusswege. Im Rahmen der konventionellen Radiotherapie wird die Dosisapplikation in diesem Gebiet mithilfe von Elektronen erreicht, wobei nach Kap. 3.1 auch eine andere Bedingung vorliegt. Sie besagt, dass die 80%-Isodosenlinie das Zielgebiet umschließen soll. Nach dem in Kap vorgestellten Prinzip der verschiedenen Reichweiten für Elektronen wird die Energie der Elektronen gewählt, welche bei der weiblichen Patientin 15 MeV und bei dem männlichen Patienten 18 MeV beträgt. Hinsichtlich der praktischen Reichweite muss ein Kompromiss geschlossen werden, um das umliegende Gewebe zu schonen und gleichzeitig keine gefährdende Belastung der Oberfläche durch den Aufbaueffekt zu erwirken. Bei der IMRT hingegen ermöglichen die inverse Bestrahlungsplanung und der Einsatz der Cost Functions, insbesondere Poisson Cell Kill Model und Underdose-Volume Constraint (Kap und Anh. 17), eine wesentlich bessere Zielvolumenerfassung und damit verbunden auch eine höhere Tumorkontrollwahrscheinlichkeit. Mit Hilfe der limitierenden Faktoren der CRT und aufgrund der Elektronendosierung lassen sich die deutlichen Unterschiede in der Dosisverteilung bezüglich des PTV1 erklären. Die IMRT bietet hier den vereinfachenden Vorteil, dass der Einsatz von Elektronen nicht notwendig ist und somit auch keine zusätzliche Einstellung am Linearbeschleuniger oder eine Anfertigung von feldbegrenzenden Bleieinschüben. Die Risikostrukturen lassen sich im Allgemeinen mithilfe der IMRT besser erfassen, da man hier explizite Bedingungen, wie z.b. über das Serial Complication Model (Kap und Anh. 17), für diese geltend machen kann. Das empfindlichste Risikoorgan dieser Problemstellung ist der Dünndarm, da er nahe am Zielvolumen liegt und sowohl akut auftretende, wie Diarrhoe oder Meteorismus, als auch längerfristige radiogene Nebenwirkungen, wie Ulcus (Geschwür) oder Perforation, auftreten können. Für die folgende Diskussion der Risikoorgane soll ein zusätzlicher Dosis-Volumen-Parameter am Beispiel der V 30 eingeführt werden. Dieser Parameter ist ein Maß für das absolute oder prozentuale Volumen, welchem in diesem Fall 30 Gy appliziert werden. Gleichermaßen kann man diesen Parameter auch für andere Dosiswerte festlegen. Den Dünndarm betreffend liefert die CRT beim männlichen Patienten sogar ein besseres Ergebnis als die IMRT, denn der Wert für die V 30 liegt bei der CRT bei 75,7 cm 3 (Tab.3) und bei 91,4 cm 3 bei der IMRT (Tab. 5). Nach den Restriktionen der Tab. 1 werden mit beiden Planungsmethoden die Bedingungen erfüllt, da beim männlichen Patienten das Risikoorgan nicht konkav in das PTV1 eingebettet ist (Abb. 11, unten). In den meisten Fällen ist die vorteilhafte Lage des Dünndarms allerdings nicht gegeben. Dies wird am Beispiel der Frau schnell deutlich, denn dort wird der Dünndarm vom PTV1 umgeben (Abb. 11, oben). Im Rahmen der CRT ergibt sich, dass 392,7 cm 3 30 Gy und 340,8 cm 3 35 Gy appliziert bekommen, was deutlich über den Restriktionen für die IMRT der Tab. 1 liegt. Mithilfe der IMRT lassen sich diese Restriktionen mit einer simultan zufriedenstellenden Zielvolumenerfassung gut erfüllen; hierbei liegt die V 30 des Dünndarms bei 185,7 cm 3 und die V 35 bei 21,8 cm 3. Anhand des DVHs in Abb. 9 erkennt man, dass zwischen den beiden genannten Dosiswerten die Beanspruchung des Dünndarms stark abnimmt, was durch die Cost Function Serial Complication Model (Kap und Anh. 17) und den Einsatz von steigenden Exponenten k bei zunehmender tolerierter Dosis ermöglicht wird. Eine effizientere Schonung des Dünndarms ist in diesem Fall nicht mehr möglich, da sie aufgrund der benachbarten Lage von Dünndarm und PTV die Zielvolumenerfassung beeinträchtigen wird (Abb. 11, oben). Aufgrund der Position des Risikoorgans lassen sich maximale Dosiswerte von 36,7 Gy mit der IMRT (Tab. 4) auch nicht vermeiden, allerdings wird die bessere Schonung des Dünndarms durch die mittlere Dosis belegt, welche 23,5 Gy bei der IMRT (Tab. 4) und 28,9 Gy bei der CRT (Tab. 2) beträgt.

31 KAPITEL 5. DISKUSSION UND AUSBLICK 28 Abb. 11: Die Lage des Dünndarms, jeweils in türkis, im Zusammenhang mit dem PTV 1, lila und rot, dargestellt an zwei axialen CT-Schichten der Frau (oben li. und re.) und an einer axialen CT-Schicht des Mannes (unten). Die Femurköpfe sollen an dieser Stelle zusammengefasst betrachtet werden, da sich ihre einzelnen Dosiswerte aufgrund ihrer symmetrischen anatomischen Anordnung und der oftmals symmetrischen Anordnung der Strahlenfelder ähnlich verhalten. Im Allgemeinen bilden sie ein knöchernes Grundgerüst für die Oberschenkelknochen und sind daher essentiell für die menschliche Fortbewegung. Prinzipiell sollten Knochen nicht mehr als 50 Gy appliziert bekommen, da sich sonst ihr Substrat zersetzt und der Knochen porös wird und brechen kann. In der Regel wird dieser Wert bei der Bestrahlung eines Analkarzinoms nicht überschritten. Dennoch werden sie als Risikoorgane angeführt, da sie nahe am Zielvolumen liegen und sich damit im Strahlengang befinden können. Im Rahmen dieser Arbeit bieten sie einen interessanten Aspekt, da sich bei beiden Geschlechtern herausstellt, dass die Femurköpfe durch die konventionelle Radiotherapie besser geschont werden, als durch die IMRT. Bei der CRT des männlichen Patienten werden 19,4% des rechten und 13,6% des linken Femurkopfes mit 20 Gy belastet und die V 25 beider Femurköpfe liegt bei 0,7% (Tab.3). Bei der IMRT hingegen liegt die V 20 bei 63,1% für den rechten und bei 41,3% für den linken Femurkopf (Tab.5). Im Vergleich zur CRT werden die Femurköpfe wesentlich stärker durch die Strahlung beansprucht, allerdings werden die IMRT-Restriktionen mit Werten von 25,5% für den rechten und 18,4% für den linken Femurkopf bei einer Dosis von 30 Gy deutlich unterschritten (Tab.5). Bei der Frau ergibt sich bei insgesamt höherer Beanspruchung der Femurköpfe dieselbe Tendenz. Beide Femurköpfe erhalten mit einem Volumenanteil von 12,9% etwa 30 Gy (Tab.2) durch die konventionelle Radiotherapie. Bei der IMRT hingegen beträgt die V 30 16% (Tab.4). Die höhere Strahlenbelastung durch die IMRT kommt aufgrund der sieben Einstrahlwinkel zustande. Der Optimierer benötigt einen Bestrahlungspfad, um Dosis im Zielvolumen zu applizieren und solange die gesetzten Bedingungen durch die Cost Functions erfüllt bleiben, nutzt er auch die Möglichkeit der Bestrahlungspfade durch Risikoorgane. Nichtsdestotrotz werden mit beiden Planungsmethoden die Restriktionen, sowohl aus Kap. 3.1, als auch aus Kap , sehr gut erfüllt, sodass mit keinen Nebenwirkungen zu rechnen ist. Als nächstes sollen die externen Genitalien, also Hoden bzw. Vulva und Labien (Schamlippen), betrachtet werden, da auch hier Nebenwirkungen vermieden werden können. Hierbei

32 KAPITEL 5. DISKUSSION UND AUSBLICK 29 tritt aufgrund der anatomischen Lage eine deutliche Diskrepanz bezüglich des Geschlechts auf. Beim Mann werden die Hoden bei der CRT zu 59,5% mit etwa 20 Gy und zu 21,9% mit etwa 25 Gy bestrahlt (Tab.3). Die Beeinträchtigung durch die IMRT dagegen ist stark reduziert. Nur für 5,4% des Volumens gilt die V 20 und für 1,08% des Volumens die V 25 (Tab.5). Damit werden auch die IMRT-Restriktionen für die externen männlichen Genitalien erfüllt, was mit der CRT nicht möglich war. Wohingegen sich bei der Frau eine andere Situation ergibt. Im Rahmen der konventionellen Radiotherapie wird das gesamte Organ der Vulva mit mindestens 30 Gy belastet. Auch bei einer Dosisbelastung von etwa 50 Gy sind immernoch 87, 9% der Vulva betroffen. Erst bei dem Wert der V 55 sinkt der Volumenanteil mit 37, 9% unter die Hälfte des Organs. Somit ergibt sich eine mittlere Dosis von 54,2 Gy und ein Maximalwert von 61,7 Gy, womit die Restriktionen aus Tab. 1 nicht erfüllt werden. Hierbei spielt die Organgröße eine bedeutende Rolle, denn die Vulva reicht partiell in das Planungszielvolumen hinein. Dieser Teil kann nicht geschont werden und demnach ergeben sich diese Werte bis in den Hochdosisbereich. Mit der IMRT werden schonendere Werte erreicht, was die mittlere Dosis von 38,7 Gy zum Ausdruck bringt. Allerdings liegt hier ebenso das Risikoorgan teilweise im Zielvolumen und kann daher dort nicht geschont werden, was zu einer Maximaldosis von 61,4 Gy führt. Bereits bei 20 Gy liegt die Belastung bei 81,2% und umfasst nicht das gesamte Organ. Außerdem bezieht sich die V 40 auf weniger als die Hälfte des Volumens, 48,8%, und ebenso liegt die V 55 mit 27,1% niedriger, als bei der CRT. Aufgrund der Anordnung der Strukturen weisen die Cost Functions des Planungszielvolumens, wie Poisson Cell Kill Model und Underdose-Volume Constraint, eine weitaus höhere Priorität im PTV auf, als die Cost Function Serial Complication Model der Vulva. Die Cost Function des Risikoorgans bezieht sich in solchen Fällen nicht auf das überlappende Gebiet von PTV und Risikostruktur. An diesem Punkt ist es nicht möglich, die Restriktionen aus Tab. 1 zu erfüllen, da das Zielvolumen und das Risikoorgan mit großen Teilen einander überlagern. Es wirft sich demnach die Frage auf, ob die IMRT-Restriktionen aufgrund der Überlagerung der Vulva mit dem PTV erfüllt werden können, ohne einen Dosiseinbruch im Zielvolumen zu erleiden. Hierbei muss beachtet werden, dass die IMRT-Restriktionen für externe Genitalien gelten und sich auch am männlichen Beispiel realisieren lassen, da die Hoden keine Überlappung mit dem PTV aufweisen. Man muss also davon ausgehen, dass die gesetzten Restriktionen sich lediglich auf externe, also oberflächennahe, Genitalien beziehen und unter Umständen nicht auf das gesamte Volumen der Vulva. Das letzte zu besprechende Risikoorgan, die Blase, wird bei der CRT am Beispiel der Frau bis zu 35 Gy als gesamtes Organ bestrahlt, allerdings sind bei einer Belastung von 40 Gy nur noch 18,6% des Organs betroffen. Daraus resultiert eine mittlere Dosis von 39,4 Gy (Tab.2). Indes wird die Blase durch die IMRT deutlich geschont, denn die V 35 liegt bei 20,6% und die V 40 ist kleiner als 1%. Somit reduziert sich auch die mittlere Dosis auf 31,4 Gy (Tab.4). Die gleiche Tendenz ist beim männlichen Patienten erkennbar. Während die V 35 der Blase bei der CRT 100% (Tab.3) beträgt, liegt sie bei der IMRT nur bei 21,2% (Tab.5). Gleichermaßen findet beim männlichen Patienten eine deutliche Reduktion des bestrahlten Volumenanteils zwischen 35 und 40 Gy statt, denn die V 40 liegt bei der CRT bei 1,4% und bei der IMRT sogar bei 0,0%. Demnach kann mithilfe der IMRT die mittlere Dosis von 37,2 Gy (Tab.3) auf 31,7 Gy (Tab.5) minimiert werden. Die Unterschiede in den Dosisverteilungen für die Blase ergeben sich aus ihrer anatomischen Lage, denn sie liegt in der Regel in allen Fällen zentral, nahezu vollständig umgeben vom PTV1. Von einer Überlagerung der Blase und des Zielvolumens sind im Allgemeinen nur kleine Volumenanteile betroffen. Anhand der Ergebnisse wird ersichtlich, dass sich die IMRT für eine homogene Dosisverteilung und simultane Schonung der Risikoorgane, welche vom Zielvolumen umgeben werden, eignet. Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass die IMRT eine grundlegend bessere Zielvolumenerfassung ermöglicht, insbesondere bei dem großen und kompliziert geformten PTV1, als mit der CRT und dem kombinierten Einsatz von Elektronen und Photonen. Darüber hinaus vereinfacht die IMRT durch den Entfall der Elektronen die Einstellungen am Gerät, was

33 KAPITEL 5. DISKUSSION UND AUSBLICK 30 die Zeit für die Einstellung verkürzt und auch die Wahrscheinlichkeit für etwaige Fehleinstellungen minimieren kann. Ferner erlaubt die IMRT die Schonung von Risikoorganen, welche bei der konventionellen 3D-konformalen Strahlentherapie bislang nicht in Betracht gezogen wurden, wie der Dünndarm und die externen Genitalien. Dabei ist exemplarisch an diesen Beispielen aufgefallen, dass die Femurköpfe mit der IMRT im direkten Vergleich mit der CRT stärker beansprucht werden. Dennoch liegt diese Belastung in einem angemessenen Rahmen und die Restriktionen aus Kap werden gut erfüllt. Diese Gegenüberstellung der beiden Planungsmethoden hebt hervor, dass im Fall eines Analkarzinoms die Planung mit der IMRT durchaus der Planung mit der CRT vorzuziehen ist. Zum einen nimmt die IMRT-Planung etwas mehr Zeit in Anspruch, kann im Gegenzug aber bei der Einstellung am Linearbeschleuniger Zeit sparen und ermöglicht eine bessere Zielvolumenerfassung und Risikoorganschonung. Im Folgenden sollen die Dosisfraktionierung und die Restriktionen, die von der amerikanischen Studie RTOG 0529 übernommen wurden (Kap ), dem anderen Fraktionierungsschema (Kap. 3.1) qualitativ gegenübergestellt werden. Eine quantitative Gegenüberstellung ist an diesem Punkt aufgrund der verschiedenen Konzepte der Dosisfraktionierung nicht möglich. Grundsätzlich wird dabei eine Therapie bestehend aus zwei Bestrahlungsstufen mit einer Dosis von 36 Gy für beide Zielvolumina und einer zusätzlichen Dosis von 23,4 Gy für das PTV2 gegen einen Plan mit nur einer Bestrahlungsstufe mit einer Gesamtdosis von 42 Gy für das PTV1 und einem simultan integrierten Boost bis auf 50,4 Gy für das PTV2 abgewägt. Ein Vorteil des integrierten Boostes ist es, dass der Optimierer die zusätzliche Dosis, die sonst im zweiten Plan punktuell eingebracht wird und somit das Gewebe zusätzlich belastet, bereits von Anfang an berücksichtigen kann. Diese Reduktion von zwei Bestrahlungsstufen auf einen Plan beinhaltet eine Vereinfachung, sowie Zeitverkürzung, für den Planer und den klinischen Ablauf. Mehrere Studien haben das Ergebnis festgehalten, dass im Falle des Analkarzinoms eine Dosis von 36 Gy für das PTV1 ausreichend ist und eine deutliche Erhöhung der Dosis keine verbesserte Tumorkontrollwahrscheinlichkeit erzielt, was den Gebrauch zweier Planungszielvolumina rechtfertigt [21]. Der grundlegende Unterschied der beiden Fraktionierungsschemata liegt darin, dass bei dem konventionell angewandten Prinzip zwischen der Applikation beider Pläne im Allgemeinen eine Bestrahlungspause von zwei Wochen eingeräumt werden muss, da die Haut entlang der inguinalen Lymphabflusswege im Bereich der Leisten, welche mit dem PTV1 zusammenhängt, durch Epitheliolysen stark beansprucht ist und Wunden aufweist, welche vor einer weiteren Dosiseskalation abheilen müssen. Aufgrund der langen Bestrahlungspause regenerieren und proliferieren sich auch verstärkt die Tumorzellen, sodass der Boost auf ingesamt 59,4 Gy gesetzt wird, um eine zufriedenstellende Tumorkontrollwahrscheinlichkeit zu erzielen. Das Fraktionierungsschema, welches von der RTOG entworfen wurde, hat den essentiellen Vorteil, dass solch eine Bestrahlungspause grundlegend nicht notwendig ist, da durch die niedrigere Einzelfraktionierung von 1,5 Gy pro Bestrahlung ausgeprägte Epitheliolysen vermieden werden können [18]. Für die Evaluation dieser Nebenwirkungen ist die wöchentliche Beanspruchung der Haut an dieser Stelle signifikant. Nach dem konventionell angewandten Prinzip erhält die Haut in der Leistengegend wöchentlich eine Dosis von 9 Gy (5 x 1,8 Gy), während diese wöchentliche Dosis nach dem Prinzip der RTOG 7,5 Gy (5 x 1,5 Gy) beträgt. Dabei erweist sich bei der Dosisfraktionierung nach der RTOG der radiogene Schaden der Haut als reparabel, sodass die Nebenwirkungen reduziert werden. Bei einer Dosis pro Bestrahlung von 1,5 Gy handelt es sich um die minimale Einzeldosis, welche noch eine effektive Wirkung auf den Tumorzelltod hat. In diesem Zusammenhang ist eine niedrigere Gesamtdosis im PTV2 aufgrund der entfallenden Bestrahlungspause ebenso erfolgreich, was die Tumorkontrollwahrscheinlichkeit betrifft. Im Hinblick auf die reduzierte Gesamtbelastung des Organismus und den Entfall der Bestrahlungsunterbrechung, während der die Tumorzellen verstärkt wachsen können, ist die Dosisfraktionierung mit der niedrigeren Gesamtdosis empfehlenswerter, als das konventionell angewandte Prinzip. Darüber hinaus verkürzt sich die gesamte Therapiezeit merklich, was dem Patienten entgegenkommt. Ferner befinden sich

34 KAPITEL 5. DISKUSSION UND AUSBLICK 31 im Anhang Abbildungen und Dosis-Volumen-Histogramme, welche die Ergebnisse nach dem Konzept der RTOG visualisieren (Anh. 17 bis Anh. 25). Bei allen vier geplanten Patienten war es möglich, die Restriktionen der RTOG einzuhalten, solange man sich bei den weiblichen Patienten auf die externen Genitalien beschränkt und nicht das gesamte Volumen der Vulva einbezieht. Die Zielvolumenerfassung entsprach hierbei immer der Bedingung der IMRT, dass 95% des Volumens mindestens 95% und maximal 107% der Dosis erhalten [16]. Dabei ist zu beachten, dass die Dosiswerte der iterativen Monte-Carlo-Simulation aufgrund der Unterschiede der Simulationsmethoden eine höhere Genauigkeit aufweisen. Hierbei ergaben sich bei den Planungen Abweichungen in den zum einen mit Collapsed Cone und zum anderen mit der Monte-Carlo-Simulation berechneten Dosiswerten von bis zu 6, 5%, im Mittel betrug die Abweichung allerdings nur 2, 1%. Letztendlich gilt, dass die Planungszielvolumina im Falle eines Analkarzinoms durch ihre Größe und ihre unregelmäßige Form für die intensitätsmodulierte Radiotherapie prädestiniert sind. Hinzu kommt, dass sowohl die Zielvolumenerfassung, als auch die Schonung der Risikoorgane, mit der IMRT besser gegeben ist, als mit der konventionellen 3D-konformalen Radiotherapie. Hierbei stellen die Femurköpfe eine Ausnahme dar, wobei die Restriktionen der RTOG dennoch deutlich erfüllt werden, sodass die zusätzliche leichte Beanspruchung durchaus vertretbar ist. Dabei stellt sich heraus, dass der Vorteil der Intensitätsmodulation genutzt werden kann, um einen integrierten Boost im Planungszielvolumen zu schaffen. Hierzu ist ein neues Konzept zur Dosisfraktionierung notwendig, welches dem der amerikanischen Studie RTOG 0529 gleicht, da sich dieses bereits im Rahmen der Studie bewährt hat. Mit Hilfe dieser Methode, welche zukünftig in der Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie und Radioonkologie des Universitätsklinikums in Düsseldorf angewandt wird, kann neben der besseren Zielvolumenerfassung und Risikostrukturschonung im Falle eines Analkarzinoms auch eine verkürzte Therapiezeit mit reduzierten Nebenwirkungen und zufriedenstellender Tumorkontrollwahrscheinlichkeit gewährleistet werden.

35 LITERATURVERZEICHNIS 32 Literaturverzeichnis [1] M. Molls; Patientenbuch. Deutsche Gesellschaft für Ärztliche Fortbildung (DGÄF). [2] H. Krieger; Grundlagen der Strahlungsphysik und des Strahlenschutzes. Vieweg und Teubner Verlag Wiesbaden. [3] I. Simiantonakis; Skript zur Vorlesung Grundlagen der Strahlentherapie. Heinrich- Heine-Universität Düsseldorf. [4] W. Schlegel, J. Bille; Medizinische Physik - 2, Medizinische Strahlenphysik. Springer Verlag Berlin Heidelberg. [5] R. Ten Haken, M. Kessler, H. Sandler; A quantitative asessment of the addition of MRI to CT-based-3-D-treatment planning of brain tumors: pp Radiother Oncology. [6] W. Schlegel, P. Kneschaurek; 1999 Inverse Bestrahlungsplanung. Strahlentherapie und Onkologie Nr. 5: pp [7] C. Gansemer; Untersuchung des Einflusses des Dosisberechnungsalgorithmus auf den Optimierungsprozess in der IMRT. Universitätsklinikum Mannheim. [8] A.L. Boyer, B. Butler, T.A. DiPetrillo et al.; 2001.Intensity-modulated radiotherapy: current status and issues of interest. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. Vol. 51 (No. 4): pp Elsevier. [9] R. Greiner; Radioonkologie - intensitätsmodulierte Radiotherapie. Schweiz Med Forum Nr. 1/2: pp [10] C. Nutting, D.P. Dearnaley, S. Webb; Intensity modulated radiation therapy: a clinical review. The British Journal of Radiology Vol. 73: pp [11] [12] E. Spezi, G. Lewis; An overview of Monte Carlo treatment planning for Radiotherapy. Radiation Protection Dosimetry Vol. 131 (No. 1): pp [13] N. Reynaert, S. van der Marck, D. Schaart et al.; Monte Carlo Treatment Planning - An Introduction. Nederlandse commisie voor Stralingsdosimetrie Nr. 16. Netherlands Commission on Radiation Dosimetry. [14] G.W. Kauffmann, E. Moser, R. Sauer; Radiologie. Urban und Fischer Verlag München [15] M. Wittkamp; Standard Operating Procedure Analkarzinom. UKD. [16] International Commission on Radiation Units and Measurements, Report 72 (CRT), Report 83 (IMRT)

36 LITERATURVERZEICHNIS 33 [17] CMS; Monaco - Training Guide. Elekta. CMS Software. [18] Radiation Therapy Oncology Group (RTOG); A phase II Evaluation of Dose- Painted IMRT in Combination with 5-Fluorouracil and Mitomycin-C for Reduction of Acute Morbidity in Carcinoma of the Anal Canal. Study 0529 [19] M.T. Milano,A.B. Jani, K.J. Farrey et al.; Intensity-Modulated Radiation Therapy (IMRT) in the treatment of anal cancer: toxicity and clinical outcome. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. Vol. 63 (No.2): pp [20] Y.J. Chen, A. Liu, P. Tsai, et al.; Organ sparing by conformal avoidance intensitymodulated radiation therapy for anal cancer: Dosimetric evaluation of coverage of pelvis and inguinal/femoral nodes. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. Vol.63 (No.1): pp Elsevier. [21] J.G. Bazan, W. Hara, A. Hsu et al.; Intensity-Modulated Radiation Therapy Versus Conventional Radiation Therapy for Squamous Cell Carcinoma of the Anal Canal. American Society for Radiation Oncology Annual Meeting. Wiley Online Library

37 KAPITEL 6. ANHANG 34 Kapitel 6 Anhang Anhang 1: DVH zur CRT-Behandlung am Beispiel der Frau mit den Strukturen: Außenkontur (hellorange), GTV (dunkelorange), Rektum (braun), Vagina (grün), Blase (blau), rechter Femurkopf (hellgrau), linker Femurkopf (dunkelgrau), PTV2 (lila), PTV1 (dunkelblau), Dünndarm (türkis), Vulva (grün). Anhang 2: DVH zur CRT-Behandlung am Beispiel des Mannes mit den Strukturen: Außenkontur (hellorange), Blase (blau), linker Femurkopf (dunkelgrau), rechter Femurkopf (hellgrau), Prostata (pink), Samenblasenbasis (hellbraun), Rektum (dunkelbraun), GTV (dunkelorange), PTV1 (rot), PTV2 (lila), Hoden (grün), Dünndarm (türkis).

38 KAPITEL 6. ANHANG 35 Anhang 3: DVH zur IMRT-Behandlung am Beispiel der Frau mit den Strukturen: Außenkontur (hellorange), GTV (dunkelorange), Rektum (braun), Vagina (grün), Blase (blau), rechter Femurkopf (hellgrau), linker Femurkopf (dunkelgrau), PTV2 (lila), PTV1 (dunkelblau), Dünndarm (türkis), Vulva (grün). Anhang 4: DVH zur IMRT-Behandlung am Beispiel des Mannes mit den Strukturen: Außenkontur (hellorange), Blase (blau), linker Femurkopf (dunkelgrau), rechter Femurkopf (hellgrau), Prostata (pink), Samenblasenbasis (hellbraun), Rektum (dunkelbraun), GTV (dunkelorange), PTV1 (rot), PTV2 (lila), Hoden (grün), Dünndarm (türkis). Anhang 5: Direkter Vergleich des IMRT-Plans (gestrichelt) mit dem CRT-Plan (durchgezogen) der ersten Stufe des Plans bis 36 Gy am Beispiel der Frau mit den Zielvolumina: PTV1 (blau) und PTV 2 (lila).

39 KAPITEL 6. ANHANG 36 Anhang 6: Direkter Vergleich des IMRT-Plans (gestrichelt) mit dem CRT-Plan (durchgezogen) der zweiten Stufe des Plans bis 23,4 Gy am Beispiel der Frau mit den Zielvolumina: PTV2 (lila) und GTV (orange). Anhang 7: Direkter Vergleich des IMRT-Plans (gestrichelt) mit dem CRT-Plan (durchgezogen) der ersten Stufe des Plans bis 36 Gy am Beispiel der Frau mit den Risikostrukturen: Blase (blau), linker Femurkopf (grau), Dünndarm (türkis), Vulva (grün). Anhang 8: Direkter Vergleich des IMRT-Plans (gestrichelt) mit dem CRT-Plan (durchgezogen) der zweiten Stufe des Plans bis 23,4 Gy am Beispiel der Frau mit den Risikostrukturen: Blase (blau), linker Femurkopf (grau), Dünndarm (türkis), Vulva (grün).

40 KAPITEL 6. ANHANG 37 Anhang 9: Direkter Vergleich des IMRT-Plans (gestrichelt) mit dem CRT-Plan (durchgezogen) der ersten Stufe des Plans bis 36 Gy am männlichen Patienten mit den Zielvolumina: PTV1 (rot) und PTV2 (lila). Anhang 10: Direkter Vergleich des IMRT-Plans (durchgezogen) mit dem CRT-Plan (gestrichelt) der zweiten Stufe des Plans bis 23,4 Gy am männlichen Patienten mit den Zielvolumina: PTV2 (lila) und GTV (orange). Anhang 11: Direkter Vergleich des IMRT-Plans (gestrichelt) mit dem CRT-Plan (durchgezogen) der ersten Stufe des Plans bis 36 Gy am männlichen Patienten mit den Risikostrukturen: Blase (blau), linker Femurkopf (grau), Hoden (grün), Dünndarm (türkis).