Adjuvante Therapie des Kolonkarzinoms Update 2014

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1 Adjuvante Therapie des Kolonkarzinoms Update 2014 PD Dr. med. Ulrich Hacker Universitätsklinikum Leipzig, Universitäres Krebszentrum Leipzig (UCCL) Voraussetzung für jede adjuvante Chemotherapie ist die R0-Resektion des Primärtumors und die histopathologische Untersuchung des Lymphknotenstatus an 12 Lymphknoten. Das Staging erfolgt nach der UICC Klassifikation für das Kolorektale Karzinom in der 7. Auflage von Es konnte gezeigt werden, dass diese Klassifikation der alten, 6. Auflage, in der Vorhersage der Prognose überlegen ist [1]. Tabelle I: UICC Klassifikation des Kolorektalen Karzinoms UICC 2010 T N M Stadium 0 Tis N0 Stadium I T1/ T2 N0 Stadium II T3/ T4 N0 IIA T3 N0 IIB T4a N0 IIC T4b N0 Stadium III jedes T N1/N2 IIIA T1/ T2 N1 IIIB T1 N2a IIIC T3/ T4 N1 T2/ T3 N2a T1/ T2 N2b T4a N2a T3/ T4a N2b T4b N1/N2 Stadium IV jedes T jedes N M1 IVA jedes T jedes N M1a IVB jedes T jedes N M1b In die Entscheidung für eine adjuvante Chemotherapie beim Kolonkarzinom gehen neben dem Tumorstadium immer der Allgemeinzustand und die Komorbiditäten der 1

2 Patienten mit ein. Weiterhin muss das Alter der Patienten berücksichtigt werden. Eine Indikation für die Durchführung einer adjuvanten Chemotherapie eines Kolonkarzinoms ergibt sich im Stadium III. Im Stadium II kann anhand klinischer Merkmale eine Hochrisiko-Konstellation definiert werden, die ebenfalls für die Durchführung eine adjuvante Chemotherapie spricht. Im Stadium II ohne Risikofaktoren liegt der Gewinn bezogen auf das 5-Jahres Gesamtüberleben bei etwa 3-4% mit einer 5-Fluorouracil-basierten Therapie und die Entscheidung sollte in der Diskussion mit den Patienten im Sinne eines shared decision making erfolgen. In dieser Konstellation verdichtet sich aktuell die Datenlage, dass einer Analysen im Hinblick auf das Vorliegen einer Mikrosatelliteninstabilität bzw. einer Defizienz von Mismatch Repair Proteinen eine wichtige Rolle für die Therapieentscheidung zukommt (vgl. Abschnitt Molekulare Marker). Adjuvante Chemotherapie im Stadium II ohne Risikofaktoren Im Stadium II beträgt - entsprechend der QUASAR Studie - der absolute Gewinn im Gesamtüberleben für eine adjuvante Therapie mit einem Fluoropyrimidin im Vergleich zur alleinigen Operation 3,6% [2]. Die Daten aus Metaanalysen zeigen überwiegend einen Vorteil im krankheitsfreien, nicht jedoch im Gesamtüberleben auf [3]. Oxaliplatin Kombinationen haben im Stadium II zu keiner weiteren Verbesserung im DFS oder OS geführt [4]. Somit ist nach aktuellem Stand eine individuelle Therapieentscheidung im Gespräch mit den Patienten zu treffen. Adjuvante Chemotherapie im Stadium II mit Risikofaktoren In einer Reihe von klinischen Studien wurden Risikofaktoren definiert, die bei Patienten im Stadium II mit einer erhöhten Rezidivrate vergesellschaftet sind. Die Auswahl der klinischen Marker im Hinblick auf die Indikationsstellung für eine adjuvante Chemotherapie im Stadium II wird ganz generell dadurch erschwert, dass zwar für eine Reihe dieser Parametern in unterschiedlichen Studien eine prognostische Bedeutung gezeigt werden konnte [5], jedoch keine prospektiven Studien vorliegen, die den Nutzen einer adjuvanten Chemotherapie bei Voliegen der Risikofaktoren gezeigt haben. Entsprechend der Deutschen S3-Leitlinie von 2012 [6] wird in einer Hochrisiko-Konstellation (T4 Tumor, Anzahl untersuchter Lymphknoten 12, Perforation/Tumoreinriß, Notfall-Operation) im Stadium II eine Therapie mit einem Fluoropyrimidin als Monotherapie empfohlen (Empfehlungsgrad B, Evidence 2

3 level 3). Eine Subgruppenanalyse der Hochrisiko-Patienten aus der MOSAIC Studie (T4 Tumor, Tumorperforation, Ileus, schlechte Differenzierung, Blutgefäßinvasion, weniger als 10 untersuchte Lymphknoten) hat ergeben, dass eine Kombinationschemotherapie mit FOLFOX4 gegenüber einer 5-FU Monotherapie in diesem Kollektiv zu einer Verbesserung des Krankheitsfreien Überlebens von 77% auf 82% (HR 0,74; 95%CI: 0,52-1,06) führt. Eine signifikante Verbesserung im Gesamtüberleben konnte jedoch nicht gezeigt werden, wobei die geringe Fallzahl eine Rolle gespielt haben kann [4]. Adjuvante Chemotherapie im Stadium III Es konnte in zahlreichen randomisierten Studien und Metaanalysen gezeigt werden, dass im Stadium III eine adjuvante Chemotherapie über einen Zeitraum von 6 Monaten zu einem signifikanten Überlebensvorteil im Vergleich zu einer alleinigen Operation führt [7]. Basierend auf der MOSAIC Studie stellt eine Kombination aus Oxaliplatin und infusionalem 5-FU aktuell den Standard dar [8]. Entsprechend der XELOXA Studie kann auch das orale Fluoropyrimidin Capecitabin in Kombintion mit Oxaliplatin verwendet werden [9]. Falls sich Kontraindikationen für eine Kombinationschemotherapie ergeben, sollte eine Monotherapie mit einem Fluoropyrimidin angestrebt werden. Hierbei kann ein infusionales 5-FU Schema oder das orale Fluoropyrimidin Capecitabin verwendet werden. 5-FU Bolusregime sind wegen der hohen Toxizität verlassen worden. Adjuvante Chemotherapie bei älteren oder komorbiden Patienten Der Vorteil einer 5-FU basierten Chemotherapie zeigt sich ganz klar auch bei älteren Patienten (>70 Jahre). Ältere Menschen erhalten aber entsprechend der Daten von Registerstudien signifikant seltner eine adjuvante Chemotherapie als Patienten aus den jüngeren Altersgruppen [10]. Die Datenlage bezüglich einer Oxaliplatin Kombination ist insgesamt uneinheitlich. Die ACCENT Analyse zeigte keinen Vorteil für eine Oxaliplatinkombination bei Patienten 70 Jahre [11]. Die Subgruppenanalyse aus der MOSAIC Studie für Patienten im Stadium II und III über 70 zeigte keine Verbesserung im DFS für FOLFOX4 gegenüber FA/5-FU (HR=0,93; 95% KI 0,64-1,35; p=0,71) und das Gesamtüberleben wurde nicht positiv beeinflußt [4]. Ähnliche Befunde wurden in der NSABP C07-Studie erhoben. Demgegenüber ergab sich in der XELOXA Studie auch bei den älteren Patienten ein Vorteil für die 3

4 Kombinationtherapie [9]. Die gepoolten Daten aus großen Registern in den USA haben gezeigt, dass der Vorteil einer Oxaliplatin Kombinationtherapie bei älteren Patienten kleiner wird aber erhalten bleibt [12]. Nach Maßgabe der aktuellen S3- Leitlinie sollte die Indikation für eine Oxaliplatin-haltige Kombinationschemotherapie auch weiterhin mit Zurückhaltung gestellt werden [6]. Ein geriatrisches Assessment ist sicherlich sinnvoll. Molekulare Marker Die vorliegenden Daten sprechen dafür, dass vor allem im Stadium II eine Mikrosatelliteninstabilität (MSI), die molekularbiologisch nachgewiesen werden kann, neben dem T-Stadium den stärksten prognostischen Marker darstellt [13]. Eine MSI ist bedingt durch eine Defizienz in den DNA-Reparaturmechanismen (dmmr) und geht mit dem Verlust von Missmatch-Repair Proteinen (MLH1, MSH2 u.a.) einher, der mittels Immunhistochemie nachweisbar ist. Zwischen beiden Methoden besteht eine hohe Korrelation. Eine dmmr kommt im Stadium II etwas häufiger vor als im Stadium III (21% vs. 14%). Patienten mit hochgradiger MSI (MSI-H) im Stadium II haben ein besseres Überleben als Patienten mit niedriger MSI (MSI-L) bzw. stabilen Mikrosatelliten (MSS). Während in älteren Serien ein Überlebensnachteil für eine adjuvante 5-FU Therapie bei MSI-H Patienten gezeigt wurde [14], ergaben die Auswertungen neuerer Daten keine negativen Effekte durch eine 5-FU Therapie im Hinblick auf DFS und OS in dieser Konstellation [15]. Allerdings ist aufgrund der ohnehin sehr guten Prognose dieser Patientengruppe der zusätzliche Effekt einer 5- FU Chemotherapie deutlich limitiert. Auf dem ASCO 2014 wurde aktuell eine Analyse aus der ACCENT Database vorgestellt. Eingang fanden 26 randomisierte Studien zur adjuvanten Therapie beim Kolonkarzinom (> Patienten), wobei für 7803 Patienten Daten zum Mismatch Repair Status mittels PCR oder IHC vorlagen. Als Endpunkte für die retrospektive Auswertung wurden die Zeit bis zum Rezidiv (TTR) und das OS gewählt. Es zeigte sich in Übereinstimmung mit den bislang vorliegenden Daten, das dmmr mit bestimmten klinischen Charakteristika assoziert ist: Jüngeres Alter, weibliches Geschlecht, N0, T3/4 Tumoren, Lokalisation im rechten Hemikolon. Das Überleben nach einem Rezidiv wurde bei Vorliegen einer dmmr nicht negativ beeinflußt. In unbehandelten Patienten ist dmmr ein günstiger prognostischer Faktor. Der Effekt war in der Tendenz im Stadium II stärker ausgeprägt als im Stadium III. Der Mismatch-Repair Status war auch bei adjuvanter 4

5 5-FU Chemtherapie prognostisch, wobei die Effekte mit einer HR von 0,8 schwächer ausfielen als bei den nur operierten Patienten. Die Prognose wurde durch eine adjuvante 5-FU Chemotherapie auch bei Patienten im Stadium III mit dmmr signifikant verbessert. Im Stadium II zeigte sich aber aufgrund der ohnehin sehr guten Prognose bei dmmr (90% 5-Jahres Gesamtüberleben) kein Vorteil durch eine adjuvante 5-FU Chemotherapie [16]. Diese Daten werden wohl Anlass dazu geben, die Implementierung der Analyse des Mismatch-Repair Status für Patienten im Stadium II in der Leitliniendiskussion erneut aufzugreifen. Weiterhin wurde auf dem ASCO 2014 eine Studie der französischen AGEO Gruppe vorgestellt, in der die Effektivität einer adjuvanten Chemotherapie mit 5-FU bzw. FOLFOX hinsichtlich des Rezidiv-freien Überlebens (RFS) bei 433 Patienten mit MSI-H untersucht wurde [17]. 57% der Patienten befanden sich im Stadium II, 43% im Stadium III. In der multivariaten Analyse zeigte sich, dass eine adjuvante Chemotherapie mit Oxaliplatin zu einer signifikanten Verbesserung des RFS (HR 0,29; 95% CI 0,13-0,65; p=0,003) führt. In der Subgruppenanalyse war dieser signifikante Vorteil von FOLFOX im Vergleich zu 5-FU und Chirurgie im Stadium III (HR 0,38, 95% CI 0,21-0,69; p=0,0014) nachweisbar und zeigte sich im Trend auch im Hochrisiko-Stadium II (HR 0,141; 95% CI 0,02-1,04; p=0,0549). Diese interessanten Daten bedürfen nun noch der Bestätigung durch weitere Studien. Es existiert eine Subgruppe von kolorektalen Karzinomen (ca. 20%), die durch eine erhöhte Methylierungsfrequenz in den CpG Inseln charakterisiert ist: CpG island methylator phenotype (CIMP). Es liegen Daten vor, die darauf hinweisen, dass eine 5-FU Therapie in dieser Subgruppe nicht wirksam ist [18]. In einer nun als Vollpublikation vorliegenden retrospektiven Auswertung zur CALGB Studie [19] hat sich im Trend ein Vorteil für eine Irinotecan-haltige Chemotherapie (IFL- Regime) im Vergleich zu einer FA/5-FU Therapie bei CIMP-positiven Patienten gezeigt (HR 0,62; 95%CI 0,37-1,05, p=0,07). Diese Daten bedürfen in jedem Fall der Bestätigung durch weitere Studien. Eine Analyse zum prognostischen Stellenwert von K-Ras Mutationen im Codon 12 bzw. 13 bei Patienten mit Kolonkarzinom im Stadium III ohne B-Raf-Mutation liegt jetzt ebenfalls als Vollpublikation vor. Beide Mutationen waren in der multivariaten Analyse mit einem kürzeren DFS assoziiert [20]. Damit werden ältere Daten bestätigt [15]. Aspirin und NSAR haben einen protektiven Effekt im Hinblick auf die Entstehung von 5

6 kolorektalen Karzinomen gezeigt und ihre Anwendung ist mit einer Verringerung der Rückfallraten nach Resektion verbunden [21]. Kürzlich wurden Daten publiziert, die darauf hindeuten, dass dieser Effekt nur in der Subgruppe von Patienten mit Mutationen in der Phosphatidylinositol 3-Kinase (PIK3CA) zu beobachten ist [22]. In der VICTOR Studie wurde der COX-2 Hemmer Rofecoxib gegen Placebo bei Patienten mit Kolonkarzinom im Stadium II oder III randomisiert geprüft. Die Gesamtstudie fiel negativ aus. Während in der aktuellen Analyse PIK3CA Mutationen nicht prädiktiv für die Wirksamkeit der Prüfsubstanz waren [23], ergab sich für die Patienten, die zusätzlich Aspirin eingenommen hatten, nur in der Gruppe mit eine PIK3CA Mutation eine verringerte Rückfallrate (HR 0,11; 95%CI 0,001-0,832; p=0,27). Es bedarf hier weiterer Untersuchungen um zu zeigen, ob PIK3CA Mutationen als prädiktive Marker für eine NSAR/Aspirin Therapie im klinischen Kontext geeignet sind. In den letzten Jahren wurden mehrere Tests zur Abschätzung der Prognose im Stadium II entwickelt, die auf der Expressionsanalyse von Gensignaturen an frisch gefrorenem (z.b. ColoPrint ) oder Formalin-fixiertem Tumorgewebe (z.b. Oncotype DX ) beruhen. Eine Reihe von retrospektiven Validierungsstudien ist bereits vorgelegt worden [24, 25]. Bislang haben diese Tests allerdings noch keinen breiten Einzug in die Patientenversorgung gefunden. In einer kürzlich als Vollpublikation veröffentlichten Arbeit zum Stellenwert des Oncotype DX Colon Assays bei Patienten im Stadium II hat sich nun ergeben, dass in diesem Patientenkollektiv (T3 Tumoren, erhaltenem Missmatch-Repair Status) in 45% der Fälle eine Änderung der Therapiestrategie (33% Reduzierung der Behandlungsintensität, 11% Steigerung der Behandlungsintensität) basierend auf dem Test erfolgte [26]. Grundsätzlich steht weiterhin die Validierung solcher Tests im Hinblick auf eine Verbesserung von klinischen Endpunkten aus. Literatur: 1. Gao P, Song Y-X, Wang Z-N, Xu Y-Y, Tong L-L, Sun J-X, Yu M, Xu H-M. Is the prediction of prognosis not improved by the seventh edition of the TNM classification for colorectal cancer? Analysis of the surveillance, epidemiology, and end results (SEER) database. BMC cancer 2013; 13: Gray R, Barnwell J, McConkey C, Hills RK, Williams NS, Kerr DJ. Adjuvant chemotherapy versus observation in patients with colorectal cancer: a randomised study. Lancet 2007; 370: Figueredo A, Charette ML, Maroun J, Brouwers MC, Zuraw L. Adjuvant therapy for stage II colon cancer: a systematic review from the Cancer Care Ontario Program in evidence-based care's gastrointestinal cancer disease site group. J Clin Oncol 2004; 22:

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