Myelodysplastische Syndrome

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1 Myelodysplastische Syndrome

2 Vorwort der Autoren Geschätzte Leserin, geschätzter Leser Im Gegensatz zu einem Tumor, der beispielsweise im Darm oder in der Lunge sitzt, ist das Myelodysplastische Syndrom eine Krankheit, welche für die Betroffenen schwer vorstellbar ist. Sie verteilt sich über das Blut im ganzen Körper und ist doch mit keinem Ultraschall- oder Röntgenbild sichtbar zu machen. Was muss man sich also unter dieser Krankheit mit dem schwierigen Namen vorstellen? Das Myelodysplastische Syndrom ist eine Krankheit der blutbildenden Stammzellen, die sich in erster Linie durch eine gestörte Ausreifung der Blutzellen im Knochenmark äussert. Dadurch mangelt es im Blut an fertig ausgereiften roten oder weissen Blutkörperchen oder an Blutplättchen. Als Folge davon kann es zu Müdigkeit und Schwäche, zu vermehrter Infektions-Anfälligkeit oder zu spontanen Blutungen kommen. Das Myelodysplastische Syndrom kann in verschiedenen Unterformen vorkommen. Einige dieser Unterformen können in eine akute Leukämie übergehen. In den letzten Jahren sind bedeutende Fortschritte bei der Behandlung der Myelodysplastischen Syndrome gemacht worden. Neue Medikamente können die Reifungsblockierung teilweise aufheben und zu einer Verbesserung der Blutwerte und damit der Lebensqualität führen. Sie können die Lebenserwartung verbessern und das Risiko eines Übergangs in eine akute Leukämie vermindern. Für jüngere Patienten kann eine Stammzell-Transplantation eine erfolgversprechende Option sein. Schliesslich kann heute auch die durch Bluttransfusionen verursachte, oft gefährliche Eisenüberladung mit Medikamenten erfolgreich behandelt werden. Die vorliegende Broschüre soll Ihnen helfen, mit geeigneten Illustrationen die Krankheit, aber auch die Wirkungsweise der Medikamente besser zu verstehen. Wir möchten Sie ermuntern, die Broschüre durchzusehen und sich daraus ergebende Fragen anschliessend mit Ihrem Onkologen oder Hämatologen zu besprechen. Dr. med. R. Benz Leitender Arzt Medizinische Onkologie Kantonsspital Münsterlingen Dr. med. U. Hess Stv. Chefarzt Medizinische Onkologie und Hämatologie Kantonsspital St. Gallen PD Dr. med. G. Stüssi Servizio di Ematologia Instituto Oncologico della Svizzera Italiana Bellinzona Dr. med. J. Voegeli Hämatologe FMH/FAMH La Chaux-de-Fonds

3 Die verschiedenen Typen von Blutzellen und ihre Funktionen Rote Blutkörperchen (Erythrozyten) Funktion: Sauerstofftransport Die roten Blutkörperchen enthalten den Blutfarbstoff Hämoglobin. Dieser bindet den Sauerstoff, welcher in den Lungen aufgenommen wird. Mit der Bindung des Sauerstoffes ans Hämoglobin kann dieser zu den unterschiedlichen Geweben und Organen des Körpers transportiert werden. In diesen Geweben und Organen wird der Sauerstoff anschliessend wieder abgegeben. Weisse Blutkörperchen (Leukozyten) Untergruppen: Granulozyten (z. B. Neutrophile) Monozyten B- und T-Lymphozyten Funktion: Infektabwehr Die weissen Blutkörperchen sind ein Teil des Immunsystems. Sie helfen, Infektionen zu verhindern und zu bekämpfen. Blutplättchen (Thrombozyten) Funktion: Blutgerinnung Die Blutplättchen sind wichtig für die Gerinnung des Blutes nach Verletzungen. Sie stoppen eine Blutung, indem sie miteinander «verkleben» und so Wunden mit einem Pfropf (Thrombus) verschliessen. Die Grössenverhältnisse der abgebildeten Zellen entsprechen nicht den realen Verhältnissen zueinander.

4 Das Knochenmark: die Fabrik der Blutzellen Normale Entwicklung der Blutzellen Lymphatische Vorläuferzelle B-Lymphozyt T-Lymphozyt Stammzelle Myeloische Vorläuferzelle (Blast) Granulozyt (z. B. Neutrophile) Blutplättchen Rote Blutkörperchen Bei Myelodysplastischem Syndrom (MDS) Lymphatische Vorläuferzelle B-Lymphozyt T-Lymphozyt Ausschnitt des Knochenmarks Stammzelle Im Knochenmark befinden sich die Stammzellen, welche sich dort zu reifen Blutzellen entwickeln. Beim Erwachsenen findet die Blutbildung nur im Rumpfskelett (z. B. Becken, Rippen, Brustbein, Wirbelkörper) statt. veränderte myeloische Vorläuferzelle (Blast) reifungsgestörte (dysplastische) Blutzellen, z. B.: Pseudo-Pelger Riesenplättchen Makrozyt mit basophilen Tüpfelungen Beim Myelodysplastischen Syndrom (MDS) kann durch die veränderte myeloische Vorläuferzelle die Reifung im Knochenmark nicht normal ablaufen. Es entstehen zu wenig reife Endzellen, die dann ins Blut übertreten können.

5 Symptome Normales Blutbild Blutarmut Mangel an roten Blutkörperchen Y Blutarmut (Anämie) Dies führt zu: Müdigkeit Schwindel Blässe Kurzatmigkeit schnellerem/erhöhtem Puls Abnahme körperlicher Leistungsfähigkeit Gestörte Blutbildung im Falle von MDS Neutropenie Thrombozytopenie Mangel an weissen Blutkörperchen v.a. neutrophile Granulozyten (Neutropenie) Y Infektanfälligkeit Dies führt zu: Fieber Schüttelfrost Husten Atemnot Durchfall Mangel an Blutplättchen Y Herabgesetzte Blutgerinnung (Thrombozytopenie) Dies führt zu: Punktförmigen Blutungen (Petechien): Unter Petechien versteht man eine Vielzahl steck nadelkopfgrosser Blutungen aus den Kapillaren in die Haut oder Schleimhäute Blutergüssen Nasenbluten Zahnfleischbluten Symbolische Darstellung Blast Granulozyt Blutplättchen Rote Blutkörperchen Lymphozyt

6 Die Chromosomen als Träger der genetischen Information Im Kern jeder einzelnen Zelle unseres Körpers ist die gesamte Erbinformation des Organismus gespeichert, vergleichbar mit einem Bauplan für ein sehr komplexes Gebäude. Abgelegt ist der Bauplan in Form der Desoxyribonukleinsäure oder kurz DNS (engl. DNA). Die DNS ist die chemische Verbindung, aus der das Erbgut auf gebaut ist. Die DNS ist in den Zellen aller höheren Lebewesen in Form langer, fadenförmiger Strukturen vor handen, den Chromosomen. Jede menschliche Zelle enthält 23 Chromosomen-Paare mit verschiedenen Formen und Grössen, in denen der DNS-Faden spiralig ge wunden verpackt ist. Die Chromosomen sind auch die Träger der Gene. Ein Gen ist ein bestimmter Abschnitt auf der DNS, der die Produktionsanweisung für ein bestimmtes Eiweiss (Protein) bzw. Enzym enthält. Proteine sind biologische Moleküle, welche aus mehreren Aminosäuren aufgebaut sind. Die Proteine sind wichtig für das Leben jeder einzelnen Zelle: Sie regulieren wichtige Funktionen in der Gen-Expression, dienen als Transporter, wirken als Rezeptoren, spielen eine Rolle in der Fortbewegung / Bewegung der Zellen und bilden als Strukturproteine auch das Gerüst der Zellen etc. Als Karyotyp bezeichnet man den Chromosomensatz eines Indi viduums, welcher durch die Zahl und Gestalt der Chromosomen definiert ist. Die Zahl und die Gestalt sind für alle Männer (22 Chromosomen-Paare und 1 Paar XY) wie auch für alle Frauen (22 Chromosomen-Paare und 1 Paar XX) identisch. Jedes Chromosom hat eine ihm ganz eigene Form. Zelle normaler Chromosomensatz (Karyotyp) eines Mannes Zellkern Chromosom DNS Gen

7 Genetische Veränderungen bei MDS Typische Chromosomenveränderungen beim MDS Der Karyotyp ist nur in der Hälfte der Fälle eines MDS verändert. Ist ein solcher verändert, lässt sich ein MDS als Diagnose bestätigen (hingegen kann ein MDS bei einem normalen Karyotyp nicht ausgeschlossen werden). Die Bestimmung des Karyotyps ist fester Bestandteil der MDS-Diagnostik, da Veränderungen der Erbinformation wichtige Hinweise zur Einteilung, Prognose und Behandlung liefern können. Z. B. spricht ein MDS mit fehlendem langem Arm des Chromosomen 5 sehr gut auf eine Therapie mit Revlimid an im Gegensatz zu allen anderen Typen von MDS. Zelle Zellkern Chromosom DNS Gen Bei Personen mit MDS kann eine Veränderung der Chromo somen (Träger des Erbguts) vor kommen. Diese Chromo somenveränderungen finden sich nur in den kranken Zellen der Blut bildung und werden also nicht vererbt. Am häufigsten sind Veränderungen der Chromo somen 5, 7 und 8 zu beo bachten. Das Wissen über solche Veränderungen des Erbguts ist für die Prognose und die Therapie entscheidung des Arztes wichtig. MDS kann entweder ohne ersichtlichen Grund (de novo MDS) oder bedingt durch eine Strahlen- oder Chemotherapie (sekundäre MDS) entstehen. Die Krankheit tritt mit zunehmendem Alter gehäuft auf. Monosomie Von einer Monosomie spricht man, wenn es zum kompletten Verlust eines der Chromosomen eines Chromosomen- Paares kommt. Trisomie Wenn ein Chromosomen dreimal statt zweimal vorkommt, dann spricht man von einer Trisomie. Deletion (del) Als Deletion bezeichnet man den Verlust eines Teils eines Chromosomens. Wie hier z. B. die Deletion bei Chromosomen 5 (del5q ).

8 Die wichtigsten Untersuchungen Blutabnahme Bei einer Blutabnahme wird einer Vene des Armes Blut abgenommen. Das entnommene Blut dient zur Bestimmung der Anzahl Blutzellen und weiterer Laborwerte. Knochenmarkpunktion Mit einer Nadel (unter lokaler Betäubung) entnimmt der Arzt eine Probe Knochenmarkblut und in der Regel einen kleinen Knochenzylinder (Knochenmarkbiopsie) aus der Hüfte zur mikroskopischen Unter suchung. Mit dem gewonnenen Knochenmarkblut können Formveränderungen, unreife Vorstufen (z. B. Blasten) aber auch Gen- und Chromosomenveränderungen erkannt werden. Bei der Knochenmarkpunktion handelt es sich nicht um eine Rückenmarkpunktion und sie stellt somit kein Risiko für eine Querschnitts lähmung dar. Bestimmung der Anzahl unterschiedlicher Blutzellen: rote Blutkörperchen weisse Blutkörperchen Blutplättchen Weitere Bluttests: Diese Test erlauben andere Erkrankungen mit ähnlichen Symptomen auszuschliessen (wie z. B. Mangel an Vitamin B12 oder Folsäure). Mikroskopische Untersuchungen: Anzahl Blutzellen im Knochenmark Form der Blutzellen im Knochenmark Reifungsstadien der Blutzellen im Knochenmark Anzahl der Blasten (unreife Vorläuferzellen) Bestimmung des Karyotyps: Der Karyotyp erfasst die Chromosomenund Genveränderungen der Blutzellen im Knochenmark. All diese Untersuchungen zusammen erlauben es dem Arzt, die Krankheit besser einzuordnen: Handelt es sich um ein Früh stadium oder ist die Krankheit bereits fortgeschritten? Entwickelt sie sich langsam oder rasch? Folgende Kriterien sind wichtig für die Beur teilung: Anzahl der Blutzellen Veränderungen der Chromosomen Anzahl der Blasten Bedarf an Bluttransfusionen Mit Hilfe dieser Kriterien kann ein Risiko-Score errechnet werden (IPSS, IPSS-R, WPSS siehe Anhang), welcher massgebend für die individuelle Therapiewahl ist. Bei einer Blastenzahl im Knochenmark von bis zu 20 % handelt es sich um ein MDS bei Blastenzahlen über 20 % spricht man von einer akuten Leukämie. Im Krankheitsverlauf eines MDS kann es bei ca. einem Drittel der Patienten zum Übergang in eine akute Leukämie kommen.

9 Behandlungsmöglichkeiten bei MDS Behandlungen für MDS im Frühstadium Unterstützende (supportive) Therapien Transfusionen von roten Blutkörperchen Transfusionen von Blutplättchen Eisenchelation: Exjade (Deferasirox) zur Entfernung des überschüssigen Eisens im Körper und Stimulation der Blutbildung Förderung der Ausreifung der weissen Blutkörperchen (G-CSF) Förderung der Ausreifung der roten Blutkörperchen (Erythropoietin, EPO) Das Immunsystem hemmende Therapien Die normalen Vorläuferzellen im Knochenmark werden bei einem MDS durch das eigene Immunsystem angegriffen. Folgende Therapien reduzieren diese überschiessende Reaktion des Immunsystems gegen eigene Zellen des Körpers: Anti-Thymozyten-Globulin (ATG) Sandimmun (Cyclosporin A) Behandlungen für MDS im fortgeschrittenen Stadium Weitere medikamentöse Therapien Revlimid (Lenalidomid) Vidaza (Azacitidin) intensive Chemotherapie niedrigdosierte Chemotherapie Allogene Stammzelltransplantation Bei einer allogenen Stammzelltransplantation werden Blutstammzellen eines Spenders auf einen Empfänger übertragen hierbei sind der Spender und der Empfänger nicht dieselbe Person. Als Spender kommen sowohl verwandte als auch nicht verwandte Personen in Frage, bei denen bestimmte Gewebemerkmale so gut wie möglich mit denen des Empfängers übereinstimmen. Eine Transplantation ist die einzige Therapieform mit Chance auf Heilung. Voraussetzung für eine erfolgreiche Therapie ist aber nicht nur das Übereinstimmen der Erbmerkmale auf den weissen Blutzellen, sondern auch ein möglichst guter allgemeiner Gesundheitszustand des Patienten.

10 Bluttransfusionen: Wirkung von Erythropoietin (EPO) auf die roten Blutkörperchen Behandlung mit Exjade (Deferasirox) bei regelmässigen Bluttransfusionen Aufgrund der zu geringen Anzahl roter Blut körperchen im Blut sind MDS Patienten häufig auf Bluttransfusionen angewiesen. Durch diese Bluttransfusionen gelangt zu viel Eisen in den Körper: Mit jeder Transfusion werden dem Körper mg Eisen zugeführt. Dieses überschüssige Eisen kann aber vom Körper selber nicht ausgeschieden werden und reichert sich in unterschiedlichen Geweben an. Da eine Überladung mit Eisen für Herz, Leber und Drüsen schädlich ist, kann mit einer Eisenchelat-Therapie der Eisengehalt im Körper reduziert werden. Knochenmark Produktion von roten Blutkörperchen im Knochenmark und Freigabe ins Blut EPO Niere Rote Blutkörperchen Je mehr rote Blutkörperchen im Körper vorhanden sind, desto mehr Sauerstoff kann von diesen gebunden und übers Blut zu den Organen/ Geweben transportiert werden. Eisenüberschuss Transfusion roter Blutkörperchen Fe ++ Fe ++ Einsenumsatz Fe ++ Fe ++ Eisenaufnahme Eisenausscheidung Die übertragene Blutmengen führen dem Körper auf Dauer mehr Eisen zu als er ausscheiden kann. Eine schwerwiegende Eisenüberladung ist die Folge. Fe ++ Fe ++ Fe ++ = Eisen im Blutserum Erythropoietin (kurz EPO) ist ein in der Niere gebildetes körpereigenes Hormon, das die Bildung und Reifung der roten Blutkörperchen im Knochenmark anregt. In der Medizin wird EPO zur Behandlung von chronischen Nierenschäden und Blutarmut verwendet. Da EPO auch in gesunden Menschen die Zahl der roten Blutkörperchen steigert, wird es im Ausdauersport als Dopingmittel missbraucht. Bei vermindertem Sauerstoffgehalt des Blutes (Anämie) wird dieser Mangel von Sauerstoff- Sensoren in der Niere registriert und dadurch die Produktion von EPO angeregt. Therapie mit Chelator Chelator Eisen Chelat Ausscheidung aus dem Körper Eine Eisenüberladung muss behandelt werden, um schwerwiegende Organschäden von Leber, Herz und Drüsen zu vermeiden. Die Eisenchelat-Therapie sorgt dafür, dass der Eisengehalt im Körper abnimmt. Fe ++ Fe ++ Fe ++ Fe ++ Eisengleichgewicht Eisenaufnahme Eisenausscheidung Die Bindung des Eisens durch den Chelator führt zur Ausscheidung überschüssigen Eisens und das Eisengleichgewicht im Blut kann wieder hergestellt werden. Symbolische Darstellung

11 Behandlung mit Revlimid (Lenalidomid) bei MDS del5q Knochenmark Therapie mit Revlimid Defektes Chromosom Entfernung der Zellen in der verän- mit einer Deletion auf 5 derten Zelle dem Chromosomen 5 5 Normales Chromosomen 5 in der gesunden Zelle Viele Zellen im Knochenmark enthalten Chromosomen mit einer Deletion des Chromosomen 5 (del5q-). Nur noch wenige Zellen mit einer Deletion des Chromosomens 5 (del5q-) im Knochenmark vorhanden. Ausreifung gesunder Blutzellen ist gestört, da Zellen mit einer Deletion auf dem Chromosomen 5 keine normal ausgereiften Blutzellen bilden können. Ausreifung gesunder Blutzellen Die Funktionsweise des Medikamentes Revlimid ist noch nicht ganz geklärt. Nach unterschiedlicher Behandlungsdauer verschwinden die Zellen, welche die Deletion auf dem Chromosomen 5 (del5q ) enthalten, aus dem Knochenmark und es wird wieder eine genügend grosse Zahl gesunder Vorstufen der Blutzellen produziert. Blutbild Blutarmut Normales Blutbild Beispielhafte Darstellung Blast mit Deletion auf dem Chromosomen 5 Granulozyt Blutplättchen ttchen Rote Blutkörperchen Lymphozyt

12 Behandlung mit Vidaza (Azacitidin) Situation bei MDS Situation bei einer Therapie mit Vidaza Die bei einem MDS veränderten Zellen produzieren zu viel eines bestimmten Moleküls (Methylgruppe), welches sich an die DNS bindet und dadurch die Produktion von essentiellen Proteinen blockiert. Diese Blockade bewirkt, dass die Blutzellen nicht mehr richtig ausreifen. DNS Vidaza ist ein Molekül, welches ähnlich wie ein Teil der DNS aufgebaut ist. Durch den Einbau von Vidaza in der DNS genetisch veränderten Zellen, kann die Methylgruppe nicht mehr eingebaut werden. Die Produktion essentieller Proteine wird nicht weiter blockiert und eine vollständige Ausreifung der Blutzellen ist wieder möglich. Bei einer Therapie mit Vidaza wird der Wirkstoff in die DNS eingebaut und die Methylgruppe (CH3) kann nicht mehr an die DNS binden. Einbau einer Methylgruppe (CH3) Vergrösserung der DNS-Struktur AUS Unreife (dysplastische) Blutzellen Beispielhafte Darstellung AN Normalisierung der Blutbildung Damit Vidaza in die DNS der Zellen eingebaut werden kann, muss sich diese teilen und vermehren. Es ist eine kontinuierliche Therapie mit Vidaza von mindestens 6 Monaten nötig, da durch den Einbau von Vidaza bei jeder Zellteilung die Zahl der veränderten Blutzellen nach und nach reduziert werden kann.

13 Beispiele für die Risikoeinteilung Die Behandlung des MDS wird auf das individuelle Risikoprofil des Patienten angepasst. Grundlage hierfür sind das IPSS (International Prognostic Scoring System), das IPSS-R (Revised International Prognostic Scoring System) wie auch das WPSS (WHO classification-based Prognostic Scoring System). Mit Hilfe dieser Scores kann bestimmt werden, ob es sich um ein frühes oder bereits fortgeschrittenes Stadium der Krankheit handelt. IPSS (International Prognostic Scoring System) Punktzahl Blastenanteil im Knochenmark (%) Anzahl Zellreihen mit vermindertem Wert Zytogenetische Risikogruppe 2 niedrig mittel hoch 1 Blutplättchen < /µl, Hämoglobin < 10 g/l, Neutrophile < 1.500/µl 2 Zytogenetische Risikogruppen: niedriges Risiko: normaler Chromosomensatz, 5q minus, 20q minus, minus Y hohes Risiko: komplexe Chromosomen-Veränderungen (> 3 Anomalien), Chromosomen-7-Defekte mittleres (intermediäres) Risiko: alle anderen Anomalien Zusätzlich können das Alter des Patienten und allfällige Begleiterkrankungen den Krankheitsverlauf wesentlich beeinflussen. Risikogruppe Addierte Punktzahl Niedriges Risiko 0 Intermediäres (mittleres) Risiko Intermediäres (mittleres) Risiko Hohes Risiko > 2.5

14 IPSS-R (Revised International Prognostic Scoring System) Punktzahl Zytogenetische Risikogrupp e Sehr niedrig niedrig mittel hoch sehr hoch Blastenanteil im Knochenmark (%) 2 > 2 bis < 5 5 bis 10 > 10 Hämoglobin (g/dl) 10 8 bis < 10 < 8 Blutplättchen (x 10 9 /l) bis < 100 < 50 Neutrophile (ANC, x 10 9 /l) 0.8 < 0.8 Zytogenetische Risikogruppen Sehr niedrig Zytogenetische Veränderungen Einfach: Y, del (11q) Niedrig Normaler Karyotyp Einfach: del (5q), del (12p), del (20q) Doppelt: Inkl. del (5q) Mittel Einfach: del (7q), +8, +19, i (17q), alle weiteren unabhängigen Klone Doppelt: Alle weiteren Hoch Einfach: 7, inv (3) / t (3q) / del (3q) Doppelt: Inkl. 7 / del (7q) Komplex: 3 Veränderungen Sehr hoch Komplex: > 3 Veränderungen IPSS-R Risikogruppe Sehr niedriges Risiko 1.5 Addierte Punktzahl del = Deletion inv = Inversion t = Translokation Niedriges Risiko > mittleres Risiko > Hohes Risiko > Sehr hohes Risiko > 6

15 WPSS (WHO classification-based Prognostic Scoring System) Punktzahl WHO Kategorie RA/RARS/5q RCMD/RCMD-RS RAEB I RAEB II Zytogenetische Risikogruppe 1 niedrig mittel hoch - Transfusionsbedarf 2 Nein Ja Zytogenetische Risikogruppen: niedriges Risiko: normaler Chromosomensatz, 5q minus, 20q minus, minus Y hohes Risiko: komplexe Chromosomen-Veränderungen ( 3 Anomalien), Chromosomen-7-Defekte mittleres (intermediäres) Risiko: alle anderen Anomalien 2 Der Transfusionbedarf ist definiert als mindestens 1 Transfusion mit roten Blutkörperchen alle 8 Wochen während 4 Monaten WHO-Kategorien: 5q = Isolierte Deletion am Chromosomen 5q (5q-Sndrom) RA = Refraktäre Anämie RARS = Refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten RCMD = Refraktäre Zytopenie mit Dysplasie mehrerer Zelllinien RCMD-RS = Refraktäre Zytopenie mit Dysplasie mehrerer Zelllinien und Ringsideroblasten RAEB I = Refraktäre Anämie mit Blastenüberschuss 5 10 % RAEB II = Refraktäre Anämie mit Blastenüberschuss % Risikogruppe Addierte Punktzahl Sehr niedriges Risiko 0 Niedriges Risiko 1 Intermediäres (mittleres) Risiko 2 Hohes Risiko 3 4 Sehr hohes Risiko 5 6

16 Dieses Zeigebuch zur Besprechung des Myelodysplastischen Syndroms können Sie auch als PDF downloaden: Diese Broschüre wurde von den Firmen Celgene GmbH und Novartis in nicht einschränkender Weise unterstützt Celgene and Novartis Corporation. All rights reserved. VID_1202_f