Die Neuroendokrine Stressachse wunder Punkt bei Depressionserkrankungen

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1 Die Neuroendokrine Stressachse wunder Punkt bei Depressionserkrankungen Kurt E. Müller Berlin Dr. Kurt E. Müller Dermatologie Berufsdermatologie Umweltmedizin EUROPAEM, dbu,, DDG, DBG Dresden International University (DIU) Mozartstraße 16 D Kempten Germany T: +49 (0) F: +49 (0)

2 Stressreaktion durch Katecholamine versus Stressreaktion durch Cortisol ATP Cortisol Katecholamine 8 Uhr STRESSREAKTIONEN IM TAGESVERLAUF 20 Uhr

3 Neurogenes, endokrines und immunes System Historisches Verständnis Neurogenes System Endokrines System Immun- System KEM

4 Neuroendokrinoimmunsystem (NEIS) Funktionelle Interaktion und Kooperation natürliche, anthropogene Neuro- NEIS Endokrino- Immunsystem soziale Umwelt

5 Integration von immunen und neurosensorischen Signalen Neurosensorische Stimuli Verhalten ZNS Relay System andere Effekte Peripherie neuro endokrine Steuerung Immunsystem Blut-Hirnschranke Immunologische Stimuli: Infektionen, Umwelt

6 Konditionierung von NEIS Genetik Epigenetik Funktionelle Modulation Embryo Epigene tik Dörner ( ) > 450 Publik. Funktionelle Modulation bis zum Tod Folgen lebenslang Lebenszeit des Menschen 2-3 Generationen Tod Geburt Nachkommen Genetik - lebenslang viele Generationen KEM

7 Leistungsverlust bei COMT Val158Val

8 Leistungsverlust bei COMT Val158Met und Met158Met Polymorphismus Unruhe - Agitiertheit - Aggression - Angst Panik - Depression

9 Katecholamine Dihydrobiopterin H2O CO2 H2O = Feedback- Regulation Phenylalanin L-Tyrosin L-DOPA Dopamin Noradrenalin Adrenalin S-Adenosylhomocystein Phenylalaninhydroxylase Tetrahydrobiopterin Folsäure, O2 Tyrosinhydroxylase Calciumcitrat DOPA- Decarboxylase Vitamin B 6 Dopamin-ß-Hydroxylase Vitamin C Phenylethanolaminmethyltransferase S-Adenosylmethionin Vit.B 6, Vit. B 12 Folsäure

10 Katecholamine Dihydrobiopterin H2O CO2 H2O = Feedback- Regulation Phenylalanin Peroxinitrit (ONOO ) L-Tyrosin L-DOPA Dopamin Noradrenalin Adrenalin S-Adenosylhomocystein Phenylalaninhydroxylase Tetrahydrobiopterin Folsäure, O2 Tyrosinhydroxylase Calciumcitrat DOPA- Decarboxylase Vitamin B 6 Dopamin-ß-Hydroxylase Vitamin C Phenylethanolaminmethyltransferase SAMe!! Vit.B 6, Vit. B 12 Folsäure

11 Katabolisierung von Dopamin Dopamin 3,4-Dihydroxy -- phenylacetat (DOPAC) MAO COMT COMT = Catechol-O-Methyltransferase = Catechol-O-Methyltransferase MAO Aldehyddehydrogenase 3-Methoxytyramin = Monoaminooxidase = Monoaminooxidase Homovanillinsäure

12 Catechol-O Methyltransferase (COMT) und Monoaminooxidase (MAO) Katabolisierung von Noradrenalin Mitochondrien NORADRENALIN MAO COMT verschiedene Organe. insbesondere Leber 3,4.Dihydroxyphenylglykoaldehyd Aldehyd- Reduktase Aldehyd- Dehydrogenase Normetanephrin 3,4-Dihydroxyphenylethylenglykol COMT 3-Methoxy-4-hydroxyphenylethylenglykol (MHPG) MAO 3,4-Dihydroxymandelsäure 3-Methoxy-4-hydroxyglykolaldehyd Aldehyd- Reduktase MAO Aldehyd- Dehydrogenase Vanillinmandelsäure

13 Orte der Katecholaminsynthese

14 Was ist COMT? Was macht COMT? COMT: Funktion : Interaktion: Catechol - O - Methyltransferase Enzymatischer Abbau der Katecholamine Dopamin, Noradrenalin und Adrenalin Stresshormone mit der Monoaminoxidase (MAO) Aufgabe der Katecholamine: Leistungssteigerer Lebensretter holen das Letzte aus uns heraus Diktatoren aller anderen neuroendokrinen Funktionen

15 Phänotyp der getuneten Menschen Phänomen positiv schlank asketisch ausdauernd Siegertyp interessierte Zuwendung Vielseitigkeit hohes Tempo Redebegabung Sprachbegabung schnelles Verstehen komplexer Zusammenhänge negativ hager, kachektisch anorektisch keine Erkennung von Grenzen nicht verlieren können störende Eindringlichkeit Alleswisserei Ungeduld hastiges Sprechen, Redefluss in das Wort fallen Affektiertheit der Sprache Entwicklung der Gedanken anderer nicht abwarten können

16 Phänotyp der getuneten Menschen Phänomen positiv gute Kenntnisse Genauigkeit Kampfgeist Entschlossenheit Entspannung durch Aktivität Sportlichkeit Erfolgsorientiertheit soziale Kompetenz negativ Besserwisserei Pedanterie (verbale) Aggressivität Angst/Panik kein Kontemplation oder Meditation Teamgeist gering Rücksichtslosigkeit soziale Frustration

17 COMT Val158Met und Met158Met Polymorphismen Phänotyp (prima vista)

18 Eskalation der Stressreaktion in Abhängigkeit von ATP und COMT-Polymorphismus Angst, Panik COMT M/M, ATP Aggressivität COMT M/M, ATP COMT V/V, ATP COMT V/V, ATP

19 Eskalation der Stressreaktion in Abhängigkeit von ATP und COMT-Polymorphismus IL-10 Angst, Panik COMT M/M, ATP Aggressivität COMT M/M, ATP COMT V/V, ATP COMT V/V, ATP

20 Eskalation der Stressreaktion in Abhängigkeit von ATP und COMT- Polymorphismus IL-10 Die Expression der Katecholamine Angst, Panik hemmt die TH1-Zellen aktiviert die TH2-ZellenAggressivität verbraucht ATP verbraucht Tyrosin mindert die endogene Synthese von Ubichinon mangelhafte Kontrolle der Stressreaktion bei ATP-Mangel COMT M/M, ATP COMT M/M, ATP COMT V/V, ATP COMT V/V, ATP

21 Leistungsfähigkeit in Abhängikeit von Val/Met-Polymorphismus und Geschlecht Männer Leistungsfähigkeit Optimaler Leistungsbereich Stress Dopamin Dopaminverfügbarkeit präfrontal Val/Val Val/Met Met/Met Val158Met - Polymorphismus Kubesch S et al. 2011

22 Leistungsfähigkeit in Abhängikeit von Val/Met-Polymorphismus und Geschlecht Frauen Leistungsfähigkeit Optimaler Leistungsbereich Stress Östrogeneffekt Katecholöstrogene Dopamin Dopaminverfügbarkeit präfrontal Val/Val Val/Met Met/Met Müller KE 2012 ergänzt n. Kubesch S et al Val158Met-Polymorphismus

23 Stress und Ungleichgewicht der Dopamin, Noradrenalin und Adrenalin - Achse Zufriedenheit, Lob, Belohnung, Glücksgefühl, In-sich-Ruhen, motorische Harmonie Innere Unruhe, Rastlosigkeit, Hast, Agitiertheit, Angst, Panik, motorische Unruhe Dopamin Adrenalin Noradrenalin

24 Die Rolle von S-Adenosylmethionin (SAMe) und nitrosativem Stress NORADRENALIN ADRENALIN COMT MAO S-Adenosylmethionin ATP SOD2 Methionin NO/ONOO HOMOZYSTEIN HOMOVANILLIN- SÄURE Methyltetrahydrofolat- Reduktase (MTHFR) Glutathion

25 Die Rolle von S-Adenosylmethionin (SAMe) und nitrosativem Stress NORADRENALIN ADRENALIN COMT MAO SAMe, Vit. B6, B12, Folsäure Q 10 L-Carnitin Vit.B12 Methionin HOMOVANILLIN- SÄURE Methylcobalamin HOMOZYSTEIN Vit. B6, B B Folsäure, B12, Glutathion

26 Immunaktivierung Energieverlust- Hypoxie Energieverlust: %/Tag Straub 2010 BH2* BH4* NO/ONOO * BH2 = Dihydrobiopterin * BH4 = Tetrahydrobiopterin (Pall 2009) KEM Pall 2007 Kuklinski 2007 Hill Myhill 2010 zelluläre Hypoxie

27 Durch Phthalate induzierte chronische Expression von Interferon-γ (IFN-γ) silent (smouldering) Inflammation Silent (Smouldering) Inflammation durch Phthalat - Exposition TI Influenza Antigen Phthalate IFN-gamma IL ,13 IL 10 2,85 34,66 Quotient IFN-g/IL2/IL10 0,26 14,91 KEM Selektion von Effektor Mechanismen Kontrolle: keine Expression von IFN-y TI 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Influenza Antigen Phthalate IFN-gamma 1 1 IL 2 1,31 1 IL 10 1,04 1 Quotient IFN-g/IL2/IL10 0,73 1

28 Zytokin-Expression bei MCS-Patienten (n.f. Bartram)

29 Zytokine und ihre Rezeptoren des ZNS Haas H.S. et al.: Progress in Neurobiology. Vol.51 pp 195 to

30 Inflammation Depression 99% Tryptophan 1% TDO IDO ENT- ZÜNDUNG IFN-y TNF-α IL-1ß 5-HTP KMO KYNURENI N IDO SEROTONI N MELATONIN 3-OH-KYNURENIN NEURODESTRUKTION LEGENDE: CHINOLINSÄURE NMDA-ANTAGONIST ASTROZYTENDESTRUKTIO N 3-HK 3-Hydroxy-Kynurenin KAT Kynurenin-Aminotransferase NMDA N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor IDO Indolamin-Dioxigenase KMO Kynurenin-Monooxygenase TDO Tryptophan-Dioxygenase

31 Inflammation Depression 99% Tryptophan 1% DEPRESSION TDO IDO ENT- ZÜNDUNG IFN-y TNF-α IL-1ß 5-HTP KMO KYNURENI N IDO SEROTONI N MELATONIN 3-OH-KYNURENIN NEURODESTRUKTION LEGENDE: CHINOLINSÄURE NMDA-ANTAGONIST ASTROZYTENDESTRUKTIO N 3-HK 3-Hydroxy-Kynurenin KAT Kynurenin-Aminotransferase NMDA N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor IDO Indolamin-Dioxigenase KMO Kynurenin-Monooxygenase TDO Tryptophan-Dioxygenase

32 Modulation der Funktion des serotonergen Systems Nahrung, Infekte L- Tryptophan Tryptophanhydroxylase (TPH1 Tetrahydrobiopterin Folsäure Dihydrobiopterin 5-Hydroxytryptophan DOPA-Decarboxylase Decarboxylase Vit. B6 CO2 5-Hydroxytryptamin (Serotonin) TPH2) TPH1, TPH2) NO/ONOO Inflammation INF-y, IL-1ß, TNF-α Kynurenin Depression Umwelt: Chemikalien, Metalle, EMF, Strahlung Serotonintransporter (SERT) Serrotoninrezeptoren (15 Typen) prä- und postsynaptische - Genetik - Mikronährstoffe - Endprodukte

33 Modulation der Funktion des serotonergen Systems Nahrung, Infekte L- Tryptophan Tryptophanhydroxylase (TPH1 Tetrahydrobiopterin Folsäure Dihydrobiopterin 5-Hydroxytryptophan DOPA-Decarboxylase Decarboxylase Vit. B6 CO2 TPH2) TPH1, TPH2) NO/ONOO Inflammation INF-y, IL-1ß, TNF-α Kynurenin Depression 5-Hydroxytryptamin (Serotonin) Umwelt: Chemikalien, Metalle, EMF, Strahlung Serotonintransporter (SERT) Serrotoninrezeptoren (15 Typen) prä- und postsynaptische SSRI, TAD??? CYP2D6 - Genetik - Mikronährstoffe - Endprodukte

34 Inflammation Depression und Psychose Kynureninsäure NMDA-Antagonist 99% Tryptophan 1% KAT TDO IDO ENT- ZÜNDUNG IFN-y TNF-α IL-1ß 5-HTP Astrozyten KYNURENIN SEROTONIN KMO IDO MELATONIN 3-OH-KYNURENIN NEURODESTRUKTION CHINOLINSÄURE NMDA-ANTAGONIST ASTROZYTENDESTRUKTIO N LEGENDE: 3-HK 3-Hydroxy-Kynurenin KAT Kynurenin-Aminotransferase NMDA N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor IDO Indolamin-Dioxigenase KMO Kynurenin-Monooxygenase TDO Tryptophan-Dioxygenase

35 Inflammation Depression und Psychose Kynureninsäure NMDA-Antagonist 99% Tryptophan 1% KAT PSYCHOSE TDO IDO ENT- ZÜNDUNG IFN-y TNF-α IL-1ß 5-HTP Astrozyten KMO KYNURENIN IDO SEROTONIN MELATONIN 3-OH-KYNURENIN NEURODESTRUKTION Maes et al Schwartz et al Müller 2010 LEGENDE: CHINOLINSÄURE NMDA-ANTAGONIST ASTROZYTENDESTRUKTIO N 3-HK 3-Hydroxy-Kynurenin KAT Kynurenin-Aminotransferase NMDA N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor IDO Indolamin-Dioxigenase KMO Kynurenin-Monooxygenase TDO Tryptophan-Dioxygenase

36 Immunaktivierung Energieverlust- Hypoxie Energieverlust: %/Tag Straub 2010 BH2* BH4* NO/ONOO * BH2 = Dihydrobiopterin * BH4 = Tetrahydrobiopterin (Pall 2009) KEM Pall 2007 Kuklinski 2007 Hill Myhill 2010 zelluläre Hypoxie

37 Inflammation und Energie Alle rlz benötigen 1600 kj/d Abkürzungen: rlz: ruhender Lymphozyt alz: aktivierter Lymphozyt KEM n. Straub et al Ein rlz benötigt x 10 kj/d Aktivierung der rlz zu alz erhöht ht den Energiebedarf um den Faktor rlz und alz verbrauchen kj/d = 25-30% der gesamten Energie/die.

38 Mitochondrien DNA Cristae Ribosomen innere Membran äußere Membran

39 Beeinträchtigung der Energiebereitstellung Protektion: Superoxiddismutase 2 SOD2 Risiko: Chemikalien, Metalle, Strahlen, EMF, NO/ONOO

40 Funktion der Mitochondrien Q10 Carnitin

41 Energiegewinnung aus Adenosintriphosphat (ATP) ADENOSIN - TRI PHOSPHAT ATP P 32.3 kj/mol ADENOSIN DI PHOSPHAT ADP KEM

42 Energiegewinnung aus Adenosintriphosphat (ATP) ADENOSIN - TRI PHOSPHAT ATP P 32.3 kj/mol ADENOSIN DI PHOSPHAT ADP Sprinter & Mensch im Alltag KEM

43 Energiegewinnung aus Adenosintriphosphat (ATP) ADENOSIN - TRI PHOSPHAT ATP P 32.3 kj/mol ADENOSIN DI PHOSPHAT ADP P 32.3 kj/mol ADENOSIN - MONO PHOSPHAT AMP KEM

44 Energiegewinnung aus Adenosintriphosphat (ATP) ADENOSIN - TRI PHOSPHAT ATP P 32.3 kj/mol ADENOSIN DI PHOSPHAT ADP P 32.3 kj/mol ADENOSIN - MONO PHOSPHAT AMP Mittel und Langstreckenläufer & Mensch im Alltag, unter erheblicher Belastung KEM

45 Energiegewinnung aus Adenosintriphosphat (ATP) ADENOSIN - TRI PHOSPHAT(E) ATP P 32.3 kj/mol ADENOSIN DI PHOSPHAT(E) ADP P 32.3 kj/mol ADENOSIN - MONO PHOSPHAT(E) AMP P 32,3 kj/mol ADENOSIN TOTAL 96.9 kj/mol KEM

46 Energiegewinnung aus Adenosintriphosphat (ATP) ADENOSIN - TRI PHOSPHAT(E) ATP P 32.3 kj/mol ADENOSIN DI PHOSPHAT(E) ADP P 32.3 kj/mol ADENOSIN - MONO PHOSPHAT(E) AMP P 32,3 kj/mol Marathon & Triathlon ADENOSIN TOTAL 96.9 kj/mol KEM

47 Energiegewinnung aus Adenosintriphosphat (ATP) ADENOSIN - TRI PHOSPHAT(E) ATP P 32.3 kj/mol ADENOSIN DI PHOSPHAT(E) ADP P 32.3 kj/mol ADENOSIN - MONO PHOSPHAT(E) AMP P P & Stress 32,3 kj/mol P P ADENOSIN TOTAL 96.9 kj/mol KEM

48 Energiegewinnung aus Adenosintriphosphat (ATP) ADENOSIN - TRI PHOSPHAT(E) ATP P 32.3 kj/mol ADENOSIN DI PHOSPHAT(E) ADP P 32.3 kj/mol ADENOSIN - MONO PHOSPHAT(E) CAVE SPORT!!!!! AMP P P & Stress 32,3 kj/mol P P ADENOSIN TOTAL 96.9 kj/mol KEM

49 Leistungszonen Tennis, Aerobic, Fußball über 4 mmol/l Lactat Arbeiten, Treppen steigen, Radeln, Golf 2-4 mmol/l Lactat Ideale Zone < 2 mmol/l Lactat ~ 20 Watt KH KH + Fett Fett

50 Leistung bei Fettverbrennung Leistung Fettverbrennung 20 Watt Watt Zeit

51 Fälle an Burnout/ 1000 Mitglieder der AOK in der BRD 11,6x

52 Burnout versus Depression

53 % Arbeitsunfähigkeitsfälle der AOK der BRD 1994 = 100%

54 Arbeitsunfähigkeitsfälle der AOK der BRD 1994 = 100% % In den letzten drei Dekaden stieg die Verordnung von Psychopharmaka jährlich um 5%. Es verdoppelt sich die Verordnung alle 14 Jahre. Der Zuwachs beträgt in den letzten 30 Jahren über 400%.

55 Pathogenese der CMI Pathophysiologie Perpetuierung Virusinfekte Bakterielle Inf. Parasiten Prionen Xenobiotika Immunologische + enzymatische Polymorphismen Prädisposition Physischer Stress Dysfunktion von Immunsystem und Gastro-Intestinalem -Trakt NF-kB, IFN-y, IL-2, IL-6, IL-8, IL-17, TNF-α NK-Zellen (cells) Leaky gut Dysbiose Biologische Faktoren oxidativer Stress nitrosativer Stress Mitochondropathien Mangel an Antioxidantien Prädisposition CFS Burnout Depressio nptsd MCS FMS GWS CPD Müller 2012 ergänzt nach Maes et al Psychischer Stress Psychosoziale Folgen

56 Wahrscheinlichkeiten eines EU-Bürgers an einer dieser 5 Erkrankungsformen zu erkranken - 25 J. Ausbildung ALLERGIE 46 % Psych. Erkrank. 15 % Metabol. Syndrom Haut 25% Herz- Kreislauf 10% 25% Erwerbstätigkeit 47% 25 % 25 % bis - 50 J 37% 25% Rente 36 % - 30 % Demenz 30 % 25% KEM

57 Wahrscheinlichkeiten eines EU-Bürgers an einer dieser 5 Erkrankungsformen zu erkranken - 25 J. Ausbildung ALLERGIE 46 % Psych. Erkrank. 15 % Metabol. Syndrom Haut 25% Herz- Kreislauf 10% 25% Erwerbstätigkeit 47% 25 % 25 % bis - 50 J 37% 25% Rente 36 % - 30 % Demenz 30 % 25% KEM

58 ENDE