Virus-Hepatitis kompakt: Welche Änderungen bescheren uns die neuen Leitlinien? Hepatitis B

Transkript

1 Virus-Hepatitis kompakt: Welche Änderungen bescheren uns die neuen Leitlinien? Hepatitis B HAG, Prof. Dr. JörgJ Petersen Leberzentrum Hamburg im IFI Institut für f r Interdisziplinäre re Medizin an der Asklepios Klinik St. Georg Hamburg petersen@ifi-medizin.de

2 The true love Prinzip - einmal HBV, immer HBV S Urban, J Petersen; J Hepatology 2010 Urban, Petersen

3 Februar 2009 P Marcellin, G Dusheiko, F Zoulim, R Esteban, S Hadziyannis, P Lampertico, M Manns, D Shouval, C Yurdaydin, A Craxi, X Forns, D Moradpour, JM Pawlotsky, H Wedemeyer, J Petersen Leitlinie online frei erhältlich Lebensqualität und Überleben verbessern durch Verhinderung der Progression Lebererkrankung in Richtung Zirrhose, HCC und Tod

4 Behandlungsindikation EASL guideline 2009: Chronische Hepatitis B HBV DNA level >2000 IU/mL (>10,000 Kopien/mL) und Serum ALT > ULN (Deutschland 2007 >2fach ULN) und/oder Leberbiopsie (oder nichtinvasive Marker?) A2F2 in Metavir

5 Therapie der chronischen Hepatitis B Standard-Interferon alfa (-2a-2b) oder Peg-Interferon alfa-2a als Fertigspritze 180µg 1x/Woche Lamivudin (Zeffix ) 100 mg als Tablette Adefovir (Hepsra ) 10 mg als Tablette Entecavir (Baraclude ) 0,5 mg oder 1 mg bei Lamivudin-Resistenz als Tablette Telbivudine (Sebivo ) 600 mg als Tablette Tenofovir (Viread ) 300 mg

6 Welche Therapie bei der chronischen Hepatitis B? (Peg-)Interferon alfa? JA NEIN 6-12 Monate PEG-IFN Keine Zirrhose Zirrhose Jedes zugelassene Nucles(t)idanalogon Auswahl nach: u.a. Viruslast, Komorbiditäten Hohe Resistenzbarriere oder Kombination EASL 2009: Entecavir oder Tenofovir DGVS 2010: weiterhin auch Lamivudin DGVS Leitlinie 2007/2010

7 Therapieprinzipien PEG-IFN Fakt 2009: 2-3% der therapierten Patienten Begrenzte Therapiedauer Immunologische Kontrolle der Erkrankung Keine Resistenzproblematik Weniger NW als bei Hepatitis C Kombitherapie Besser definierte Endpunkte

8 Therapieprinzipien NUCs Schnelle Reduktion der Viruslast Dauerhaftes Ansprechen auf Primärtherapie Rasches Erkennen von Resistenzen und Therapieadaptation Hohe langfristige Therapieadhärenz notwendig

9 Nebenwirkungen NUCs Mitochondriale Toxizität, Hemmung der Polymerase g Myopathien (Clevudine, Telbivudine, Lamivudin) Fanconi Syndrom (Lam, case report) Laktatazidose und Steatose: Lamivudin, Tenofovir (HIV, case report) Entecavir, Adefovir (HBV, case report) Brinkmann AIDS 1998;12: Seoli Hepatology 2009;49: Cohen J Clin Gastro 2009 epub Lange Hepatology 2009; 50:

10 HBeAg-positive Patienten 1 Jahr Therapie HBe Serokonversion HBV DNA Negativ (PCR) Normale ALT 67% 60% 74% 66% 77% 68% 69% 30% 22% PEG-IFN 12% LAM ADV 22% 26% 21% ETV LdT TDF Keine head to head Daten 25% 39% 21% PEG-IFN LAM ADV ETV LdT TDF 39% 48% PEG-IFN LAM ADV ETV LdT TDF

11 HBeAg-negative Patienten 1 Jahr Therapie HBV DNA negativ (PCR) Normale ALT 90% 88% 92% 72% 63% 51% 74% 72% 78% 74% 77% 38% PEG-IFN LAM ADV ETV LdT TDF Keine head to head Daten PEG-IFN LAM ADV ETV LdT TDF

12 Entecavir Distribution Triplebiopsien of Ishak und Reversibilität Fibrosis von Fibrose Scores bei at langjähriger Baseline, Year HBV 1, Negativität and Years Patients (n) Ishak Fibrosis Score Missing 0 Baseline Week 48 Long-term n=57 15

13 Ersttherapie und dauerhaftes Therapieansprechen Inkomplettes Ansprechen 10 7 IU/ml HBV-DNA Hohes Resistenzrisiko 50 IU/ml

14 Adhärenz und Hepatitis B Study 106: HBV DNA <400 copies/ml (69 IU/mL) by adherence (both arms) Percentage (%) % High adherence 71% P=0.150 Low adherence Weeks on Study Adherence >94% N= <=68% N= Berg T, et al., EASL 2008; # * # pills taken / # pills dispensed

15 Wann kann eine Therapie beendet werden? HBeAg+ HBeAg- Serokonversion HBeAg-/anti-HBe+ Keine Serokonversion Nach Serokonversion Noch 6-12 Monate [A] Therapie fortsetzen Langzeittherapie [B] Therapieende bei HBsAg-Serokonversion (anti-hbs>100 IU/l) [A]

16 Ansprechraten nach HBsAg-Wert zu Woche 12 in der Langzeit-Nachbeobachtung (n=156) Patienten mit HBsAg 1500 IU/ml zu Woche 12 (n=61) Patienten mit HBsAg > 1500 IU/ml zu Woche 12 (n=95) Monate nach Therapie 4 Jahre nach Therapie 60 6 Monate nach Therapie 4 Jahre nach Therapie HBV- DNA 10, HBV- DNA 400 HBsAg Clearance PPV: 39% 31% 23% HBV- DNA 10,000 HBV- DNA 400 HBsAg Clearance PPV: 88% 92% 96% Marcellin et al. AASDL 2008 Poster 919, Mucari et al Hepatology 2009; 49: , Brunetto et al, Hepatology 2009;49:

17 Fall 1 19 jährige türkische Patientin, Mutter und Bruder auch mit Hepatitis B HBeAg negative chronische Form Hepatitis D negativ Transaminasen normal, ebenso Lebersyntheseleistung Sonographie und ARFI unauffällig HBV DNA 2 x 10 9 IU/ml THERAPIE??? BIOPSIE???

18 Fall 2 67 jähriger Maler mit Hepatitis B und C2 in der Vorgeschichte HBeAg negative chronische Form Hepatitis D negativ Transaminasen minimal erhöht, GGT stärker erhöht Child Pugh B Zirrhose HBV DNA 2 x 10 4 IU/ml THERAPIE??? Weitere Diagnostik zuvor?

19 Fall 3 26 jährige RTA HBeAg positve chronische Form Hepatitis D negativ Transaminasen 2 x ULN, GPT führt, GGT normal Sono mit Hinweisen für Leberparenchymschaden ARFI mit Hinweisen für Fibrose HBV DNA 2 x 10 5 IU/ml BIOPSIE? THERAPIE??? Und womit?

20 Fall 4 Anruf des Nephrologen aus der Dialysepraxis: Herr W., 67 Jahre alt, seit 7 Jahren dialysepflichtig, soll demnächst eine neue Niere bekommen. Er hat seit vielen Jahren eine chronische Hepatitis B ohne jegliche Aktivität. Die Transaminasen sind seit Jahren normal Virus DNA lässt sich wiederholt nicht nachweisen Als einziger Marker ist lediglich das HBs Ag positiv Und nun?

21 Schutz vor HBV Reaktivierung Vor Immunsuppression sollte ein Patient auf HBsAg und Anti HBc (KM-Tx!) getestet werden! - Chemotherapien (z.b. Steroide +Anthrazykline) - Lymphome - TNF alpha Antikörpertherapie - Transplantation - TACE Die Datenlage zur Steroidmonotherapie ist unzureichend Lamivudin schützt präventiv (Adefovir) und kann verzögert nach Ende der Immunsuppression abgesetzt werden (ETV?TDF?).

22 Hepatitis B - Impfen nicht vergessen!!! - sicher - effektiv - Umgebungsimpfung Haushalt kostenlos - alle Kinder unter 18 Jahre

23 Zusammenfassung Leitlinien empfehlen frühere Therapie und erweiterte Therapieindikation, Viruspersistenz plus Hepatitis als Indikation zur antiviralen Therapie HBsAg Quantifizierung und Studien zur Negativierung werden uns die nächsten Jahre begleiten Langfristig vermutlich zwei gleichrangig potente Medikamente mit Entecavir und Tenofovir in der HBV Therapie, aber IFN nicht vergessen Bei Adhärenz werden die meisten Patienten mit NUC HBV DNA negativ Fibrose erscheint (zum Teil) reversibel Ein Z.n. Hepatitis B sollte nie als Diagnose vom Arztbrief verschwindenden Schutz vor Reaktivierung nicht vergessen Impfraten gegen Hepatitis B sind weiterhin verbesserungswürdig

24 Virus-Hepatitis kompakt: Welche Änderungen bescheren uns die neuen Leitlinien? Hepatitis B HAG, Prof. Dr. JörgJ Petersen Leberzentrum Hamburg im IFI Institut für f r Interdisziplinäre re Medizin an der Asklepios Klinik St. Georg Hamburg petersen@ifi-medizin.de

25 Klinischer Fall Ärztlicher Kollege, Internist, 52 Jahre Vorstellung mit Vollbild einer Hepatitis: Bilirubin 5,2 mg/dl, GPT 358 U/l, GOT 257 U/l, GGT 367 Syntheseleistung ok (Albumin, Quick, Cholesterin, Thrombozyten) Sonographie und MRT ohne wegweisenden Befund HAV, HBV, HCV neg,, Fe, Cu ob Keine Antikörper Reiseanamnese leer

26 Prävalenz der Hepatitis E CDC 2001

27 Hepatitis E -Situation in Deutschland Reservoir in Deutschland: 53% Konsum von Innereien und Wildschwein Weitere mögliche m Infektionsquellen: nicht gegartes Schweinefleisch und kontaminiertes Oberflächenwasser Quelle: RKI Epidemiologisches Bulletin 49/2008

28 Akute Hepatitis E Vorkommen: Mittelamerika Afrika, Asien, Prävalenz: % Inkubationszeit: Tage Fulminante Hepatitis: Normalbevölkerung: 1% Schwangere Frauen: 10-20% Chronischer Verlauf:???

29 Verlauf der akuten Hepatitis E Symptom s IgG anti-hev Titer Virus in stool IgM anti-hev ALT Weeks after Exposure

30 Hepatitis E: Chronifizierung? 14 Pat. mit akuter HEV Infektion 3 LTx, 9 NTx, 2 NTx+ Pankreas positive Serum HEV RNA 8 Pat. entwickeln chronische Hepatitis: Persistent erhöhte TA Serum HEV RNA Histologische Zeichen einer chronischen Hepatitis CD2, CD3, und CD4 T Zellen waren signifikant niedriger in Patienten, die chronifizierten Kamar N. NEJM 2008; 358: 811

31 Akute Hepatitis E: Vakzinierung In high-risk Populationen, rhev Vakzine ist effektiv in der Prävention von HEV Shrestha et al. NEJM 2007; 356:895

32 Therapiemonitoring NUCs Biochemisches und virologisches Ansprechen nach 6-12 Monaten? JA NEIN HBV-DNA < 200 IU/ml HBV-DNA > 200 IU/ml Therapie weiter Monitoring alle 3-6 Monate Bei HBV-DNA Anstieg >1log über Nadir Anpassung je nach Substanz und Biochemie

33 Laktazidose bei Patienten mit Leberzirrhose und MELD >20 unter ETV Therapie Zeuzem et al, #217 oral Erwachsene Patienten n=16 mit Leberzirrhose erhielten Entecavir, 13 mit 0.5, 3 mit 1.0 mg täglich. Alle Patienten hatten MELD scores zwischen 6 und 38. Studie in Hepatology 2009 publiziert

34 Ausblick: Klinische Studien 2010 Hep B am IFI Pegyliertes Interferon alpha 2a: S-Collate: die Rolle von HBsAg Quantifizierung für das Therapieansprechen Entecavir und Tenofovir bei Therapieversagern PEG-Interferon alpha und Entecavir können wir die klinische Heilungsrate verbessern und HBsAg häufiger zum Verschwinden bringen? Kontakt: Leberzentrum im IFI Institut: Tel: petersen@ifi-medizin.de