Fehlerraten und Fehlervermeidung bei Eliminationsstörungen

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1 1 Fehlerraten und Fehlervermeidung bei Eliminationsstörungen Walter E. Haefeli, MD Abteilung Klinische Pharmakologie und Pharmakoepidemiologie Universität Heidelberg

2 2 Epidemiologie der Niereninsuffizienz Fraktion Fraktion Frühgeborener Frühgeborener mit mit Niereninsuffizienz Niereninsuffizienz % Prävalenz Prävalenz der der Niereninsuffizienz Niereninsuffizienz zwischen zwischen Jahren Jahren 4 % Prävalenz Prävalenz der der Niereninsuffizienz Niereninsuffizienz >80 >80 Jahre Jahre % Prävalenz Prävalenz der der Niereninsuffizienz Niereninsuffizienzin in hospitalisierten hospitalisiertenpatienten % Prävalenz Prävalenz der der Niereninsuffizienz Niereninsuffizienzinin Intensivpatienten Intensivpatienten % Verkürzung Verkürzung der der Liegedauer Liegedauer bei bei Dosisanpassung Dosisanpassung 5 % Nicht Nichtan an die die Nierenfunktion Nierenfunktion angepasste angepasste Dosierungen Dosierungen Innere Innere Medizin Medizin % Intensivstation Intensivstation % Fraktion Fraktion akuter akuter Nierenversagen Nierenversagen durch durch Arzneimittel Arzneimittel % Konsequenzen: Konsequenzen: chronische chronische Dialyse Dialyse % Tod Tod % Eur J Clin Pharmacol 2009;65:823-9, JAMA 2001;286:2839, J Am Soc Nephrol 2002;13:1338 Nephrol Dial Transplant 1998;13(Suppl. 7):25-9, J Gen Inern Med 2001;16:369

3 3 Q 0 -Konzept F (Bioverfügbarkeit) Q 0 (extrarenal (extrarenal eliminierte eliminierte Dosisfraktion) Dosisfraktion) 1-Q 0 (renal (renal eliminierte eliminierte Dosisfraktion) Dosisfraktion) Q 0 <0.5: 0 bei bei Niereninsuffizienz anpassen

4 4 Akutes Nierenversagen: Altersabhängigkeit und Komorbidität p<0.001 p<0.03 Komorbidität von Patienten mit akutem Nierenversagen Risikopopulationen Akutes Nierenversagen Mortalität 25% Arzneimittel-induziert 36% NSAR ACE-Hemmer (RAAS-Modulatoren) Antibiotika Kontrastmittel Chronische Nierenersatztherapie 14% CRF: Chron. Niereninsuffizienz CHF: Herzinsuffizienz p<0.05 n.s. n.s. Nephrol Dial Transplant 1998;13(Suppl. 7):25-9

5 Rp Rp Leberzirrhose 35% 35%mit mitki KI bei Leberkrankheiten bei Leberkrankheiten Clearance Syntheseleistung nicht-hepatische UAW kontraindizierte kontraindizierteam AMbei bei 18% der Patienten 18% der Patienten mit mitzirrhose Zirrhose KI: Kontraindikation AM: Arzneimittel UAW: Unerwünschte Arzneimittelwirkung Analyse Analyseder der > deutschen > deutschen Fachinformationen Fachinformationen Al Bamawi, Konias, Haefeli unpubl. AdkA - Mz 12 Kontraindikation Leberzirrhose 5

6 6 Take-Home-Messages Take-Home-Messages Kontraindikationen bei Störungen der Eliminationsorgane werden häufig missachtet (mit oft katastrophalen Folgen).

7 7 Arzneimittel-Exposition C ss = (Exposition) Bioverfügbarkeit Dosierungsintervall F * Dosis τ * Clearance Css: Steady-State Konzentration 84% 15% aller Arzneimittel

8 8 Bestimmung der aktuellen Nierenfunktion exogene Substanzen Inulin (Goldstandard) Iothalamat Iohexol 99m Tc-DETPA endogene Substanzen Kreatinin Harnstoff Cystatin C Nachteile AUC-Bestimmung aufwändig teuer Nachteile z.t. exogen zugeführt abhängig von Geschlecht/ Muskelmasse/ Alter auch transportiert

9 9 Standardisierte Kreatininmessungen 2005 Vergleichbarkeit von Daten Generalisierbarkeit auf heutige Assays alte Daten Generalisierbarkeit? Freigabe von Eichmaterial, das mit Isotopen-Dilutions-MS validiert wurde

10 10 AdkA - Mz 12 Ann Intern Med 1999;130:461 Cockcroft-Gault C-G falsch negativ keine Niereninsuffizienz C-G falsch positiv

11 11 MDRD MDRD-Formel Population: alle mit Nierenkrankheit ohne nephrot. Syndrom, keine SS, kein D.m., keine Transplantation, <70 Jahre MDRD falsch negativ MDRD falsch positiv Ann Intern Med 1999;130:461

12 12 MDRD Unterschätzung MDRD bei Nierengesunden ungeeignet Bei Bei gleichem gleichem KG, KG, Alter Alter und und Kreatinin Kreatinin unterschätzt unterschätzt MDRD MDRD eine eine normale normale GFR GFR um um 26% 26% Ann Intern Med 2004;141:929

13 13 CKD-EPI Schätzgleichung AdkA - Mz 12 Ann Intern Med 2009;150:604 CKD-EPI

14 14 Einheiten von Schätzformeln Cockcroft-Gault ml/min renale Gesamt-Clearance MDRD ml/min/1,73m 2 MDRD ml/min/1,73m 2 (IDMS-validierte Kreatininmethode) CKD-EPI ml/min/1,73m 2 normalisierte renale Clearance normalisierte renale Clearance normalisierte renale Clearance IDMS: Isotopen-Dilutions-Massenspektrometrie

15 15 MDRD ohne Berücksichtigung der Körperoberfläche Was zählt ist ist die die absolute Clearance, d.h. d.h. die die MDRD-Werte müssen auf auf tatsächliche KOF umgerechnet werden. Frauen Männer 1,73m 2 Unterdosierung KOF: Körperoberfläche Am J Kidn Dis 2009;54:983

16 16 Take-Home-Messages Take-Home-Messages Kontraindikationen bei Störungen der Eliminationsorgane werden häufig missachtet (mit oft katastrophalen Folgen). Cockcroft-Gault und MDRD sind die bisher am besten geeigneten Formeln für die Dosisindividualisierung. MDRD und CKD-EPI brauchen Anpassung an Körperoberfläche. Die Eichung der Kreatinin-Messungen wurde erst in jüngster standardisiert ( Extrapolation alter Daten schwierig).

17 17 Individuelle Eliminationsfraktion Q Q 0 von Aciclovir: 0.25 Q = Q 0 + (1-Q 0 ) * extrarenal renal Kreatinin-Schätzclearance normale Clearance 33 = (0.75 * ) = = Faktor um den Dosis reduziert werden muss, um Exposition konstant zu halten

18 18 Q 0 -Konzept F (Bioverfügbarkeit) F (Bioverfügbarkeit) Trsp Trsp CYP CYP Trsp Trsp Q 0 (extrarenale (extrarenale Dosisfraktion) Dosisfraktion) 1-Q 0 (renale (renale Dosisfraktion) Dosisfraktion) Q 0 (extrarenale (extrarenale Dosisfraktion) Dosisfraktion) 1-Q 0 (renale (renale Dosisfraktion) Dosisfraktion) Limitation des des Q 00 -Konzeptes (Änderung (Änderung der der extrarenalen extrarenalenclearance durch durch Niereninsuffizienz) Niereninsuffizienz)

19 19 Midazolam (CYP3A4 Substrat) Extrarenale Clearance-Einschränkung bei ESRD Fexofenadin (OATP Substrat) ESRD: Terminale Niereninsuffizienz OATP: Organic anion transporting polypeptide J Am Soc Nephrol 2009;20:2269

20 20 CYP3A4-Aktivität 12 Pat. unter Hämodialyse vor und 2h nach Dialyse AdkA - Mz 12 J Am Soc Nephrol 2006;17:2363 Erythromycin-Atemtest

21 21 Urämie und Stoffwechsel OATP1B1 OATP1B1 Urämietoxine Urämietoxine OATP1B1 CYP CYP CYP BCRP Pgp BCRP Pgp BCRP Pgp

22 22 Take-Home-Messages Take-Home-Messages Kontraindikationen bei Störungen der Eliminationsorgane werden häufig missachtet (mit oft katastrophalen Folgen). Cockcroft-Gault und MDRD sind die bisher am besten geeigneten Formeln für die Dosisindividualisierung. MDRD und CKD-EPI brauchen Anpassung an Körperoberfläche. Die Eichung der Kreatinin-Messungen wurde erst in jüngster standardisiert ( Extrapolation alter Daten schwierig). Die extrarenale (Transporter-) Clearance kann sich mit der Nierenfunktion verschlechtern und durch Dialyse akut verbessern.

23 23 Qualität der Therapie bei Niereninsuffizienz exzessive Dosen vor 100 nach der Intervention Patienten ohne adäquate Dosisanpassung (%) elektronische Entscheidungsunterstützung 46% 33% 67% allgemeine Innere Medizin 5% 5% Reduktion Reduktion der der Liegedauer Liegedauer Academic Detailing 19% 14% 14% Reduktion Reduktion der der Arzneimittelkosten Arzneimittelkosten plus elektronische Entscheidungsunterstützung 48% Intensivstation 24% J Gen Intern Med 2001;16:369, JAMA 2001;286:2839, Eur J Clin Pharmacol 2009;65:823

24 24 (Nur selten gute) Gründe für fehlende Dosisanpassung 138 Intensivpatienten AdkA - Mz 12 Eur J Clin Pharmacol 2009;65:823

25 25 Elektronische Entscheidungsunterstützung AdkA - Mz 12

26 26 Elektronische Entscheidungsunterstützung AdkA - Mz 12

27 27 elektronisch unterstützte Dosisanpassung dynamisch angepasst an die verfügbare Information

28 28 Dosisberechnung AdkA - Mz 12

29 29 Dynamische Entscheidungsunterstützung als wirksame Reduktion von Fehlalarmen (Over-Alerting)

30 30 Take-Home-Messages Take-Home-Messages Kontraindikationen bei Störungen der Eliminationsorgane werden häufig missachtet (mit oft katastrophalen Folgen). Cockcroft-Gault und MDRD sind die bisher am besten geeigneten Formeln für die Dosisindividualisierung. MDRD und CKD-EPI brauchen Anpassung an Körperoberfläche. Die Eichung der Kreatinin-Messungen wurde erst in jüngster standardisiert ( Extrapolation alter Daten schwierig). Die extrarenale (Transporter-) Clearance kann sich mit der Nierenfunktion verschlechtern und durch Dialyse akut verbessern. Elektronische Systeme können die Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz wirksam unterstützen und Overalerting vermeiden.