Wie lange schützt eine Impfung?

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1 43.Internationaler Oster-Seminar-Kongress für pädiatrische Fortbildung 28. März bis 3. April 2010 rixen (Südtirol) Wie lange schützt eine Impfung? Über das immunologische Gedächtnis und Auffrischimpfungen Wolfgang Jilg Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene Universität Regensburg

2 das immunologische Gedächtnis

3 Michiel Sweerts ( ) Die Pest von Athen

4 das immunologische Gedächtnis erste eschreibung Thukydides ( ), Der Peloponnesische Krieg, II ( die Pest von Athen ):.denn zweimal ergriff (die Seuche) den gleichen nicht, zumindest nicht tödlich.

5 das immunologische Gedächtnis Langzeitimmunität ohne erneuten Erregerkontakt Infektion Masern (Faroer-Inseln) 1 Gelbfieber (Norfolk, VA) 2 Polio in Alaska 3 Dauer der Immunität 65 Jahre 75 Jahre 40 Jahre 1) Panum P. eobachtungen über das Masernkontagium. Virchows Archiv 1847; I: ) Sawyer WA. Persistence of Yellow Fever Immunity. J Prevent Med 1930; 5: ) PaulJR, et al. Antibodies of three different antigenic types of poliomyelitis virus in sera from North Alaskan Eskimos. Am J Hyg 1951; 54:275-85

6 das immunologische Gedächtnis Hauptmerkmal des adaptiven Immunsystems: das immunologische Gedächtnis ist die asis des Impfens (erworbenen) Fähigkeit, schützende Konzentrationen spezifischer Antikörper aufrechtzuerhalten Fähigkeit, mit einer schnelleren, stärker ausgeprägten und qualitativ unterschiedlichen Immunantwort auf einen erneuten Kontakt mit dem gleichen Pathogen zu reagieren (anamnestische Immunantwort)

7 aktive Immunisierung schützt vor Infektion durch intrazelluläre Erreger (Viren) invasiven Infektionen (Pneumokokken, Meningokokken, S.typhi) Toxinen (Tetanus, Diphtherie) Stimulierung des körpereigenen Immunsystems durch Gabe von Lebend- oder Totimpfstoffen langsamer Wirkungseintritt (Tage- Wochen) langfristiger Schutz (Jahre)

8 aktive Immunisierung Wirkprinzipien / Schutzmechanismen erregerspezifische Antikörper verhindern Infektion, neutralisieren Toxine, fördern Phagozytose ( Opsonisierung ) induzieren ildung von Plasmazellen, Antikörper- switch (IgM IgG, -A, -E), Antikörperreifung erregerspez. T-Helfer-Zellen (CD4 pos.) TH TH zerstören infizierte Zellen erregerspez. zytotoxische T-Zellen (CD8 pos.) i.d. Regel nur bei Lebendimpfstoffen TK TK TK

9 aktive Immunisierung Dauer des Impfschutzes nach Totimpfstoff auf Proteinbasis? nach Totimpfstoff auf Polysaccharidbasis (reiner Polysaccharidimpfstoff)? nach Lebendimpfstoff?

10 wie lange hält der Impfschutz an?

11 Impfschema für Totimpfstoffe auf Proteinbasis meist 3 (2-4) Impfungen notwendig häufigstes Schema: Mon. oosterimpfung kurzer Abstand langer Abstand

12 Antikörperproduktion nach Erst- und Zweitkontakt mit Antigen Antikörperkonzentration Erstkontakt Ausbildung d. immunologischen Gedächtnisses Zweitkontakt anamnestic response Monate

13 Impfung gegen Hepatitis : 3. Impfung nach 2, 6 oder 12 Monaten Impfungen IU/L IU/L IU/L Anti-Hs IU/l (GMT) IU/L 100 Gruppe I: Gruppe II: Gruppe III: Monat nach erster Impfung Jilg et al. J Infect Dis 1989; 160:

14 Entwicklung d. immunologischen Gedächtnisses dendritische Zelle Ag Ag Ag T T Ag T T T Primärantwort Sekundärantwort

15 Antikörperproduktion nach Erst- und Zweitkontakt mit Antigen Antikörperkonzentration Erstkontakt Ausbildung d. immunologischen Gedächtnisses Zweitkontakt anamnestic response Monate

16 Anti-Hs nach Grundimmunisierung gegen Hepatitis (n=195) Anti-Hs IU/l (GMT) Jilg et al, DMW 1985; 110: Monate

17 Anti-HAV nach Grundimmunisierung gegen Hepatitis A (2 Impfungen) GMT Anti-HAV (IU/l) Impfung Monat 0 u. 6 (n=104) Impfung Monat 0 u. 12 (n=178) Monate nach 2. Impfung van Herck, van Damme, J Med Virol 2001; 63:1-7

18 Antikörperverlauf nach Impfung mit der kombinierten Hep.A/-Vakzine (n = 129) geometr. Mittel (IU/l) Anti-HAV Anti-Hs Thoelen et al Vaccine 1999;17:

19 Impfung gegen FSME: Antikörperverlauf nach 4 Impfungen Anti-FSME (rezipr. Titer) GMT Impfungen Monate nach 1. Impfung Zent et al, Vaccine 2004; 23:

20 Impfung mit Totimpfstoff : Antikörperverlauf nach Grundimmunisierung spezif. Antikörper Impfungen Impfungen Halbwertszeit abhängig von Impfstoff Zeit nach Impfung Jahre nach 1. Impfung Gottlieb et al, Am J Epidem 1967;85: (Diphtherie) Gesemann et al, Vaccine 1995; 13: (Hepatitis ) Van Herck et al, J Med Virol 2001; 63:1-7 (Hepatitis A)

21 Antikörperverlauf nach Grundimmunisierung mit Totimpfstoff (Protein) (1) Kinetik des Antikörperabfalls bei allen Impfstoffen ähnlich Halbwertszeit der Antikörper nach Grundimmunisierung ist abhängig vom Impfstoff Funktion der Zeit: initial kurz, wird mit zunehmendem Abstand zur Impfung länger nach längerer Zeit (8-10 Jahre) ändert sich Antikörperkonzentration nur noch geringfügig

22 Impfung mit Totimpfstoff : Antikörperverlauf nach Grundimmunisierung spezif. Antikörper Impfungen Impfungen Halbwertszeit abhängig von Impfstoff Zeit nach Impfung Nachweis-/Schutzgrenze Jahre nach 1. Impfung Gottlieb et al, Am J Epidem 1967;85: (Diphtherie) Gesemann et al, Vaccine 1995; 13: (Hepatitis ) Van Herck et al, J Med Virol 2001; 63:1-7 (Hepatitis A)

23 Anti-Hs-Persistenz nach 10 Jahren in Abhängigkeit vom Anti-Hs-Spiegel im Mon Anti-Hs pos. (%) < Anti-Hs im Monat 12 (IU/l) Wu et al, J Infect Dis 1999; 179:

24 Spez. Antikörper nach FSME-Impfung abhängig v. Zeit nach Impfung und Alter d. Impfl. Anti-FSME GMT / / / / Jahre NT Jahre ELISA >50 Jahre NT >50 Jahre ELISA 100 / / NT / ELISA seropositiv (%) > 8 Jahre nach letzter Impfung Rendi-Wagner et al, Vaccine 2004; 22:

25 Tetanus-Antitoxin-Konz. in Abhängigkeit v.d. Zeit nach Grundimmunisierung Simonsen et al, Lancet 1984;324:

26 Diphtherie-Antitoxin 22,3 (+/- 6,4) Jahre nach letzter Impfung (min. Abstand 10 Jahre) Antitoxin-Konz. n % (IU/ml) < 0, ,4 ungeschützt 0,01 - < 0, ,5 fraglich geschützt 0,10 - < 1, ,3 1, ,7 51 geschützt Nicolay et al, Vaccine 1999;17:

27 Antikörperverlauf nach Grundimmunisierung mit Totimpfstoff (Protein) (2) Antikörperkonzentration nach bestimmter Zeit abhängig von maximal erreichter Konzentration nach Grundimmunisierung (d.h. Antikörper verschwinden umso früher, je niedriger der max. Antikörperspiegel war) auch bei hochimmunogenen Impfstoffen verliert ein Teil der Impflinge mit zunehmendem Abstand zur Grundimmunisierung spezifische Antikörper

28 Ergebnisse der Auffrischimpfung

29 anamnest. Reaktion n. Auffrischimpf. 2-5 Jahre nach Grundimmunisierung (n=11) Impfung Anti-Hs IU/L Tage nach Wiederimpfung Jilg et al, J Med Virol 1988; 24:

30 Auffrischimpfung nach Grundimmunisierung gegen FSME Anti-FSME GMT v o r ooster nach ooster <50 >50 <50 >50 <50 >50 Alter Jahre nach letzter Impfung Rendi-Wagner et al, Vaccine 2004; 23:

31 Diphtherie-Antitoxin vor und nach Auffrischimpfung 22,3 +/- 6,4Jahre nach letzter Impfung Antitoxinkonz. Antitoxinkonzentration nach ooster (IU/ml) vor ooster (IU/ml) < 0,01 0,01-<0,10 0,10 - <1,00 1,00 < 0, ,01 - < 0, ,10 - < 1, , gesamt 11 (2,7%) 8 (1,9%) 65 (15,7%) 331 (79,8) Nicolay et al, Vaccine 1999;17:

32 Tetanus-Antitoxin nach Auffrischimpfung in Abhängigkeit vom Abstand zur Grundimmunisierung Antitoxin- Jahre nach Grundimmunisierung Konz.(IU/ml) 10-14, , , ,9 n=2 n=7 n=27 n=46 > (57%) 8 (30%) 10 (22%) (29%) 11 (41%) 15 (33%) (14%) 8 (30%) 21 (46%) Median IU/ml > 100 > ,0 11,5 Simonsen et al, Lancet 1984;324:

33 Ergebnisse der Auffrischimpfung auch bei deutlichem Überschreiten der empfohlenen Auffrischintervalle meist noch gute anamnestische Reaktion bei sehr langem Intervall zwischen Auffrischimpfung und vorausgegangener Impfung ist anamnestische Reaktion herabgesetzt - Hinweis auf zeitabhängiges Nachlassen des immunologischen Gedächtnisses mit zunehmendem Alter scheint die anamnestische Reaktion schwächer zu werden

34 Empfehlungen zu Auffrischimpfungen empfohlene Intervalle zwischen Auffrischimpfung und Grundimmunisierung nach Möglichkeit einhalten bei Überschreiten des Intervalls in der Regel nur eine Impfung zur erfolgreichen oosterung notwendig (z.. Tetanus - 25 Jahre, Diphtherie - 20 Jahre, FSME - 10 Jahre) bei sehr langem Intervall zwischen Auffrischimpfung und vorausgegangener Impfung Antikörpertestung vier Wochen nach der oosterdosis sinnvoll

35 Empfehlungen zu Auffrischimpfungen Impfintervalle Impfung gegen Auffrischimpfung Tetanus Diphtherie Poliomyelitis Pertussis FSME alle 10 Jahre alle 10 Jahre alle 10 Jahre (bei erhöhtem Risiko) alle 10 Jahre (bei Kontakt mit Säuglingen/Kleinkindern) 1 x nach 3 Jahren, dann alle 5 Jahre (ab 50. Lebensjahr wieder alle 3 Jahre) Tollwut alle 5 Jahre Hepatitis A? Schutzdauer > 20 Jahre Hepatitis Risikopers. alle 10 Jahre, andere??

36 Schutzdauer nach Hepatitis--Impfung

37 Kinetik der Anti-Hs-Antikörper nach Grundimmunisierung bei 10-50% aller initial erfolgreich anti-hs IU/L Anti-Hs-Verlauf bei 4 Impflingen Monate nach 3. Impfung Geimpften sinkt der Anti-Hs-Spiegel innerhalb von 10 Jahren auf Werte unter 10 IU/l ab Anti-Hs (% des max. Wertes) Prozentuale Abnahme v. Anti-Hs (Mittelwert von 202 Impflingen) Monate nach 3. Impfung Jilg et al, Lancet 1990; 335:173 Jilg et al, Infection 1989;17:70-76

38 Infektionen nach Hepatitis--Impfung ( break-through infections ) Population Zeit nach n (%) positiv für 1. Impfung Anti-Hc HsAg homosex. Männer (n=634) 7-9 Jahre 46 (7)* 2 (0.3) Hadler et al 1991 Kinder in Taiwan (n=805) 10 Jahre 109 (14)* 4 (0.5) Wu et al 1999 Kinder in Gambia (n=731) 14 Jahre 79 (11)* 2 (0.3) Whittle et al 2002 Eskimos in Alaska (n=841) 15 Jahre 11 (1.3)* 5 (0.6) McMahon et al 2005 * klinisch stumm

39 Infektionsrate nach 10 Jahren in Abhängigkeit vom Anti-Hs-Spiegel im Monat 12 (Wu et al 1999) 30 Infektionsrate (%) < Anti-Hs im Monat 12 (IU/L) Wu et al, J Infect Dis 1999; 179:

40 anamnestische Reaktion 17Jahre nach Grundimmunisierung gegen Hep anti-hs IU/L spots / 10 6 PMC Tage Tage anti-hs-antwort IFN-gamma sezern. Zellen

41 HsAg-spez. immunol. Gedächtnis bei Geimpften nach Verlust d. Anti-Hs 4-8 Jahre nach Grundimm. HsAg-spez. Zellen/ Z IFN-gamma-sezern. T-Zellen/CD45RO+ Anti-Hs-sezern. -Zellen Anti-Hs (IU/L) Impflinge auer, Jilg Vaccine 2006;24: Tage nach Wiederimpfung

42 HsAg-spez. T-memory/-effector-Zellen vor und nach der Auffrischimpfung spot forming cells / 10 6 T cells T M : memory T cells CD4+/CD45R0+ T E : effector T cells CD4+/CD45RA+ auer, Jilg, Vaccine 2006;24:572-7

43 Antikörperstatus bei als Säuglinge geimpften Kindern (n=1212) 10 Jahre nach Grundimmunisierung 100 Wiederimpfung d. Kinder mit Anti-Hs < 10 IU/l (n=342) 100 Probanden (%) Probanden (%) > > 100 anti-hs (IU/l) anti-hs (IU/l) Zanetti et al Lancet 2005; 366:

44 Antikörperstatus 95% aller bei als als Säuglinge Säuglinge Geimpfter geimpften Kindern (n=1212) 10 Jahre nach Grundimmunisierung weisen nach 10 Jahren noch Antikörper > 10IU/l Wiederimpfung auf oder d. Kinder zeigen mit Anti-Hs < 10 IU/l (n=342) eine anamnestische Immunantwort Probanden (%) Probanden (%) > > 100 anti-hs (IU/l) anti-hs (IU/l) Zanetti et al Lancet 2005; 366:

45 anamnestic response bei Jugendlichen 15 Jahre nach Hep.--Impfung 37 Jugendliche wurden unmittelbar nach Geburt geimpft und ca. 15 Jahre später getestet. Alle wurden erneut geimpft und nach 2 und 4 Wochen auf Anti-Hs kontrolliert Hammitt et al, Vaccine 2007; 25:

46 Anamnestic response bei kurz nach Geburt geimpften Kindern/Jugendl. Fähigkeit zu einer anamnestischen Immunantwort ist von der seit der 378 unmittelbar nach Geburt geimpfte Kinder und Jugendliche wurden im Alter Grundimmunisierung von 5-14 Jahren wiedergeimpft. verstrichenen 292 hatten vor der Auffrischimpfung Zeit Antikörperspiegel abhängig unter 10 IU/l. Samandari et al, Pediatrics 2007;120:e373-81

47 Schutzdauer nach Hepatitis -Impfung derzeitiger Wissensstand Schutz vor Infektion gebunden an Anti-Hs von > 10 IU/l Immunologisches Gedächtnis vermittelt Schutz vor Erkrankung auch nach Verschwinden der spezifischen Antikörper Auffrischimpfung bei erfolgreich Geimpften (Anti-Hs nach 3. Impfung 100 IU/l) vor Ablauf von 10 Jahren n i c h t nötig (auch zwischenzeitliche Anti-Hs-Kontrollen nicht sinnvoll) derzeit geschätzte Mindestschutzdauer etwa 15 Jahre (gilt auch für als Säuglinge geimpfte Kinder) nach neueren Untersuchungen wahrscheinlich aber auch Persistenz des immunologischen Gedächtnisses begrenzt (kein lebenslanger Schutz!)

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