16.4 Stoffwechsel der Lipoproteine und Störungen des Lipoproteinstoffwechels

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1 16.4 Stoffwechsel der Lipoproteine und Störungen des Lipoproteinstoffwechels M. Lechleitner 1. Struktur und Metabolismus der Lipoproteine 1.1. Lipide Fettsäuren, Triglyzeride, Cholesterin und Choles terinester sind die grundlegenden Lipidkomponenten. Als komplexe Lipide werden Phosphatidylcholin (Lecithin), Phosphatidylaethanolamin (Cephalin) und Sphingomyelin bezeichnet. Intermediärprodukte in der Metabolisierung von Lipiden sind Monoacyl- und Diacylglycerin, Lysophosphatidylcholin und Ceramide (Packard et al., 1999). Eine mögliche Zuordnung der Lipide kann auch anhand der Polarität in polare und nich-polare Gruppen erfolgen. Zu den nicht-polaren und damit schlecht wasserlöslichen Lipiden zählen Triglyzeride und Cholesterinester. In Form der Lipoproteine werden diese nicht-polaren Lipide im Kernanteil von einer wasserlöslichen Phospholipidhülle umschlossen, deren hydrophobe Pole nach innen und hydrophile Hydroxylgruppen nach außen weisen. Lipide werden durch die Lipoproteinstruktur im Plasma löslich. Zu den weiteren Bestandteilen der Lipoproteine zählen die Apolipoproteine. Diesen Proteinen kommt eine wichtige Funktion in der Aktivierung von Enzymen zu, aber vor allem auch als Liganden von Rezeptorstrukturen, und damit bei der Metabolisierung und der zellulären Aufnahme der Lipoproteine. Entsprechend ihrer Dichte und elektrophoretischen Wanderung erfolgt die Unterteilung der Lipoproteine in HDL (high-density lipoprotein), LDL (low density lipoprotein), IDL (intermediate density lipoprotein), VLDL (very low density lipoprotein) und Chylomikronen. Diese unterschiedlichen Lipoproteinklassen unterscheiden sich hinsichtlich der Lipidkomponenten, wie auch der Apolipoproteine (siehe Tabelle 1) Apolipoproteine Tabelle 1. Charakterisierung der Lipoproteine Haupt- Lipidanteil Apolipoproteine Chylomikronen Triglyzeride A-I, A-II, A-IV, Apo C-I, C-II, C-III, B-48, E Chylomikronen Remnants Cholesterinester, Triglyzeride Dichte (g/ml) Zu den löslichen Apolipoproteinen zählen Apo A-I, Apo A-II, Apo A-IV, C-I, C-II, C-III und Apo E. Apo B-100 und Apo B-48. Größere Apolipoproteine sind Bestandteile der cholesterinesterrei- Lipoproteinklasse Durchmesser (A) < Start B-48, E < > 500 Start Elektrophorese VLDL Triglyzeride B-100, Cs, E < Pre-Beta IDL Cholesterinester B-100, Cs, E breite Beta-Bande LDL Cholesterinester B Beta HDL 2 Cholesterinester, Phospholipide A-I. A-II Alpha HDL 3 Phospholipide A-I, A-II Alpha 507 Buch 3.indb :39:47

2 Kap M. Lechleitner chen und triglyzeridreichen Lipoproteine. Apo D wird einer Familie von Transportproteinen zugeordnet, wie auch Retinol-Bindungs-Protein und alpha-2-makroglubulin. Apo (a) weist eine hohe Homologie zu Plasminogen auf und ist ein Bestandteil vom Lp (a) Lipoprotein-Rezeptoren Apo E und Apo B-100 sind Liganden, die für die rezeptor-mediierte zelluläre Aufnahme und Metabolisierung von IDL und LDL verantwortlich sind. Apo E und Apo B finden sich auch in VLDL, dessen Metabolisierung jedoch vor allem über eine lipolytische Veränderung zu IDL erfolgt. Die Darstellung der LDL-Rezeptoren und deren Funktion durch Michael S. Brown und Joseph L. Goldstein wurde durch die Verleihung des Nobelpreises ausgezeichnet (Brown et al., 1997). Jedes LDL-Partikel enthält als Proteinbestandteil ein Molekül Apo B-100, das als Ligand für den an der Zelloberfläche exprimierten LDL-Rezeptor fungiert. Nach der Bindung von LDL im Bereich der Membranoberfläche (coated pits) erfolgt eine Vesikelformation und intrazelluläre Aufnahme, der LDL-Rezeptor selbst zirkuliert wieder an die Zelloberfläche. Intralysosomal unterliegen die Lipoproteine einer Hydrolyse in Lipidund Proteinanteil. Freies Cholesterin wird, falls kein weiterer intrazellulärer Bedarf vorliegt, zu Cholesterinestern konvertiert. Innerhalb des endoplasmatischen Reticulums supprimiert Cholesterin die Synthese der LDL-Rezeptoren und die HMG-CoA- (Hydroxy-Methyl-Glutaryl-Coenzym A)-Reduktase, das zentrale regulierende Enzym in der Cholesterinbiosynthese Lipoprotein-Synthese und Metabolisierung Die endogene Lipogenese beruht auf der Synthese von Fettsäuren aus Glukose und wird damit vor allem durch Insulin, Glucagon und Somatostatin beeinflusst. Freie Fettsäuren werden zu Triglyzeriden verestert. Beim sogenannten Assembling der Lipoproteine werden der Lipid- und Proteinanteil verbunden (Bamberger et al., 1988). So findet intrahepatisch aus freien Fettsäuren die Synthese der triglyzeridreichen VLDL-Partikel statt, die als Energieträger fungieren. Intrakapillär erfolgt unter dem Einfluss der Lipase die hydrolytische Abspaltung der freien Fettsäuren als Energieträger, die VLDL- Partikel werden zu den kleineren IDL und LDL- Partikel (MacKeone et al., 1993). Über die Interaktion von Apo B mit dem LDL-Rezeptor können LDL-Partikel wiederum intrahepatisch aufgenommen werden, und unterliegen dann einer weiteren Metabolisierung bzw. Re-Synthese triglyzeridreicher Lipoproteine. LDL-Rezeptoren finden sich auf nahezu allen Körperzellen. Von zentraler Bedeutung ist jedoch die Expression an der Leberzelle, da Cholesterinester neben der Re-Synthese zu Lipoproteinpartikeln auch zu Gallensäuren metabolisiert werden, bzw. Cholesterin direkt über die Galle ausgeschieden werden kann. Die zelleigene intrazelluläre Cholesterinsynthese wird durch das Cholesterol-Regulating Protein beeinflusst (Briggs et al., 1993). Bei einer unzureichenden intrazellulären Aufnahme von Cholesterin über den LDL-Rezeptor-Mechanismus erfolgt eine Steigerung der de-novo Cholesterinsythese aus Acetyl-Coenzym A, das Enzym HMG-CoA-Reduktase moduliert dabei die Syntheserate. Zur Cholesterinsynthese sind nahezu alle Zellen befähigt, der Hauptanteil der Neusynthese findet im Darm mit täglich ca. 400 mg und in der Leber mit täglich ca. 600 mg statt. Cholesterin ist nicht nur ein wesentlicher Bestandteil der Plasmalipoproteine, sondern auch der Zellmembranen, ist grundlegend für die Synthese der Steroidhormone und dient als Vitamin D-Vorstufe. Bei einer verzögerten Metabolisierung der LDL-Partikel unterliegt Apo B einer größeren Wahrscheinlichkeit einer Modifikation, wie z. B. einer oxidativen Veränderung (Stocker et al., 2004). Die Interaktion dieses modifizierten Apo B mit dem LDL-Rezeptor ist beeinträchtigt. In 508 Buch 3.indb :39:47

3 Stoffwechsel der Lipoproteine und Störungen des Lipoproteinstoffwechsels Erkrankung LDL-Cholesterin Triglyzeride HDL-Cholesterin Hypothyreose ++ + unverändert Diabetes mellitus unverändert ++ vermindert Akromegalie unverändert + + Hypercortisolismus + + unverändert Adipositas unverändert + vermindert nephrotisches Syndrom ++ + unverändert Niereninsuffizienz + ++ vermindert Transplantation ++ + unverändert Cholestase + + vermindert Cirrhose vermindert vermindert vermindert Alkoholismus unverändert + + Anorexie + unverändert vermindert Tabelle 2. Sekundäre Hyperlipoproteinämien der Folge akkumulieren LDL-Partikel subendothelial in der Gefäßwand, da Makrophagen über die Expression des Scavenger Rezeptors eine intrazellulären Aufnahme dieser LDL-Partikel bewirken. Mit der Nahrung aufgenommene Fette gelangen als Fettsäuren und Monoacylglyzerin in den Enterozyten, dort erfolgt die Resynthese in große triglyzeridreiche Lipoproteine und Chylomikronen. Apo B48, das nur eine 48 %ige Masse von Apo B100 aufweist, zählt zu den Proteinbestandteilen der Chylomikronen. Im Dünndarm erfolgt auch die Synthese einer Reihe weiterer Apoproteinen, wie Apo A-I, Apo A-II und Apo A-IV. HDL-Partikel entstehen in einer Vorstufe als scheibenförmige Partikel (nascent HDL) aus Phospholipiden, die aus Oberflächenbestandteilen von größeren Lipoproteinpartikel bei deren Metabolisierung anfallen (Lewis, 2006). Unter dem Einfluss der Lecithin-Cholesterylestertransferase (LCAT) kommt es zur Veresterung von Cholesterin, das in der Gefäßperipherie aufgenommen wurde. HDL wird zum sphärischen Partikel, entsprechend der Größe kann man zwischen HDL 2 und HDL 3 unterscheiden (Patsch et al., 1987). HDL-Cholesterin ist somit von Bedeutung im sogenannten reversen Cholesterintransport, gilt aber auch als Indikator für die Effektivtät der Metabolisierung der postprandialen Hyperlipidämie (Patsch, 1994). 2. Störungen des Lipoproteinstoffwechsels 2.1. Formen der Hyperlipoproteinämie Die ursprüngliche phänotypische Klassifizierung der Hyperlipoproteinämie nach Fredrickson wurde durch im Vordergrund stehende pathophysiologische Gesichtspunkte ersetzt (Breslow, 1993). Sogenannte sekundäre Hyperlipoproteinämien treten als Folge weiterer Erkrankungen, wie im Rahmen des Diabetes mellitus oder einer Hypothyreose, sowie als Nebenwirkungen von Medikamenten auf (siehe Tabelle 2). Als primäre Hyperlipoproteinämien bezeichnet man Störungen des Lipidstoffwechsels aufgrund einer genetischen Ursache. Hinsichtlich der Hypercholesterinämie ist die familiäre Hypercholesterinämie anzuführen. Sie beruht auf einem Defekt des LDL-Rezeptors, bzw. des Liganden Apo B-100 (Goldstein et al., 1995). Die homzygote Form der familiären 509 Buch 3.indb :39:47

4 Kap M. Lechleitner Hypercholesterinämie ist selten mit einer Häufigkeit von 1 : Bereits im Kindesalter kommt es zum Auftreten schwerer atherosklerotischer Gefäßveränderungen, klinisch auffällig sind tendinöse Xanthome. Der Plasmaspiegel von LDL-Cholesterin liegt über 400 mg/dl. Die heterozygote familiäre Hypercholesterinämie ist wesentlich häufiger, findet sich bei 1 : 500 in der Bevölkerung, der Plasma-LDL-Spiegel liegt über 190 mg/dl. Bislang sind mehr als 400 unterschiedliche Mutationen im Bereich des LDL- Rezeptors bzw. der Proteinsynthese bekannt. Typisch ist eine vorzeitige Manifestation atherosklerotischer Erkrankungen in der Familie, wie einer koronaren Herzerkrankung vor der 4. Lebensdekade bei Männern und vor der 5. Lebensdekade bei Frauen. Auch bei Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie finden sich tendinöse Xanthome. Die familiäre kombinierte Hyperlipoproteinämie ist in einer Häufigkeit von 1:100 zu beobachten, Familienuntersuchungen zeigen, dass rund die Hälfte der Verwandten ersten Grades betroffen sein kann. Das Lipoproteinmuster kann sowohl bei den Betroffenen selbst, wie auch innerhalb der Familie variabel sein. Einer Erhöhung der Cholesterin- und Triglyzeridwerte kann auch eine Typ III Hyperlipoproteinämie zugrunde liegen. Diese Form der familiären Dyslipidämie tritt in einer Häufigkeit von 1 : auf, eine Erhöhung der Triglyzeride über 200 mg/dl und des LDL-Cholesterins über 190 mg/dl ist zu beobachten. Ursächlich ist das Vorliegen eines Apo E-Phänotyps ( 2/2), der zu einer Beeinträchtigung der Metabolisierung von Remnant Partikel führt. Die Aufnahme von Apo E-hältigen Lipoproteinen (VLDL und Chylomikronen) in die Zelle kann über den LDL-Rezeptor und über den HSPG/LRP-Pathway erfolgen. Die Apo E Isoformen unterscheiden sich in ihrer Affinität zu den Lipoproteinrezeptoren. Apo E2 bindet schlechter an den LDL-Rezeptor und das LRP (LDL Receptor Related Protein), Apo E2-hältige Remants werden daher verzögert abgebaut, in Folge zeigt sich in der Lipidelektrophorese eine Beta-Bande. Pathognomonisch sind die Handlinienxanthome die betroffenen Patienten leiden an einer vorzeitigen und schweren koronaren Herzerkrankung und peripheren arteriellen Verschlusserkrankung. Der seltene familiäre Lipoproteinlipasemangel bzw. ein familiärer Mangel von Apo C-II führt zu einer ausgeprägte Hypertriglyzeridämie (Plasmatriglyzeride über 500 mg/dl, LDL-Cholesterin über 190 mg/dl). Typischerweise zeigt sich bei Stehenlassen des Plasmas im Kühlschrank die Chylomikronenschicht. In Folge der ausgeprägten Hypertriglyzeridämie treten bereits im Kindesalter Pankreatitiden auf. Eruptive Xanthome, eine Lipaemia retinalis und eine Hepatosplenomegalie sind weitere klinische Sympotome dieser Dyslipidämie. Als kardiovaskulärer Risikofaktor gilt weiters die Hyperlipoproteinämie (a). Lp(a) zählt zur Klasse der cholesterinreichen, Apo B-hältigen Lipoproteine, es besteht aus einem LDL- Partikel und Apolipoprotein (a), das über eine Disulfidbrücke mit Apo B verbunden ist (Kostner et al., 1992). Über die physiologischen Funktionen von Lp(a) ist bislang wenig bekannt. Lp(a) wird nach der Synthese von Apo(a) in der Leber wahrscheinlich extrazellulär mit LDL verbunden. Das Glykoprotein (a), das in mindestens 30 verschiedenen polymorphen Isoformen vorkommt, weist repetitive Kringel-Strukturen auf, Kringel IV zeigt eine hohe Homologie zu Plasminogen. Die Plasmakonzentration von Lp(a) wird vorwiegend genetisch determiniert, hohe Lp(a) Plasmakonzentrationen korrelieren mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen. Lp(a) gilt auch als Akutphasenprotein mit einem Anstieg bei entzündliche Erkrankungen um den Faktor 2. Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion weisen erhöhte Werte auf (Kronenberg et al., 1996) 2.2. Hypolipoproteinämien Zu den primären Hypolipoproteinämien zählen die Hypo-und Abeta-Lipoproteinämie. Eine 510 Buch 3.indb :39:48

5 Stoffwechsel der Lipoproteine und Störungen des Lipoproteinstoffwechsels Reduktion des HDL-Cholesterins findet sich im Rahmen der Tangier Erkrankung, eines LCAT- Mangels, sowie bei defekten im Gencluster für Apo A-I/Apo C-II/Apo A-IV Dyslipoproteinämie bei Insulinresistenz und Diabetes mellitus Die Insulinresistenz korreliert mit dem Auftreten eines besonders atherogenen Lipoproteinphänotyps, der durch eine Hypertriglyzeridämie, Reduktion von HDL-Cholesterin und kleinen dichten LDL-Partikel gekennzeichnet ist (Goldberg, 2000). Pathophysiologisch kommt es bei Insulinresistenz zu einer vermehrten Freisetzung von freien Fettsäuren aus dem Fettgewebe, damit zu einem erhöhten Substratzufluss zur Leber und zu einer gesteigerten Synthese und Sekretion triglyzeridreicher Lipoproteine. Insbesondere postprandial zeigt sich eine ausgeprägte Hypertriglyzeridämie aufgrund der kompetitiven Mechanismen in der Metabolisierung der aus den Nahrungsfetten stammenden Chylomikronen und der intrahepatisch synthetisierten VLDL. Die ausgeprägte und prolongierte Hypertriglyzeridämie führt durch Lipidtransfermechanismen zur Triglyzeridanreicherung von LDL- und HDL-Partikeln, unter dem Einfluss hydrolytischer Enzyme entstehen kleine, dichte LDL und eine HDL-Reduktion mit einem vermehrten HDL 3-Anteil. HDL gilt als Indikator für eine effektive Metabolisierung triglyzeridreicher Lipoproteine. 3. Dyslipidämie und Atherosklerose 3.1. Hypercholesterinämie und LDL-Erhöhung Aus epidemiologischen und Interventionsstudien ist die positive Korrelation zwischen erhöhten Serumcholesterinwerten und einem erhöhten kardiovaskulären Risiko bekannt. In der MRFIT-Studie zeigte sich eine signifikante Zunahme der kardiovaskulären Mortalität bei einem Serumcholesterinwert über 200 mg/dl (La Rosa et al., 1990). Eine Reduktion des Cholesterinwerts und eine Erhöhung von HDL-Cholesterin vermindern das kardiovaskuläre Risiko Hypertriglyzeridämie und reduziertes HDL-Cholesterin Die Reduktion des HDL-Cholesterins korreliert mit einer signifikanten Zunahme des kardiovaskulären Risikos (Miller, 1987), insbesondere im Rahmen des Insulinresistenzsyndroms mit einer Hypertriglyzeridämie bei reduziertem HDL-Cholesterin und Auftreten kleiner dichter und besonders atherogener LDL-Partikel (Sheperd, 2007). HDL-Cholesterin weist neben seiner günstigen Wirkung auf den reversen Cholesterintransport auch antioxidative Eigenschaften auf (Kontusch et al., 2006) Hyperlipoproteinämie (a) Die Atherogenität des vorwiegend genetisch determinierten Lp(a) beruht auf einer Akkumulation in atherosklerotische Plaques, einer antifibrinolytischen Wirkung durch eine gestörte Aktivierung von Plasminogen zu Plasmin, der Stimulation der Migration und Proliferation glatter Muskelzellen, einer Stimulation der Expression von Adhäsionsmolekülen, eine Stimulation der Apoptose von Endothelzellen, einer Hemmung der NO-Synthese und pro-inflam matorischer Effekte. 4. Diagnostik Die Blutabnahme zur Bestimmung des Lipidstatus sollt nach einer 8-stündigen Nüchternperiode erfolgen. In der klinischen Routine umfasst der Lipidstatus die Bestimmung von Gesamtcholesterin, LDL- und HDL-Cholesterin, sowie der Triglyzeride. LDL-Cholesterin wird entweder indirekt bestimmt oder anhand der Friedewald- Formel berechnet (Friedewald et al., 1972): 511 Buch 3.indb :39:48

6 Kap M. Lechleitner Gesamtcholesterin HDL-Cholesterin (Triglyzeride : 5) LDL-Cholesterin Formel ist nicht anwendbar bei Triglyzeridwerten > 400 mg/dl, Chylomikronämie Berechnet wird auch Non-HDL-Cholesterin als Gesamtanteil aller Apo B-hältigen Lipoproteine. In weiteren Schritten kann zur Risikoabklärung die Bestimmung von Lp(a) erfolgen, sowie von Apo A und Apo B. Bei einem entsprechenden Lipoproteinphänotyp ist die Bestimmung des Apo E-Genotyps indiziert. Im Apo E-Gen können drei Varianten unterschieden werden, 2, 3 und 4, letzere korreliert mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer senilen Form der Alzheimer Demenz. Weiterführende Untersuchungen, wie die Bestimmung der Apo B Mutationen, der LDL- Rezeptoraktivität, der Lipoproteinlipase- und CETP-Aktivität, erfolgen meist außerhalb routinemäßiger Verfahren. In den Empfehlungen der Fachgesellschaften, wie der Österreichischen Atherosklerosegesellschaft, erfolgte die Festlegung der Lipid- Zielwerte entsprechend dem Risikoprofil des Patienten (sieh Tabelle 3) (Expert panel on detection and treatment of high blood cholesterol in adults, 2001; Cheng et al., 2006; Österreichische Atherosklerosegesellschaft, 2006). 5. Therapie 5.1. Lebensstil und Ernährung Als Grundlage in der Therapie der Hyperlipidämie gelten Lebensstilmaßnahmen mit Ernährungsempfehlungen, regelmäßiger körperlicher Bewegung und Gewichtsnormalisierung. Der Fettanteil in der täglichen Nährstoffzufuhr sollte unter 30 % liegen, mit weniger als 300 mg Cholesterin pro Tag und unter 10 % gesättigten Fettsäuren (Expert panel on detection and treatment of high blood cholesterol in adults, 2001). Sitosterolzusätze in Streichfetten können den Serumcholesterinwert zusätzlich leicht reduzieren (Rudkowska et al., 2007). Insbesondere einfach ungesättigte und Omega-3-Fettsäuren zeigen einen günstigen Effekt auf das Lipidprofil und eine Reduktion des kardiovaskulären Risikos (Lee et al., 2008). Bei der seltenen Typ 1 Hyperlipoproteinämie ist die Reduktion der Chylomikronenbildung ein vorrangiges therapeutisches Ziel. Die Zufuhr von langkettigen Fettsäuren muss auf ca. 25 g/tag reduziert werden, die entstehende Lücke an Energieträgern kann durch Zusatz von Risikokategorie LDL-Zielwert Non-HDL-Cholesterin- Zielwert akutes Koronarsyndrom, stabile KHK bei Diabetes, Atheroskleroseprogredienz < 70 mg/dl < 100 mg/dl Tabelle 3. Cholesterinkonsensus der Österreichischen Atherosklerosegesellschaft 2006 stabile KHK ohne Diabetes, manifeste extrakoronare Atherosklerose, Typ 2 Diabetes mellitus, 10-Jahresrisiko > 20 % 2+Risikofaktoren (10 Jahresrisiko < 20 %) 0 1-Risikofaktor (10-Jahresrisiko < 10 %) < 100 mg/dl < 130 mg/dl < 130 mg/dl < 160 mg/dl < 160 mg/dl < 190 mg/dl 512 Buch 3.indb :39:48

7 Stoffwechsel der Lipoproteine und Störungen des Lipoproteinstoffwechsels MCT-Fetten (mittelkettige Fettsäuren, die nicht in Chylomikronen transportiert werden) substituiert werden. Regelmäßige körperliche Bewegung führt zu einer günstigen Beeinflussung des kardiovaskulären Risikoprofils, wie der Dyslipidämie (Foeger et al., 1995), zur Zunahme der Insulinsensitivität und Reduktion hypertoner Blutdruckwerte. Bei Übergewicht bzw. Adipositas bewirkt bereits eine moderate Gewichtsreduktion von 5 10 % des Ausgangsgewichts eine signifikante Reduktion der Plasmatriglyzeridwerte, eine Reduktion des Gesamtcholesterinwertes und von LDL-Cholesterin, sowie einen Anstieg von HDL- Cholesterin (Noakes et al., 2000) Medikamente Statine Statine (HMG-CoA-Reduktasehemmer) inhibieren das Schlüsselenzym der zelleigenen Cholesterinsynthese und bewirken damit eine vermehrte Expression von LDL-Rezeptoren und damit eine Reduktion erhöhter Plasma-LDL- Werte. Die Reduktion des LDL-Cholesterinwertes beträgt bis zu 50 %, der Anstieg von HDL- Cholesterin ca. 10 %. In Interventionsstudien führt der Einsatz von Statinen zu einer konstanten Reduktion der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität (Gould et al., 1998; LaRosa et al., 1999; Cholesterol Treatment Trialists (CTT) collaborators, 2005). Rezente Studien weisen darauf hin, dass durch eine aggressivere LDL-Cholesterinsenkung ein größerer klinischer Nutzen erzielt werden kann (Pedersen et al., 2005; LaRosa et al., 2005). Entsprechend dieser Studienergebnisse und basierend auf den Empfehlungen des National CholesterolEducation Program Adult Treatment Panel III (Expert panel on detection and treatment of high blood cholesterol in adults, 2001), liegt der LDL-Zielwert in Leitlinienempfehlungen, wie in jenen der Österreichischen Atherosklerosegesellschaft, bei 70 mg/dl bei Hochrisikopatienten mit akutem Koronarsyndrom, einer stabilen koronaren Herzerkrankung bei Diabetes mellitus oder Atheroskleroseprogredienz. Für Statine wurden über die Lipidsenkung hinausgehende sogenannte pleiotrope Effekte beschrieben, die zu einer Stabilisierung des atherosklerotischen Plaques beitragen. Zu den unerwünschten Arzneimittelnebenwirkungen der Statine zählen die Hepatopathie und das Auftreten einer Muskelschädigung, extrem selten einer Rhabdomyolyse. Hinsichtlich der Intensität der Muskelschädigung unterscheidet man zwischen der Myalgie (Muskelschmerzen und Schwäche ohne CPK-Erhöhung), Myopathie (klinische Symptomatik und CPK- Erhöhung) und der Rhabdomyolyse (Muskelschmerzen, ausgeprägte CPK-Erhöhung, Gefahr der Nierenschädigung mit Kreatininanstieg) (Pasternak et al., 2002). Arzneimittelinteraktionen können durch eine Erhöhung der Plasmakonzentration das Nebenwirkungsrisiko erhöhen. Häufige Interaktionen finden über die Metabolisierung durch das Cytochrom P450-Isoenzym-System statt. Atorvastatin, Lovastatin und Simvastatin werden über CYP 3A4 metabolisiert, Fluvastatin und Rosuvastatin über CYP 2C9, Rosuvastatin zusätzlich über CYP 2C19. An die hundert unterschiedliche pharmakologische Substanzen zeigen damit eine potentielle Interaktion mit der Metabolisierung der Statine. Klinisch bedeutsam sind dabei vor allem Makrolidantibiotika, Erythromycin, Verapamil/Diltiazem, Cyclosporin, Triazol-Antimykotika und Proteaseinhibitoren (Ratz Bravo et al., 2005). Gemfibrozil interagiert mit weiteren Schritten der Statinmetabolisierung, die Kombination dieses Fibrats mit einem Statin sollte vermieden werden, da das Rhabdomyolyserisiko um das 15fache ansteigen kann (Jones et al., 2005) Cholesterinresorptionshemmer Täglich nehmen wir mit der Nahrung mg Cholesterin auf, über die Galle werden 513 Buch 3.indb :39:48

8 Kap M. Lechleitner LDL-Cholesterin Triglyzeride HDL-Cholesterin Statine 15 bis 60 % 10 bis 20 % + 5 bis 10 % Fibrate 30 % 20 bis 50 % +10 bis 30 % Nikotinsäure 20 bis 30 % 35 bis 55 % +15 bis + 35 % Ezetimib/Gallensäureadsorber 15 bis 30 % Adsorber: potentieller Anstieg +3 bis + 5 % Tabelle 4. Effektivität der medikamentös lipidsenkenden Therapie mg Cholesterin pro Tag in den Darm augeschieden. Durch Abschilferung von Darmzellen gelangen weitere mg Cholesterin täglich in das Darmlumen. Insgesamt werden ca. 50 % des Cholesterins aus dem Darmlumen über den enterohepatischen Kreislauf rückresorbiert. Hinsichtlich der Beeinflussung der intestinalen Cholesterinresorption kommt Cholestyramin als Gallensäure adsorbierende Substanz zum Einsatz. Die Reduktion von Cholesterin beträgt ca. 10 %, wobei eine reaktive Zunahme der Lipoproteinsynthese zu einem Anstieg der Triglyzeridwerte führen kann. Ezetimib ist ein selektiver Cholesterinresorp tionshemmer und eine für die Kombination mit Statinen geeignete Substanz, um nebenwirkungsarm den lipidsenkenden Effekt zu intensivieren (Yatskar et al., 2006). Als Monosubstanz wird Ezetimib einmal täglich in einer Dosierung von 10 mg verabreicht, die LDL-Reduktion beträgt im Durchschnitt 20 %. Langzeitdaten sind allerdings ausständig. Ezetimib kann zu einem reversiblen Anstieg der Leberwerte führen Fibrate Diese Substanzklasse bewirkt eine Reduktion der Triglyzeridwerte, einen Anstieg von HDL- Cholesterin und eine Reduktion kleiner dichter LDL-Partikel. Fibrate fungieren als Liganden der nukleären Hormonrezeptorfamilie PPARalpha und führen zu einer Zunahme von Apo A-I und Apo A-II, einer Reduktion von Apo C-III, und zu einem Anstieg der Lipoproteinlipaseaktivität. Als Nebenwirkungen sind gastrointestinale Beschwerden, Pruritus und eine Zunahme der Lithogenität der Galle bekannt. Aufgrund von möglichen Arzneimittelinteraktionen ist bei Patienten unter oraler Antikoagulantientherapie eine engmaschige Kontrolle der Gerinnungswerte empfehlenswert. Das Wirkprofil der Fibrate weist auf eine günstige Einflussnahme auf den atherogenen Lipoproteinphänotyp bei Insulinresistenz hin (Steiner, 2007), wenngleich LDL-Cholesterin und die Statintherapie grundsätzlich als primäres Behandlungsziel gelten. Die Reduktion des kardiovaskulären Risikos bei Patienten mit normalen LDL-Cholesterin- und reduzierten HDL- Cholesterinwerten konnte in der VA-HIT Studie bestätigt werden (Rubins et al., 1999). Tabelle w5. Medikamentöse Kombinationstherapie Reduktion von LDL-Cholesterin Statin und Cholestyramin Statin und Ezetimib Statin und Cholestyramin oder Ezetimib und Nikotinsäurederivat Reduktion der Hypertriglyzeridämie Fibrat und Nikotinsäurederivat Fibrat oder Nikotinsäurederivat und Fischöl Fibrat und Nikotinsäurederivat und Fischöl Komplementäre Effekte bei atherogener Dyslipidämie Statin und Nikotinsäurederivat oder Fibrat Cholestyramin oder Ezetimib und Fibrat oder Nikotinsäurederivate Reduktion von Lp(a) Nikotinsäurederivate 514 Buch 3.indb :39:49

9 Stoffwechsel der Lipoproteine und Störungen des Lipoproteinstoffwechsels Nikotinsäure und Nikotinsäurederivate Die Nikotinsäure zählt zur Substanzgruppe der B3-Vitamine und führt in pharmakologischen Dosen zu einer signifikanten Reduktion von VLDL, LDL, Lp(a) und zu einem Anstieg von HDL-Cholesterin. Gastrointestinale Beschwerden und eine Flush Symptomatik sind hinsichtlich des Nebenwirkungsprofils anzuführen (Gille et al., 2007). Das Erreichen der strikten Zielwerte bei Hochrisikopatienten kann eine medikamentöse Kombinationstherapie erforderlich machen (siehe Tabelle 5) (Backes et al., 2005). Als Maximalvariante bei Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie kommt die Therapie der Lipidapherese zum Einsatz. Für die klinische Praxis ist die Bedeutung der rechtzeitigen Diagnose einer Dyslipidämie hervorzuheben, sowie bei entsprechender Indikationsstellung die lipidsenkende Behandlung als Dauertherapie zu betonen. Literaturverzeichnis Backes JM, Gibson CA, Howard PA (2005) Optimal lipid modification: the rational for combination therapy. Vasc Health Risk Manag 1: Bamberger MJ, Lane MD (1988) Assembly of very low density lipoprotein in the hepatocyte: differential transport of apoproteins through the secretory pathway. J Biol Chem 263: Breslow JL (1993) Genetics of lipoprotein disorders. Circulation 8: S16-S21 Briggs MR, Yokayama C, Wang X, Brown MS, Goldstein JL (1993) Nuclear protein that binds sterol regulatory element of low density lipoprotein receptor protein. J Biol Chem 268: Brown MS, Goldstein JL (1997) The SREBP pathway: regulation of cholesterol metabolism by proteolysis of a membrane-bound transcription factor. Cell 89 : Cheng AY, Leiter AY(2006) Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adults III guidelines. Curr Opin Cardiol 21: Cholesterol Treatment Trialists (CTT) collaborators (2005) Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatemtnt: prospective meta-analysis of data from participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 366: Expert panel on detection and treatment of high blood cholesterol in adults (2001) Executive summary of the third report of the national cholesterol education program (NCEP) expert panel on the detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (adult treatment panel III). JAMA 285: Foeger B, Patsch JR (1995) Exercise and postprandial lipaemia. J Cardiovasc Risk 2: Friedewald WT, Levy RI, Fredrickson DS (1972) Estimation of the concentration of low density lipoprotein cholesterol in plasma without use of the preparative ultracentrifuge. Clin Chem 18: Gille A, Bodor ET, Ahmed K, Offerman S (2008) Nicotinic acid: pharmacological effects and mechanism of action. Annu Rev Pharmacol Toxicol 48: Goldberg IJ (2000) Diabetic dyslipidemia: causes and consequnces. J Clin Endocrin Metab 86: Goldstein JL, Hopps HH, Brown MS (1995) Familial hypercholesterolemia. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D (eds) The metabolic and molecular bases of inherited disease. Mc Graw-Hill, New York, pp Gould LA, Rossouw JE, Santanello NC, Heyse JF, Furberg CD (1998) Cholesterol reduction yields clinical benefit: impact of statin trials. Circulation 97: Hu FB, Manson JE, Willett WC (2001) Types of dietary fat and risk of coronary heart diseas: a critical review. J Am Coll Mutr 20: 5 19 Jones PH, Davodson MH (2005) Reporting rate of rhabdomyolysis with fenofibrate+statin versus gemfibrozil+any statin. Am J Cardiol 95: Kontush A, Chapman MJ (2006) Antiatherogenic small, dense HDL-guardian angel of the arterila wall? Nat Clin Pract Cardiovasc Med 3: Kostner GM, Krempler F (1992) Lipoprotein (a). Curr Opin Lipidol 3: Kronenberg F, Uterman G, Dieplinger H (1996) Lipoprotein (a) in renal disease. Am J Kidney Dis 27: 1 25 La Rosa JC, Hunnunghake D, Bush D et al. (1990) The cholesterol facts. A summary of the evidence relating dietary fats, serum cholesterol, and coronary heart disease. Circulation 81: LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, Shear C, Barter P, Fruchard JC, Ghotto AM, Greten H, Kastelein JJ, Sheperd J, Wenger NK (2005) Treating to new targets (TNT) investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 352: LaRosa JC, He J, Vupputuri S (1999) Effect of statins on risk of coronary disease: a meta-analyis of randomized controlled trials. JAMA 282: Buch 3.indb :39:49

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