Noch ist der Ovarschutz kein Standard. Fortschritte in der Brustkrebs-Behandlung

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1 DIAGNOSTIK + THERAPIE NACHBEHANDLUNG BEI MAMMAKARZINOM Ovarprotektion mit GnRH-Analoga: Bereits ein Standard? B. Gerber 1, M. Friedrich 2, N. Maass 3, R. Felberbaum 4, G. v. Minckwitz 5, O. Ortmann 6 Etwa die Hälfte aller prämenopausalen Patientinnen mit Mammakarzinom aber auch anderen nicht hormonsensitiven Tumoren oder Systemerkrankungen (Leukämien, Lymphome) erleidet eine chemotherapieinduzierte Amenorrhoe. Damit verbunden sind subjektive und objektive Symptome des Hormonmangels, die langfristig zu einer erhöhten Morbidität und auch Mortalität führen. Vor diesem Hintergrund ist das Thema Ovarschutz von besonderem Interesse. Der Stand der Forschung und die aktuell laufende ZORO-Studie (Zoladex Rescue of Ovarian Function), in der eine Ovarschutz-Behandlung mit dem GnRH-Agonisten Goserelin (Zoladex ) bei Patientinnen unter 45 Jahren mit hormonunempfindlichem Tumor getestet wird, werden im Folgenden diskutiert. Für den Ovarschutz mit GnRH-Agonisten gibt es eine gute theoretische Rationale und auch Daten aus Tiermodellen. Doch liegen bisher zum Ovarschutz bei Patientinnen mit Mammakarzinom nur wenige Daten vor. Bei hormonunempfindlichen Tumoren scheint der Ovarschutz während einer mit wieder einsetzender Menstruation für die Prognose bedeutungslos. Dagegen kann bei Frauen mit hormonsensitiven Tumoren ein Nachteil durch die wieder einsetzende Hormonproduktion nicht sicher ausgeschlossen werden. 1 Universitätsfrauenklinik Rostock 2 Universitätsfrauenklinik Lübeck 3 Universitätsfrauenklinik Schleswig-Holstein, Campus Kiel 4 Klinikum Kempten, Perinatalzentrum, Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Oberallgäu GmbH 5 Zentrum der Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Universitätsklinikum Frankfurt a.m. 6 Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Universität Regensburg, Caritas-Krankenhaus St. Josef Noch ist der Ovarschutz kein Standard. Fortschritte in der Brustkrebs-Behandlung In der Behandlung des prämenopausalen Mammakarzinoms haben sich in den letzten Jahren grundlegende Veränderungen vollzogen: Amenorrhoe und krankheitsfreies Überleben Anteil Pat. lebend und krankheitsfrei 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 Mit steigendem Gesundheitsbewusstsein und zunehmender Anwendung von Mammographie und Mammasonographie hat sich die Feststellung von Brustkrebserkrankungen in ein jüngeres Alter vorverlagert (1 4). Mit der Früherkennung werden auch prognostisch günstigere Tumorstadien behandelt (5). Systemtherapien sind bei jüngeren Patientinnen in Frühstadien besonders effektiv (6), so dass sich das Gesamtüberleben bei prämenopausalen Frauen durch die adjuvante Therapie verbessert hat (7). Gegenwärtige kombinationen sind anthrazyklinbasiert und enthalten häufig ein Taxan (bei nodal positiven Patientinnen) (8). Infolge der werden, abhängig vom Alter und von der Art der, % aller Patientinnen dauerhaft amenorrhoisch Wiederkehr der Menstruation permanente Amenorrhoe 1 (3,5) 2 (4,5) 3 (5,5) 4 (6,5) 5 Krankheitsfreies Überleben in Jahren nach Zoladex-Ende (bzw. Therapiebeginn) Abb. 1: Krankheitsfreies Überleben in Abhängigkeit vom Wiedereinsetzen der Menstruation bzw. permanenter Amenorhoe nach zweijähriger Zoladexgabe (15). Größe der Subgruppe bei 2,5 Jahre: 327 Patientinnen. 880 FRAUENARZT 46 (2005) Nr. 10

2 bleiben (9). Die Zahl der in den Ovarien vorhandenen Primordialfollikel geht bereits unmittelbar nach der Geburt zurück. Für die reproduktive Phase steht eine begrenzte Follikelanzahl zur Verfügung. Wird eine kritische Schwelle unterschritten, dann sinkt auch die Steroidproduktion, und Ovulationen finden nicht mehr statt. Diese Frauen werden dann eine vorzeitige Ovarialinsuffizienz mit den sekundären Folgen des Hormonausfalls erleiden. Duffy et al. zeigten kürzlich, dass die Beratung über vorzeitige Menopause und Infertilität im Vorfeld einer bei jungen prämenopausalen Patientinnen zu wenig beachtet wird (10). Dauerhafte oder zeitlich begrenzte Amenorrhoe? Bei hormonsensitiven Tumoren hat die chemotherapieinduzierte Ovarialinsuffizienz einen zusätzlichen Effekt zur selbst (11, 12). Es stellt sich jedoch die Frage, ob die Amenorrhoe dauerhaft oder zeitlich begrenzt sein soll (13, 14). In der ZEBRA-Studie wurde gezeigt, dass eine zweijährige Blockade der ovariellen Estrogenproduktion beim Mammakarzinom ausreichend war. Der weitere Krankheitsverlauf von wieder menstruierenden oder dauerhaft amenorrhoischen Patientinnen unterschied sich nicht (s. Abb. 1) (15). Auch in einer französischen Metaanalyse von acht prospektiven Studien zeigte sich kein Vorteil einer dauerhaften versus einer zweijährigen Amenorrhoe (16). Bedeutung des Ovarschutzes Ein dauerhafter Hormonentzug bei prämenopausalen Patientinnen mit Mammakarzinom aber auch anderen Malignomen scheint nicht wünschenswert. Dies würde in einer vorzeitigen Menopause mit allen objektiven (Osteoporose, Herz-Kreislauf- Erkrankungen, Genitalatrophie etc.) und subjektiven (Hitzewallungen, Schlafstörungen, sexuelle Störungen, verminderte kognitive Leistungen etc.) Symptomen resultieren (17). Mehrere Publikationen weisen auf die negativen Langzeiteffekte einer permanenten chemotherapieinduzierten Amenorrhoe hin (9, 10, 18 22). In Abbildung 2 ist der positive Effekt der chemotherapieinduzierten Amenorrhoe für den Krankheitsverlauf und gleichzeitig der negative Effekt auf die Knochendichte dargestellt (19). Der Verlust der Knochendichte bei amenorrhoischen Patientinnen nach ist bereits nach einem Jahr mit 2,7 7,7 % evident (s. Tab. 1). Hinsichtlich der Knochendichte ist die wieder einsetzende Menstruation einer Bisphosphonat-Gabe bei Amenorrhoe deutlich überlegen (23). Unter und Goserelin-Gabe kommt es zu einem stetigen Verlust an Knochendichte. Allerdings nimmt mit dem Wiedereinsetzen der Menstruation nach Beendigung der zweijährigen Goserelin-Gabe die Knochendichte wieder deutlich zu (s. Abb. 2) (19). Möglicherweise kann eine einmalige Zoledronat-Gabe pro Jahr den amenorrhoebedingten Knochenverlust kompensieren (24). Die prämature Ovarialinsuffizenz führt jedoch neben der Osteoporose zu einer Reihe von anderen Problemen. Mit dem Wiedereinsetzen der Menstruation bessern sich subjektive und objektive klimakterische Beschwerden (18), Lebensqualität (9, 21), Vitalität, Fatigue und kognitive Funktionen (20). DIAGNOSTIK + THERAPIE Krankheitsfreies Überleben und Knochendichte nach CMF-Therapie Anteil lebend und krankheitsfrei 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 HR=0,64 95% CI 0,48-0,87 p=0,0046 normale Menstruation nach CMF Amenorrhoe nach CMF (36/48 Wochen) Jahre Änderung der Knochendichte (%) ,4-1,6-9,7-2 -9, Jahre -3,4 Abb. 2: Einfluss der CMF-induzierten Amenorrhoe auf das krankheitsfreie Überleben und die Knochendichte (19). FRAUENARZT 46 (2005) Nr

3 DIAGNOSTIK + THERAPIE Knochendichteverlust nach chemotherapieinduzierter Amenorrhoe Autor Patien- Alter Knochendichteverlust tinnen (med./mittl.) nach >1 Jahr in % Schenkelhals Lendenwirbel Shapiro (32) ,6 7,7 Powles (33) 118* k.a. k.a. 4,0 Saarto (34) ,9 6,8 Delmas (35) k.a. 2,7 Fogelman (19) 43 k.a. 6,5 4,5 *die meisten Patientinnen hatten und Tamoxifen erhalten Tab. 1: Knochendichteverlust nach -induzierter Amenorrhoe. Der Problematik der chemotherapiebedingten Ovarialinsuffizienz wurde in der Vergangenheit zu wenig Beachtung geschenkt. Eine Reihe von Gründen macht hier ein Umdenken erforderlich (22, 25, 26): Mehr als ein Drittel aller Mammakarzinome wird in der Prämenopause diagnostiziert. Das Alter der Erstparität steigt (<35 Jahre: 42 % Nullipara). Schwangerschaften nach Mammakarzinom verschlechtern die Prognose nicht. und Ovarfunktion Chemo GnRH Zerstörung der aktivierten Follikel Hypophyse Ovar aktivierte Follikel Hypothalamus Prämenopausale Patientinnen werden heute aggressiver therapiert, damit steigt auch das Gesamtüberleben. Die vorzeitige Ovarialinsuffizienz führt zu einer signifikanten Steigerung der Morbidität und Mortalität. Für nichthormonsensitive Mammakarzinome bzw. Systemerkrankungen (Lymphome, Leukämien etc.) bei jungen prämenopausalen Patientinnen scheint eine chemotherapieinduzierte Ovarialinsuffizienz mehr als fraglich. Für diese Patientinnen scheint ruhende Follikel Goserelin Hypophyse Ovar Schutz der Follikel, Ruhigstellung durch Goserelin während der Abb. 3: Modellvorstellung zum Einfluss der auf die Ovarfunktion. Chemo eine Ruhigstellung für die Zeit der Zytostatikaapplikation ausreichend. Ovarschutz Rationale Anthrazykline und alkylierende Substanzen wie Cyclophosphamid haben eine starke ovarschädigende Wirkung. Angriffspunkte stellen vor allem die Granulosazellen der Follikel während der gonadotropinbedingten Proliferation und Zellteilung dar. Wie in Abbildung 3 gezeigt, beruht die theoretische Grundlage des Ovarialschutzes auf einer Suppression der zyklischen Gonadotropinsekretion aus dem Hypothalamus durch GnRH- Agonisten und konsekutiver Reduktion der ovariellen Steroidproduktion (rechte Seite Abb. 3). Man nimmt an, dass die ruhig gestellten Follikel einer zytotoxischen Einwirkung von Chemotherapeutika weniger zugänglich sind. Wesentlich ist, dass zwischen der Gabe von GnRH-Agonisten und dem Beginn der mindestens zwei Wochen liegen, um den anfänglichen Stimulus des GnRH-Agonisten (Flare-up- Effekt) zu überbrücken. In einem Rhesusaffen-Modell wurde nachgewiesen, dass dieser theoretische Ansatz die Effekte auf die Ovarien richtig beschreibt. So reduzierte sich unter dem GnRH-Ovarschutz die Zahl der Follikel lediglich um 29 %, während ohne Ovarschutz 65 % der Follikel irreversibel zerstört wurden (s. Abb. 4). In einer prospektiven Studie zum Ovarschutz bei 128 prämenopausalen Frauen (15 40 Jahre) mit malignen Systemerkrankungen setzten nach bei 95 % der mit GnRH-Agonisten behandelten Patientinnen innerhalb von einem Jahr wieder regelmäßige Menstruationszyklen ein, während es ohne Ovarschutz nur bei 44 % zum Wiedereinsetzen der Ovarialfunktion kam (27). Prospektive Studien zum Ovarschutz fehlen beim Mammakarzinom bislang. In einer italienischen Studie (28) wurde 93 prämenopausalen Patientinnen mit T2 3 Mammakarzi- 882 FRAUENARZT 46 (2005) Nr. 10

4 und Ovarfunktion Chemo nomen vor Beginn der für ein Jahr Goserelin verabreicht. Bei 84 % der Patientinnen setzten wieder regelmäßige Menstruationen ein und Schwangerschaften verliefen normal. Bei einem medianen Follow-up von 72 Monaten betrugen die Raten für das rezidivfreie Fünf- Jahres-Überleben 77 % und für das Gesamtüberleben 94 %. Ovarschutz bereits ein Standard? Aufgrund fehlender prospektiver Studien und Langzeitergebnisse kann der Ovarschutz bei Patientinnen mit Mammakarzinom noch nicht als Standard empfohlen werden. Bei hormonunempfindlichen Tumoren dürfte das Wiedereinsetzen der endogenen Hormonproduktion selbst bei klinisch okkult vorhandenen Tumorzellen keine nachteilige Wirkung haben. Hormonrezeptorgehalt des Primärtumors und der Metastasen korrelieren eng miteinander (29). 6 Affen einseitige Ovarektomie 2. Ovarektomie GnRH+Chemo Zahl der Follikel Differenz vor nach absolut % Chemo GnRH+Chemo Abb. 4: Nachweis des Ovarschutzes mit GnRH-Agonisten unter am Affenmodell (36). Komplizierter gestaltet sich der Ovarschutz bei hormonempfindlichen Tumoren. Bei diesen Patientinnen stellt eine alleinige endokrine Therapie eine valide Therapieoption mit Ovarschutz dar (15, 30). Gegen den Ovarschutz bei laufender würde theoretisch das Wiedereinsetzen der ovariellen Hormonproduktion mit der Konsequenz einer Stimulation von hormonsensitiven, klinisch okkulten Tumorzellen sprechen. Andererseits werden die meisten Patientinnen nach dem zweiten oder dritten zyklus ohnehin amenorrhoisch. Auch wurde mit Ausschaltung der ovariellen Hormonproduktion eine Effektivitätsminderung der infolge Überführung der proliferierenden Tumorzellen in die Ruhephase (G-0- Phase) des Zellzyklus vermutet. Allerdings haben ältere Untersuchungen für die Gabe von stimulierenden Estrogenen keine höheren Responseraten für eine belegen können. Bei prämenopausalen Patientinnen mit malignen Systemerkrankungen und Indikation zur wird der Ovarschutz mit GnRH- Agonisten heute z.t. schon als Routinemaßnahme eingesetzt. Der definitive Beweis für die Wirksamkeit dieser Maßnahme steht jedoch noch aus. Kryokonservierung von Ovarialgewebe Mit der Geburt des ersten Kindes nach Autotransplantation von Ovarialgewebe rückt diese Therapieoption zunehmend in das Interesse (31). Prinzipiell ist dieser Ansatz denkbar, beinhaltet aber eine Reihe von Problemen: Die Ovarialbiopsie stellt einen invasiven Eingriff dar, der zu einer weiteren (psychischen) Traumatisierung der Patientin führt. Die Bedeutung der wieder einsetzenden ovariellen Hormonproduktion bei hormonsensitiven Tumoren ist noch unklar. Mit der Retransplantation des Ovargewebes können auch okkulte Tumorzellen retransplantiert werden. Das gesamte Verfahren der Kryokonservierung von Ovarialgewebe ist sehr aufwändig und teuer. Die Möglichkeit der ovariellen Stimulation unter Verwendung verschiedener Protokolle und nachfolgenden Oozytengewinnung mit Kryokonservierung wird wegen der meist längeren Zeitdauer und der Forderung nach einem Beginn der innerhalb von vier Wochen relativ selten genutzt (8). Häufig wird diese Option des Fertili- DIAGNOSTIK + THERAPIE FRAUENARZT 46 (2005) Nr

5 DIAGNOSTIK + THERAPIE ZORO-Studie: Design Aufnahmebedingungen: hormonrezeptornegatives Mammakarzinom Indikation für eine anthrazyklinhaltige Alter: Jahre Wunsch nach Erhalt der Ovarialfuktion 1 muss >2 Wochen vor beginnen Abb. 5: Aufnahmebedingungen und Behandlung mit Goserelin. tätserhalts gar nicht berücksichtigt. Bei adäquater zeitlicher Planung der erforderlichen Maßnahmen in der Primärtherapie wäre eine ovarielle Stimulationsbehandlung jedoch durchaus möglich, ohne dass ein Nachteil für den Erfolg der onkologischen Therapie entsteht. Die ZORO-Studie Unter Koordination der GBG (German Breast Group) läuft derzeit die randomisierte Phase-II-Studie ZORO (Zoladex Rescue of Ovarian Function) mit dem Ziel, den chemotherapieinduzierten Ausfall der Ovarien mit dem GnRH- Agonisten Goserelin bei prämenopausalen Patientinnen (<45 Jahre) mit primärem, endokrin unempfindlichem ZORO-Studie: Studienziele Primäres Studienziel: Stratifikation nach Zentrum Tab. 2: Zusammenstellung der Studienziele. Mammakarzinom unter einer anthrazyklinhaltigen, (neo)adjuvanten zu verhindern. Das Studiendesign ist in Abbildung 5 gezeigt. Primäres Studienziel ist das Wiedereinsetzen der Menstruation nach als Zeichen wieder einsetzender Ovarialfunktion (s. Tab. 2). Literatur (neo-)adjuvante (neo-)adjuvante + Goserelin 3,6 mg alle 4 Wochen 1 1. Sant M: Differences in stage and therapy for breast cancer across Europe. 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