Dosisdichte, sequentielle Chemotherapie des Mammakarzinoms eine klinische Machbarkeitsstudie -

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1 Aus der Universitäts-Frauenklinik der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg i.br. Dosisdichte, sequentielle Chemotherapie des Mammakarzinoms eine klinische Machbarkeitsstudie - INAUGURAL-DISSERTATION zur Erlangung des Medizinischen Doktorgrades der Medizinischen Fakultät der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg i. Br. Vorgelegt 2008 Von Anja Bürk, geb. Kummle Geboren in Freiburg i. Br.

2 2 Dekan: Prof. Dr. Christoph Peters 1. Gutachter: Prof. Dr. Elmar Stickeler 2. Gutachter: Prof. Dr. Cornelius Waller Jahr der Promotion: 2008

3 3 Inhaltsverzeichnis 1. EINLEITUNG Das Mammakarzinom Inzidenz und Entwicklung Derzeitige Therapiemöglichkeiten und Prognose Zytostatika der adjuvanten Chemotherapie des Mammakarzinoms Die klassische Kombination: CMF Anthrazykline Taxane Neue Schemata die Chemotherapie-Studie von Citron et al Wachstumsfaktoren und ihre Bedeutung in der Chemotherapie Die Anwendung von G-CSF Die Wirkung von G-CSF Filgrastim und Pegfilgrastim Filgrastim und Pegfilgrastim in der klinischen Anwendung Richtlinien für den Einsatz von G-CSF STUDIEN ZUR DOSISDICHTEN CHEMOTHERAPIE ETC Die AGO-Studie von Möbus et al Die CALBG 9741 Studie Empfehlungen der Arbeitsgemeinschaft gynäkologische Onkologie e.v DAS FREIBURGER DOSISDICHTE THERAPIEPROTOKOLL Allgemeine Informationen Ziel der Studie Methoden Patientengruppe Ergebnisse 35

4 Ablauf und Therapieverschiebungen Auftreten unerwünschte Wirkungen der Chemotherapie Sonstige Nebenwirkungen der Chemotherapie DISKUSSION Zusammenfassung des Freiburger dosisdichten Therapieprotokolls Vergleich des Freiburger Therapieprotokolls mit anderen Studien Vergleich des Freiburger Therapieprotokolls mit der Studie von Citron et al Vergleich des Freiburger Therapieprotokolls mit der AGO-Studie von Möbus et al Klinische Machbarkeit der dosisdichten, sequentiellen Chemotherapie ETC und ihre Effektivität ZUSAMMENFASSUNG ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS LITERATURVERZEICHNIS 52

5 5 1. EINLEITUNG 1.1. Das Mammakarzinom Inzidenz und Entwicklung In Deutschland werden ca neue Brustkrebsfälle pro Jahr diagnostiziert, Frauen sterben jedes Jahr an dieser Erkrankung. Verlässliche epidemiologische Daten der letzten 25 Jahre existieren für Deutschland nicht. Durch die US-amerikanische Datenbank SEER hat man eine erhöhte Inzidenz von Brustkrebs feststellen können: 84,6/ Frauen erkrankten 1973 an Brustkrebs, während es im Jahr 1998 schon 121,3/ Frauen waren. [Thomssen, 2002] Im gleichen Zeitintervall fiel jedoch die Mortalität in den USA von 27,1/ Frauen auf 22,2/ ab, wobei in den letzten zehn Jahren der größte Abfall beobachtet werden konnte. Mehr als die Hälfte dieses Rückgangs kann man wahrscheinlich darauf zurückführen, dass für Frauen ein besserer Zugang zu Früherkennungsmaßnahmen besteht (hierbei vor allem die Mammographie). Diese Hypothese wird durch einen steilen Anstieg von Brustkrebsdiagnosen im Frühstadium bestätigt. Ein zweiter wichtiger Grund für diesen Rückgang ist in der Tatsache zu sehen, dass seit dem Jahr 1985 die adjuvante Chemotherapie ein fester Bestandteil des Therapiekonzeptes beim Mammakarzinom ist [Thomssen, 2002]. Doch nach wie vor ist das Mammakarzinom das häufigste Malignom bei Frauen der westlichen Welt und die häufigste Todesursache bei Frauen zwischen 35 und 55 Jahren [Arbeitsgemeinschaft bevölkerungsbezogener Krebsregister in Deutschland und Robert Koch Institut, 2002]. Die stetig steigende Inzidenz lässt befürchten, dass in wenigen Jahren jede siebte deutsche Frau im Laufe ihres Lebens an Brustkrebs erkranken wird. Damit

6 6 steht das Mammakarzinom weiter im Zentrum des klinischwissenschaftlichen Interesses [Brucker, 2003] Derzeitige Therapiemöglichkeiten und Prognose Die Prognose des Mammakarzinoms hängt sehr von der Fernmetastasierung ab. Das Auftreten von Fernmetastasen kann durch eine adjuvante systemische Therapie reduziert und der Tod am Mammakarzinom um etwa 20% gesenkt werden. Je nach Hormonrezeptorstatus, Nodalstatus, Grading und Alter der Patientin (Präoder Postmenopausal, Senium) besteht die adjuvante systemische Therapie aus einer Chemotherapie und/oder endokrinen Therapie [Pfleiderer et al, 2001]. Die Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG) zeigte durch ihre Metaanalysen [Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group, 1998], dass die adjuvante Chemotherapie beim operablen Brustkrebs das Rezidiv- und Sterberisiko signifikant verringert, und zwar unabhängig von Alter, Nodalstatus, Hormonrezeptorstatus und Menopausenstatus. Die Verringerung des Risikos nimmt jedoch proportional zum Rezidivrisiko zu und mit zunehmendem Alter der Patientinnen wieder ab. Die adjuvante Systemtherapie wird aufgrund dieser überragenden Evidenz heute als fest integrierter Therapiebestandteil akzeptiert. Auf eine adjuvante Systemtherapie kann generell nur bei Patientinnen mit einem minimalen Rezidivrisiko verzichtet werden. Diese Patientinnen müssen laut den Konsensusempfehlungen von St. Gallen vom Januar 2005 [Goldhirsch et al, 2005] alle der folgenden Kriterien erfüllen:

7 7 nodalnegativer Axillastatus Alter 35 Jahre Hormonrezeptorstatus positiv Tumor 2 cm histopathologischer Grad 1 kein Nachweis einer HER2/neu -Überexpression oder vaskulärer Invasion am Primärtumor. Bei allen übrigen Patientinnen muss eine adjuvante Systemtherapie zumindest erwogen werden. In allen Fällen ist eine individuelle Abwägung zwischen Nutzen (Überlebensvorteil) und Risiko (Nebenwirkungen) vorzunehmen. Patientinnen mit einem positiven Hormonrezeptorstatus sollten generell eine endokrine Therapie erhalten. Auf der regelmäßig in St. Gallen stattfindenden Konferenz werden die momentanen Therapieempfehlungen definiert. Beim letzten Konsensustreffen im Januar 2005 wurde eine neue Einteilung der Patientinnen in drei verschiedene Risikogruppen vorgenommen (siehe Tab.1) [Goldhirsch et al, 2005].

8 8 Tab. 1: Einteilung in Risikogruppen (St. Gallen 2005 [Goldhirsch et al, 2005]): Risikokategorie Hormonsensibel Nicht hormonsensibel Niedriges Risiko Mittleres Risiko Hohes Risiko Nodalnegativ ER und/oder PR positiv und ALLE der folgenden Kriterien: pt 2cm und Grading 1 und Alter 35 Jahre und keine vaskuläre Invasion und HER-2/neu negativ Nodalnegativ ER und/oder PR positiv und Mindestens eines der folgenden Kriterien: pt > 2cm oder Grading 2-3 ODER Alter < 35 Jahre und HER-2/neu positiv oder vaskuläre Invasion Nodalpositiv 1 3 LK mit HER2/neu negativ und ohne vaskuläre Invasion Nodalpositiv > 3 LK ODER Nodalpositiv mit extensiver vaskulärer Invasion oder HER2/neu positiv Nicht anwendbar Mikroinvasive Karzinome oder spezifischer Tumorphänotyp (zum Beispiel medulläre oder apokrine oder myoepitheliale Karzinome) ohne Nachweis von Lymphknotenmetastasen Gleiche Kriterien, aber hormonrezeptornegativ Gleiche Kriterien, aber hormonrezeptornegativ Erläuterungen zur Tabelle: ER Östrogenrezeptor PR Progesteronrezeptor LK Lymphknoten Einteilung der Hormonrezeptorexpression: s. Seite 11

9 9 Die Therapieempfehlungen wurden auf der Grundlage dieser gebildeten Risikogruppen ausgesprochen. Tabelle 2 [Brustkrebs Deutschland e.v., 2005] zeigt die momentan empfohlenen Therapieschemata. Tab. 2: Therapieempfehlungen der internationalen Konsensuskonferenz St. Gallen 2005: Hormonrezeptor Menopause Unsensibel Postmenopausal Sensibel Sensibel Unsensibel Prä- Post- Prä-menopausal Menopausal Menopausal Nied- Tamoxifen Tamoxifen AC, EC, AC, EC, riges ODER ODER FEC, FAC FEC, FAC Risiko Nichts AroHe (CMF) (CMF) ODER Tamoxifen gefolgt von AroHe ODER nichts Mittleres Tamoxifen ± GnRH Tamoxifen AC, EC, AC, EC, Risiko ODER ODER FAC, FEC FAC, FEC Chemotherapie AroHe + Taxan + Taxan Tamoxifen ± GnRH ODER ODER Chemotherapie AroHe Tamoxifen GnRH ODER Chemotherapie AroHe

10 10 Hohes AC, EC AC; EC AC, EC, AC, EC, Risiko FEC, FAC FEC; FAC FEC, FAC FEC, FAC Dosisdicht? Dosisdicht? Dosisdicht? Dosisdicht? Tamoxifen ± Tamoxifen GnRH ODER AroHe Erläuterungen und Abkürzungen zu Tabelle 2: Falls der Hormonrezeptorstatus unklar ist, wird eine die gleiche Therapie empfohlen wie bei der hormonrezeptorpositiven Gruppe. gefolgt von A Doxorubicin E Epirubicin C Cyclophosphamid F 5-Fluorouracil M Methotrexat AroHe: Aromatasehemmer Folgende Erfahrungen sollten bei der Wahl der Therapie berücksichtigt werden [Untch, 2002]: 1. das sehr schlechte Therapieergebnis bei Frauen <35 Jahre mit einem ER-positiven Mammakarzinom, die nur mit einer Chemotherapie behandelt wurden [Goldhirsch et al, 2001] 2. die bedeutende Rolle der fünfjährigen Applikation einer endokrinen Therapie bei prämenopausalen Patientinnen mit einem östrogenrezeptorpositiven Mammakarzinom [Early Breast Cancer Trialists Group, 1998a] 3. der signifikante, positive Effekt einer kombinierten Chemo- und Hormontherapie (evtl. die zusätzliche Gabe von Paclitaxel) bei Patientinnen mit einem ER-negativen Tumor, die keine endokrine Therapie erhalten [Henderson et al, 2003] [Piccart et al, 2001]

11 11 4. der nachteilige Effekt einer kombinierten Chemo- und Hormontherapie im Gegensatz zu einer alleinigen endokrinen Therapie bei postmenopausalen Patientinnen mit ER-negativen Tumoren (ähnlich dem beobachteten negativen Effekt bei rezeptornegativen prämenopausalen Frauen) 5. der klare Vorteil einer kurzzeitigen Chemotherapie (ohne gleichzeitige endokrine Therapie) bei postmenopausalen Frauen mit nodalnegativem und Östrogenrezeptor-negativem Mammakarzinom. [Bonetti M, 2001] Im Allgemeinen wird die Hormonrezeptorexpression als positiv bewertet, wenn sich mindestens 1% der Zellkerne positiv für ER und/oder PR anfärben [Harvey et al, 1999], die präzise Einteilung lautet: Endocrine not responsive 0 % Doubtful endocrine responsive 1-9 % Endocrine responsive >10 % Derzeit steht Patientinnen mit einem hormonrezeptornegativen Mammakarzinom eine systemisch adjuvante Chemotherapie und beim Her2/neu-positiven Mammakarzinom außerdem eine antikörperbasierte Immuntherapie zur Verfügung. Neben der klassischen alten Kombination aus Cyclophosphamid, Methotrexat und 5-Fluorouracil wurden vor allem Patientinnen mit einem hohen Rezidivrisiko mit anderen, effektiveren Chemotherapien behandelt. Heute stellen die Kombinationstherapien mit Anthrazyklinen den Goldstandard in der Behandlung dar, hinzu kommen vor allem bei nodalpositiven Patientinnen die Taxane.

12 Zytostatika der adjuvanten Chemotherapie des Mammakarzinoms Die klassische Kombination: CMF Cyclophosphamid ist zusammen mit Methotrexat und 5-Fluorouracil Bestandteil der klassischen adjuvanten Chemotherapie (kurz: CMF). Doch trotz der erfolgreichen Kombinationstherapie sterben 35% der Patientinnen innerhalb der folgenden 5 Jahre nach Diagnosestellung [Batey et al, 2002]. In der Studie von Batey wurde versucht, die Dosis von CMF individuell zu optimieren, um das Überleben zu verbessern und die Toxizität gleichzeitig zu verringern. Das Körpergewicht hatte einen bedeutenden Einfluss auf die Clearance von Cyclophosphamid und auf das Volumen des zentralen Kompartments bei Methotrexat, dessen Clearance von der renalen Funktion abhängt. Allerdings ergab die Studie, dass eine Dosisoptimierung bei diesen drei Medikamenten schlecht möglich ist, da die Wirkungen sehr variabel sind und bei jeder Patientin individuell und unterschiedlich ausgeprägt. Cyclophosphamid Weder die Intensivierung noch die Dosiserhöhung von Cyclophosphamid verbesserten das Disease-free survival (DFS: Krankheitsfreies Überleben), das distant DFS oder das Überleben signifikant [Fisher et al, 1999]. Aus diesem Grund wird in den Behandlungsleitlinien von der Arbeitsgemeinschaft gynäkologische Onkologie e.v. auch eine Dosis von 600 mg/m 2 /3 Wochen empfohlen [Thomssen, 2005].

13 Anthrazykline Die Metaanalyse der Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG) [Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group, 2000] und viele kleinere Studien zeigen, dass anthrazyklinhaltige Chemotherapien dem klassischen CMF Schema (Cylophosphamid, Methotrexat, 5- Fluorouracil) sowohl in Reduktion der Rezidivrate als auch der Mortalität überlegen sind, sofern die anthrazyklinhaltige Chemotherapie aus insgesamt drei oder vier Zytostatika bestand. Von den Anthrazyklinen sind für die adjuvante Therapie Doxorubicin und Epirubicin zugelassen. Doxorubicin und Epirubicin sind synthetische Derivate von Daunorubicin. Epirubicin hat aufgrund einer Glukuronidierung eine höhere Clearance und eine kürzere Halbwertszeit [Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group, 2000]. In einer Studie von Launchbury et al bei Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom wurde festgestellt, dass Epirubicin in einer äquivalenten Dosis gleich wirksam ist wie Doxorubicin, jedoch weniger toxisch. Es ist bekannt, dass das Verhältnis der Dosierungen, die die gleiche Toxizitäten verursachen, etwa 1:1,2 für Myelosuppression, 1:1,5 für die hämatologische Toxizität und 1:1,8 für die Kardiotoxizität beträgt [Launchbury et al, 1993]. Die am häufigsten auftretende und dosislimitierende hämatologische Toxizität ist die reversible Leukopenie und/oder Neutropenie. Weitere Nebenwirkungen sind Thrombozytopenien, Anämien, Alopezie, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Stomatitis und kutane Hypersensitivitätsreaktionen. Zwei potentielle Spättoxizitäten sind ebenfalls von großer Bedeutung: Kardiotoxizität und das Auftreten sekundärer Leukämien (vor allem AML, akute myeloische Leukämie, und MDS, myelodysplastisches Syndrom). Die EBCTCG analysierte ebenfalls, welches die optimale Dauer einer

14 14 anthrazyklinhaltige Chemotherapie ist. Insgesamt gab es bei einer mehr als sechs Monate dauernden Therapie keine Verbesserung hinsichtlich der Reduktion der Rezidivrate, sondern nur noch eine Erhöhung der Toxizität [Early Breast Cancer Trialists Group, 1998b]. Die Arbeitsgemeinschaft für gynäkologische Onkologie (AGO) empfiehlt in den Leitlinien 2006 bei Adriamycin eine Dosis von 20 mg/m 2 /Woche und bei Epirubicin 30 mg/m 2 /Woche Taxane Die Taxane Paclitaxel und Docetaxel stellen die Chemotherapeutika mit der höchsten Aktivität dar, die in den letzten zehn Jahren für die Therapie des fortgeschrittenen Mammakarzinoms entwickelt wurden. Sie gewinnen nun auch in der adjuvanten Therapie von Lymphknoten-positiven Patientinnen an Bedeutung. Sie werden in der Kombination mit Anthrazyklinen verwendet und erreichen eine höhere Effektivität als CMF oder einem taxanfreien anthrazyklinhaltigen Regime [Piccart et al, 2001]. Bria et al analysierten bei insgesamt über Patientinnen, ob bei Patientinnen mit Brustkrebs in einem frühen Stadium eine Lebensverlängerung durch Paclitaxel oder Docetaxel erreicht werden konnte. Die Metaanalyse ergab eine signifikante Erhöhung des DFS, und zwar sowohl insgesamt (RR 0,86; 95%KI 0,81-0,90; p<0,00001), als auch in der nodalpositiven Patientinnengruppe (RR 0.,87; 95% KI 0,79-0,89; p<0,001). Das OS war ebenfalls insgesamt und bei Patientinnen mit einem nodalpositiven Mammakarzinom verlängert (RR 0,87; 95% KI 0,81-0,83; p<0,001 bzw. RR 0,84; 95% KI 0,77-0,92; p<0,0001). Der absolute Gewinn an Lebensdauer bei einer Taxaneinnahme lag zwischen 3,3% und 4,6% beim DFS und zwischen 2,0% und 2,8% beim OS [Bria, 2006].

15 15 In Kombination mit Epirubicin wurde ein hoher Level an antitumoröser Aktivität festgestellt, ohne dass eine bedeutende Kardiotoxizität oder andere schwerwiegende Toxizitäten aufgetreten wären, was diese Zusammenstellung sehr attraktiv macht [Trudeau et al, 2001]. Piccart et al [Colozza et al, 2006] veröffentlichten im Februar 2006 eine Zusammenfassung der aktuellen Studienergebnisse über die adjuvante, systemische Therapie des Mammakarzinoms. Folgende Abbildung [Colozza et al, 2006] (Abb.1) gibt einen Überblick über die vorliegenden Studienergebnisse zu Taxanen: Abbildung 1: Taxan-Studienergebnisse: Erläuterungen: CALGB Cancer and Leukemia group B MDACC MD Anderson Cancer Canter NSABP National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project BCIRG Breast Cancer International Research Group PACS Protocol adjuvant dans le Cancer du sein *: Die Studien umfassten nodalpositive und nodalnegative Patientinnen mit Brustkrebs Die CALGB 9344 [Henderson et al, 2003] - und die NSABP B28[Mamounas et al, 2005] - Studien verglichen, ob sich vier zusätzliche Zyklen Paclitaxel nach vier Zyklen einer Doxorubicin- und Cyclophospamidhaltigen Chemotherapie positiv auswirkten. Die CALGB9344 Studie zeigte einen

16 16 signifikanten Unterschied im krankheitsfreien Überleben (DFS) und im Gesamtüberleben (OS) zugunsten der Gruppe, die im Anschluss noch Paclitaxel bekam (AC T). Die Studie NSABP B28 fand diesen signifikanten Unterschied zugunsten der taxanhaltigen Chemotherapie jedoch nur beim krankheitsfreien Überleben (RR (relative Risiko), 0,83; 95% KI (Koinzidenzintervall), 0,72-0,95; p=0,006), beim Gesamtüberleben konnte keine signifikante Verbesserung beobachtet werden (RR, 0,93; 95% KI, 0,78-1,12; p=0,46) [Mamounas et al, 2005]. In der MDACC-Studie (MDACC steht für MD Anderson Cancer Center) wurden zwei Studienarme beobachtet. Eine Gruppe erhielt acht Zyklen FAC, die andere Gruppe bekam vier Zyklen FAC, gefolgt von vier Zyklen Paclitaxel. Zwar wurde auch hier eine Unterschied im krankheitsfreien Überleben und im Gesamtüberleben zugunsten der Taxanhaltigen Chemotherapie festgestellt werden, jedoch war der Unterschied nicht signifikant [Buzdar et al, 2002]. Roche et al zeigten, dass auch nach einer sechs Zyklen andauernden Chemotherapie mit 5-Fluorourcil, Epirubicin und Cyclophosphamid (FEC) eine anschließende Gabe von Paclitaxel für drei Zyklen sowohl das Gesamtüberleben als auch die krankheitsfreie Überlebenszeit signifikant verlängert. In einer Analyse der Subgruppen ergab sich allerdings, dass sich dieser Vorteil auf Patientinnen mit einem bis drei positiven Lymphknoten und auf Patientinnen, die mindestens fünfzig Jahre oder älter sind, beschränkte [Roche et al, 2006]. Das Chemotherapie - Schema TAC, bestehend aus Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid, wurde von Marint et al. bei Lymphknoten-positiven

17 17 Patientinnen mit dem Schema FAC (5-Fluorouracil statt Docetaxel) verglichen. Die Studie [Martin et al, 2005] ergab signifikant bessere Werte für das TAC-Schema in Bezug auf OS und DFS bei Lymphknoten-positiven Patientinnen mit einem operablen Mammakarzinom. Bei einem Therapievergleich von AT (60 mg/m 2 von je Doxorubicin und Docetaxel) mit AC (60 mg/m 2 von Doxorubicin und 600mg/m 2 von Cyclophosphamid) in der Studie E2197 konnte jedoch kein signifikanter Unterschied im krankheitsfreien Überleben (DFS 87% in beiden Gruppen, p=0,7) und im Gesamtüberleben (OS 94% vs. 93%, p=0,49) festgestellt werden [Goldstein et al, 2005] Neue Schemata die Chemotherapie- Studie von Citron et al In dieser Studie, die im Jahre 2003 veröffentlicht wurde, wurden 2005 Frauen mit Brustkrebs und befallenen axillären Lymphknoten einer adjuvanten Chemotherapie mit Doxorubicin, Paclitaxel und Cyclophosphamid unterzogen. Es wurden vier verschiedene Untergruppen gebildet, die die Chemotherapie nach folgendem Verabreichungsmuster erhielten: Gruppe 1: sequentiell: D P C Gruppe 2: sequentiell: D P C Gruppe 3: konkurrent: D+C P Gruppe 4: konkurrent: D+C P Erläuterung: D Doxorubicin P Paclitaxel C Cyclophosphamid 3 Wochen Intervall 2 Wochen Intervall+Pegfilgrastim 3 Wochen Intervall 2 Wochen Intervall+Pegfilgrastim

18 18 Die Durchführung des dosisdichten Chemotherapie-Schemas war eine Neuigkeit, die erst mit der die Chemotherapie begleitenden Unterstützung von Wachstumsfaktoren möglich wurde. Applikationsschema: Sequenz versus Kombination Es konnte kein signifikanter Unterschied zwischen der simultanen und der sequentiellen Therapie in Bezug auf das krankheitsfreie Überleben oder die gesamte Überlebenszeit (p=0,58 bzw. p=0,48) festgestellt werden. Unter einer Emesis dritten oder höheren Grades litten in der Kombination signifikant mehr Patientinnen als beim sequentiellen Schema (7% versus 3%; p=0,002). Auch die Neurotoxizität trat häufiger als beim sequentiellen Schema auf (4% vs. 2%; p=0,0050). 2- versus 3-wöchiges Intervall Die krankheitsfreie Überlebenszeit war signifikant länger beim dosisdichten Therapieschema (relatives Risiko 0,74; p=,010), ebenso das Gesamtüberleben (relatives Risiko 0,69; p=0,013). Es konnte festgestellt werden, dass die dosisdichte Chemotherapie das Auftreten von kontralateralem Brustkrebs signifikant verringerte (0,3 % versus 1,5%; p=0,0004) Patientinnen, die im dreiwöchigen Intervall therapiert wurden, bekamen außerdem etwas häufiger späte kardiotoxische Nebenwirkungen als jene im zweiwöchigen Intervall (2% versus 1%, p=0,11) und hatten häufiger eine Granulozytopenie vierten Grades (33 % versus 6 %, p<0,0001). Nach 36 Monaten traten statt den erwarteten 515 Rückfällen oder Todesfälle nur 315 Misserfolge auf. Die 4-Jahres-Krankheitsfreie- Überlebesrate war 92% für die Gruppe des dosisdichten Therapieschemas und 75% für das Standard-Verabreichungsmuster; das Gesamtüberleben betrug 92% bzw. 90%.

19 19 Daraus ergibt sich, dass eine zweiwöchige, sequentielle Gabe am geeignetsten ist, da bei gleicher therapeutischer Wirksamkeit die Toxizität am geringsten ist [Citron et al, 2003]. Die Studie von Abu Khalaf [Abu-Khalaf et al, 2005] evaluierte die Sicherheit und Wirksamkeit der dosisdichten und sequentiellen Gabe (je 3 Zyklen im 14-tägigen Abstand) von Doxorubicin (90 mg/m 2 ), Paclitaxel (250 mg/m 2) und Cyclophosphamid (3 g/m 2 ) nach fünf Jahren. Die Patientinnen, die mit Unterstützung von Filgrastim diese Kombination erhielten, litten alle an Brustkrebs mit einem Befall von mindestens vier axillären Lymphknoten. Das Ergebnis lautete, dass eine Therapie mit ATC, (Adriamycin, Docetaxel (Taxotere) und Cyclophosphamid) eine geeignete adjuvante Chemotherapie darstellt bei hoch-risikoreichem Brustkrebs, da die Rezidivquote innerhalb von fünf Jahren im Vergleich zu anderen Chemotherapien relativ gering ist Wachstumsfaktoren und ihre Bedeutung in der Chemotherapie Die Anwendung von G-CSF Die Myelosuppression ist die Hauptnebenwirkung vieler Chemotherapien und begrenzt somit gleichzeitig ihre Anwendbarkeit. Darüber hinaus ist bekannt, dass die Dauer einer Neutropenie vierten Grades (Einteilung der Neutropenie-Grade siehe Tab. 15) und der Tiefpunkt (Nadir) der Neutrophilenzahlen mit dem Auftreten von infektiösen Komplikationen korrelieren. Dies kommt dem Wohl des Patienten zu Gute und ist kostensparend, da Infektionen Krankenhausaufenthalte verursachen

20 20 können, die wiederum mit sehr hohen Kosten verbunden sind [Bodey et al, 1966] [Gabrilove et al, 1988] [Morstyn et al, 1988] [Crawford et al, 1991] [Trillet-Lenoir et al, 1993]. Für die dosisdichten Chemotherapie-Schemata ist der Einsatz von G-CSF von größter Bedeutung, da ohne die Unterstützung von Wachstumsfaktoren die Durchführung des dosisdichten Therapieansatzes und damit die erwünschte Effektivitätssteigerung der Chemotherapie nicht möglich wäre Die Wirkung von G-CSF G-CSF stimuliert die Proliferation, die Differenzierung neutrophiler Vorläuferzellen (Myeloblasten und Myelozyten) und die Aktivierung von Neutrophilen [Molineux, 2004]. Darüber hinaus beeinflusst G-CSF die Funktionskapazität von reifen neutrophilen Granulozyten [Crawford, 2002]: Neutrophile, die als Reaktion auf eine G-CSF Gabe produziert wurden, sind zum Teil funktionstüchtiger [Bronchud et al, 1988a] [Bronchud et al, 1988b] und verfügen über ein breiteres fungizides Spektrum als unstimulierte Neutrophile [Liles et al, 1997]. Außerdem übt G-CSF eine anti-apoptotische Wirkung auf Neutrophile aus, wodurch ihre Lebensspanne verlängert wird [Maianski et al, 2002] Filgrastim und Pegfilgrastim Pegfilgrastim ist eine chemisch veränderte Form von Filgrastim mit einer längeren Wirkdauer: die mittlere Halbwertszeit im Serum beträgt bei Filgrastim 3,5 bis 3,8 Stunden, bei Pegfilgrastim 42 Stunden.

21 21 Allen et al überprüften ex vivo die Überlebenszeit von Neutrophilen, die zuvor in vivo mittels einem der beiden Wachstumsfaktors stimuliert wurden. Die Neutrophilen der gesunden Probanden, die zehn Tage lang täglich Filgrastim bekamen, hatten nach einer Blutentnahme am siebten Tag eine mehr als doppelte Halbwertszeit. Die Halbwertszeit war zwischen dem sechsten und dreizehnten Tag signifikant erhöht. Erfolgte diese Stimulation jedoch mit Pegfilgrastim, so zeigten die Neutrophilen im Blut der gesunden Probanden am fünften Tage nach der Pegfilgrastim-Gabe eine Halbwertszeit, die mehr als drei Mal so lang war und die über einen Zeitraum von Tag vier bis vierzehn signifikant erhöht blieb. Pegfilgrastim erzielt somit einen früheren Spitzenwert und eine längere Überlebenszeit der Neutrophilen ex-vivo [Allen, 2002] Filgrastim und Pegfilgrastim in der klinischen Anwendung G-CSF versus Plazebo Crawford et al [Crawford et al, 1991] führten 1991 eine Studie bei 211 Patienten mit einem kleinzelligen Lungenkarzinom durch, die maximal vier Zyklen einer Chemotherapie mit Cyclophosphamid, Doxorubicin und Etoposid bekamen: Ein Teil der Patienten bekam G-CSF, ein anderer Teil nur einen Plazebo an den Tagen 4 17 des 21-tägigen Zykluses. In der Plazebogruppe traten bei 77% mindestens einmal eine febrile Neutropenie auf, während dies unter G-CSF-Unterstützung lediglich bei 40% auftrat (p>0,001). Insgesamt war die mittlere Dauer der Neutropenien vierten Grades sechs Tage lang unter Plazebo-Behandlung und nur ein Tag lang unter einer Behandlung mit G-CSF. Die Anzahl der intravenösen Antibiotikagaben, die Anzahl der Hospitalisationsstage und die Inzidenz von Infektionen war ungefähr doppelt so hoch in der Plazebo-Gruppe. Milde bis moderate Knochenschmerzen traten bei 20% der Patienten auf, die G-CSF bekamen.

22 22 Filgrastim versus Pegfilgrastim Studien in Phase II, die eine tägliche Filgrastim-Gabe mit einer einmaligen Pegfilgrastim-Injektion pro Chemotherapiezyklus verglichen, wurden bereits durchgeführt [Johnston et al, 2000] [Holmes et al, 2002a]. Diese Studien evaluierten Dosierungen, die sich auf das Körpergewicht der an Brustkrebs erkrankten Patientinnen bezogen und von 30 bis 300 µg/kg Körpergewicht reichten. Das Ergebnis zeigte, dass eine einzige Pegfilgrastim-Gabe von 6 mg pro Zyklus Doxorubicin und Docetaxel ebenso wirksam ist wie eine tägliche Gabe von 5 µg/kg Filgrastim [Holmes et al, 2002a]. Zwei multizentrische, randomisierte, blinde, kontrollierte Phase-III- Studien verglichen die Wirkungen von Pegfilgrastim und Filgrastim bei Frauen mit Brustkrebs im Hochrisiko-Stadium II oder in den Stadien III/IV. Die Versuche unterschieden sich nur in der Dosis von Pegfilgrastim: Die Studiengruppe von Green et al bekam eine fixe Dosis Pegfilgrastim [Green et al, 2003] und die Studiengruppe von F.A.Holmes bekam 100µg Pegfilgrastim/kg Körpergewicht [Holmes et al, 2002b]. Da es sich um eine blinde Studie handelte, erhielten alle Patientinnen, die Pegfilgrastim bekamen, an den anderen Tagen je eine Placebo-Injektion. Die Patientinnen wurden mit Doxorubicin (60mg/m 2 ) und Docetaxel (75mg/m 2 ) im dreiwöchigen Rhythmus für je vier Zyklen behandelt. In vorhergehenden Studien führte diese Chemotherapie zu schweren Neutropenien vierten Grades, die 5-7 Tage andauerten % der Patientinnen bekamen sogar eine febrile Neutropenie [Misset et al, 1999]. In der Körpergewicht-adaptierten Studie von Holmes (mit n=154 bei Pegfilgrastim und n=156 bei Filgrastim) betrug die DSN im ersten Zyklus

23 23 1,6 Tage für Filgrastim und 1,7 Tage für Pegfilgrastim (Unterschied: 0,03 Tage; 5% Konfidenzintervall: -0,36;0,30). Signifikante Unterschiede in der Inzidenz febriler Neutropenien (18 % bei Filgrastim versus 9 % bei Pegfilgrastim, p=0,029, Unterschied: 9%; 95% KI: -16,8%; -1,1%) und in der Dauer von Neutropenien vierten Grades in den Zyklen 2 bis 4 (Pegfilgrastim: eine mittlere Dauer von 0,7; 0,6 und 0,9 Tagen - Filgrastim: eine mittlere Dauer von 1,1; 1,2 und 1,3 Tagen) konnten beobachtet werden [Holmes et al, 2002b]. In der Studie von Green et al lag die DSN im ersten Zyklus bei 1,8 und 1,6 Tagen für Pegfilgrastim und Filgrastim (Unterschied: 0,23 Tage; 95% KI: -0,15;0,63). Die Inzidenz einer febrilen Neutropenie betrug 13% bei mit Pegfilgrastim behandelten Patientinnen und 20% bei mit Filgrastim behandelten Patientinnen (p=n.s.; Unterschied: 7%; 95% KI: -19%; 5%) [Green et al, 2003]. Die Gleichwertigkeit von Filgrastim und Pegfilgrastim (fixe und körpergewichtsadaptierte Dosis) wurde somit in beiden Studien bewiesen. Es konnten keine Wechselwirkungen oder Risikofaktoren für das Auftreten irgendwelcher Nebenwirkungen gefunden werden [Siena et al, 2003]. Wenn man die Ergebnisse der beiden Studien (n=448) kombiniert, so ergibt sich, dass eine einzige Pegfilgrastim-Injektion pro Zyklus (6 mg als fixe Dosis oder 100µg/kg) das Risiko für eine febrile Neutropenie signifikant erniedrigt gegenüber einer täglichen Filgrastimgabe (11% vs. 19%; relatives Risiko: 0,56; 95% KI: 0,35: 0,89; p<0,05). Durch die täglichen Filgrastim-Injektionen ist außerdem die Lebensqualität der onkologischen Patienten erheblich beeinträchtigt, sodass eine einmalige Pegfilgrastiminjektion pro Zyklus eine deutliche Verbesserung und Erleichterung für die Patienten darstellt.

24 Richtlinien für den Einsatz von G-CSF In der ersten Ausgabe der Zeitschrift Pharma Fokus Gynäkologie [NCCN, 2006] im August 2006, die sich zum Ziel macht, einmal jährlich sämtlich Neuerungen im Gebiet der Gynäkologie darzustellen, ist ein Artikel dem Thema der G-CSF Prophylaxe gewidmet. Nach den neusten Richtlinien ist eine G-CSF Gabe nun ab einem Risiko für eine febrile Neutropenie von 20% empfohlen. Das Risiko einer febrilen Neutropenie berechnet sich sowohl aus der Toxizität der Zytostatika, als auch aus den individuellen Risikofaktoren des Patienten: -Alter über 65 Jahre -fortgeschrittene Erkrankung -Vorgeschichte einer febrilen Neutropenie -schlechter Allgemeinzustand oder Ernährungsstatus -weibliches Geschlecht -Hämoglobin < 12g/dl -Begleiterkrankungen der Leber, der Nieren oder des Herz-Kreislauf- Systems. Bei dosisdichten Chemotherapieschemata wird außerdem zu einer Prophylaxe mit G-CSF geraten, damit die geplante Dosisintensität überhaupt appliziert werden kann. So lauten die vereinheitlichten Empfehlungen der folgenden drei Organisationen: EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer), ASCO (American Society of Clinical Oncology) und NCCN (National Comprehensive Cancer Center Network). Die US-amerikanische Krebsgesellschaft senkte damit ihren bisherigen Schwellenwert von 40% auf ebenfalls 20% [Smith et al, 2006a] und folgte damit den Empfehlungen der NCCN, die diese Empfehlung aufgrund der aktuellen Studienlagen als erstes aussprachen. Im Rahmen der oben genannten Updates veröffentlichten Smith et al [Smith et al, 2006b] im Juli 2006 folgende Zusammenstellung einiger

25 25 aktuellen Studien: Tabelle 3 zeigt die Übersicht von verschiedenen Chemotherapie-Schemata und deren hämatologischen Nebenwirkungen. Tab.3: Übersicht einiger Chemotherapie-Schemata und deren hämatologische Toxizität [Chan et al, 1999], [Levine et al, 1998], [Martin et al, 2006], [Nabholtz et al, 2001], [Nabholtz et al, 2003], [Citron et al, 2003]: Stadium Chemo- Therapie Schema Patienten Leukopenie Grad 4 Neutropenie Grad 4 Febrile Neutropenie [n] [%] [%] [%] Adjuvant CA (hospitalisiert) (60mg/m 2 ) CA T (alle Dosierungen) CEF ,9 89,7 8,5 TAC ,8 A T C Adjuvant A T C dosisdicht G-CSF AC T AC T G-CSF Metastasiert A (75) ,8 12,3 (in 1.Linie) DOC (100) ,6 5,7 AC (3+4) 10 AT (3+4) 33 TAC (3+4) 34 Metastasiert CapDoc (in 2.Linie) Doc

26 26 Erläuterungen zur Tabelle: A Doxorubicin T Paclitaxel C Cyclophosphamid CapDoc Capecitabin, Docetaxel Leukopenie Grad 4 < 1,0 X 10 9 /l Neutropenie Grad 4 < 0,5 X 10 9 /l n: Fallzahl 2. STUDIEN ZUR DOSISDICHTEN CHEMOTHERAPIE ETC 2.1. Die AGO-Studie von Möbus et al Eine dosisdichte, sequentielle Chemotherapie mit Epirubicin, Paclitaxel und Cyclophosphamid im Vergleich zur konventionellen Chemotherapie bei Hochrisikopatientinnen mit Mammakarzinom (Lymphknoten 4 +) [Möbus et al, 2006] Möbus et al. untersuchten die Behandlung mit einem dosiseskalierten und dosisdichten Regime im Zeitraum von Dezember 1998 bis April 2003 an 1284 Frauen, die an einem primären, nodalpositiven Mammakarzinom erkrankt waren (LK >/=4+). Die Frauen in der ersten Gruppe erhielten je drei Zyklen Epirubicin 150 mg/m 2, Paclitaxel 225 mg/m 2, Cylophosphamid 2500 mg/m 2 im 2- wöchentlichen Abstand (ECT), außerdem an den Tagen drei bis zehn eine Injektion von 5µg/kg/SC G-CSF. Die zweite Gruppe erhielt die Standardtherapie mit viermaliger Verabreichung von Epirubicin 90 mg/m 2 und Cyclophosphamid 600mg/m 2, gefolgt von vier Mal Paclitaxel 175 mg/m 2 je im dreiwöchigen Intervall (EC T). Ziel der Studie war ein Vergleich des krankheitsfreien Überlebens und der Gesamtüberlebens, der Toxizität und der Lebensqualität.

27 27 Entsprechend der Norton-Simon-Hypothese [Norton et al, 1986] kann durch eine Verkürzung der Therapieintervalle (das bedeutet eine Steigerung der Dosisdichte) die Effektivität einer Chemotherapie gesteigert werden. Die sequenzielle Therapie erlaubt eine Steigerung der Dosisdichte. Im Hinblick der Toxizität der Chemotherapien wurden bei Verabreichung des dosisdichten, sequentiellen Schemas häufiger schwerere hämatologische Nebenwirkungen beobachtet (s. Tabellen 4 und 5). Tab. 4: Hämatologische Nebenwirkungen: ETC EC T Grad p-wert Anämie <0,001 Leuko penie Thrombo penie =0, <0,0001 Insgesamt litten 43 Patienten bzw. 10 Patientinnen an einer febrilen Neutropenie, was beim dosisdichten einem Anteil von 7% und beim konventionellen Schema einem Anteil von 2% entspricht; der p-wert beträgt hier <0,0001.

28 28 Tab. 5: Sonstige Nebenwirkungen: ETC EC T Grad p-wert Übelkeit 7% 0% 6% 0% 0,0005 Erbrechen 5% 1% 3% 1% <0,0001 Diarrhoe 3% 0% 1% 0% <0,0001 Stomatitis 8% 1% 2% 0% <0,0001 Sensibilität 7% 0% 4% 0% <0,0001 Schmerzen 15% 1% 12% 0% 0,0009 Infektionen 13% 0% 5% 0% <0,0001 Haut 2% 1% 1% 0% <0,0001 Beim konventionellen Schema konnte die komplette Anzahl von acht Zyklen Chemotherapie insgesamt 91% der Patientinnen verabreicht werden, beim dosisdichten Schema erreichten nur 83% der Patientinnen die vorhergesehene Anzahl von neun Zyklen. Während beim dosisdichten Chemotherapieschema 114 der 641 Patientinnen verschieden, waren es beim konventionellen Schema 139 der 611 Patientinnen nach einem medianen follow-up von 62 Monaten. Prozentual bedeutet dies eine Überlebensrate von 82% beim dosisdichten Schema und eine Überlebensrate von nur 77% beim konventionellen Schema. Der p-wert liegt hier bei 0,029. Beim krankheitsfreien Überleben beträgt der p-wert 0,00079, Rückfälle wurden hier bei 182 bzw. 226 der 641 bzw. 611 Patientinnen beobachtet, was ebenfalls einen Vorteil des dosisdichten Schemas gegenüber dem konventionellen Schema zeigt.

29 Die CALBG 9741 Studie Das Arbeitsthema der Studie von Citron et al [Citron et al, 2003] lautete: Randomized trial of dose-dense versus conventionally scheduled and sequential versus concurrent combination chemotherapy as postoperative adjuvant treatment of node-positive primary breast cancer. Die Studie umfasste 2005 Patientinnen mit einem Mammakarzinom, das außer befallenen Lymphknoten keine weiteren Metastasen hat, d.h. es wurden Patientinnen im Tumorstadium T0 bis T3, N1/2, M0 eingeschlossen. Die Patientinnen erhielten in der Studie von Citron randomisiert eine der folgenden Chemotherapien: Gruppe 1: sequentiell: D P C Gruppe 2: sequentiell: D P C Gruppe 3: konkurrent: D+C P Gruppe 4: konkurrent: D+C P Erläuterung: D Doxorubicin P Paclitaxel C Cyclophosphamid 3 Wochen Intervall 2 Wochen Intervall+Pegfilgrastim 3 Wochen Intervall 2 Wochen Intervall+Pegfilgrastim Ziel der Studie war ein Vergleich der verschiedenen Chemotherapie- Schemata unter dem Aspekt des krankheitsfreien Überlebens, dem Gesamtüberleben und der Toxizität. Diese Studie ergab, dass eine zweiwöchige, sequentielle Gabe am geeignetsten ist, da bei gleicher bzw. sogar besserer therapeutischer Wirksamkeit die Toxizität am geringsten ist: die krankheitsfreie Überlebenszeit war länger (0,74; p=0,010), das Gesamtüberleben ebenfalls länger (relatives Risiko 0,69; p=0,013), das Auftreten von kontralateralem Brustkrebs war geringer (0,3 vs. 1,5 %; p=0,0004), das Auftreten von von kardiotoxischen Nebenwirkungen (2% vs. 1%; p=0,11) sowie das Auftreten von Granulozytopenien vierten Grades war seltener (33% vs. 6%; p<0,0001). Die 4-Jahres- Überlebensrate lag bei 92% bzw. 75% und das Gesamtüberleben betrug 92% bzw. 90%.

30 Empfehlungen der Arbeitsgemeinschaft gynäkologische Onkologie e.v. Die Arbeitsgemeinschaft gynäkologische Onkologie e.v. zitiert in ihren jährlich aktualisierten Leitlinien [Thomssen, 2005] die Studien von Citron et al und Möbus et al: Bei einem follow-up nach 36 Monaten wurde bei CALBG 9741 ein verbessertes Gesamtüberleben festgestellt in der Gruppe der sequentiellen, dosisdichten Therapie gegenüber der sequentiellen im dreiwöchigen Abstand, und zwar mit p=0,013. In der Studie von Möbus et al war das Gesamtüberleben bei einem followup nach 28 Monaten ebenfalls verbessert: In der Gruppe der dosisdichten Therapie mit ETC starben drei Patientinnen, während unter der herkömmlichen Standardtherapie sechzig Patientinnen starben (two-sided log rank test: p<0,030; HR: 0,65; 95% KI: 0,44-0,96). Die AGO spricht weiterhin folgende Empfehlungen aus: Bei nodalpositiven Brustkrebspatienten erreicht die dosisdichte Therapie in der Evaluierung durch den Oxford level of evidence den Wert 2b dies bedeutet: individuelle Kohortenstudie, die randomisierte Studien niedriger Qualität beinhaltet, d.h. ein follow-up von <80% (Der Oxford Level of Evidence hat eine Skala von 1 bis 5.). Der Oxford Empfehlungsgrad liegt damit nur bei B (auf einer Skala von A bis D), was besagt, dass hier Studien des Levels 2 oder 3 oder Extrapolationen, also Hochrechnungen von Studien des ersten Levels, vorliegen. Auf der Evaluierungsskala der AGO erreichen die dosisdichten Chemotherapien den Mittelwert der insgesamt fünf Stufen, was folgendes

31 31 besagt: Diese Untersuchung oder therapeutische Intervention hat bisher keinen Vorteil gezeigt und kann in Einzelfällen durchgeführt werden. Aufgrund der Datenlage kann keine eindeutige Empfehlung ausgesprochen werden. [Thomssen, 2005] Sind vier oder mehr Lymphknoten befallen, erreichen dosisdichte Therapien in der Oxford Evaluierung dasselbe Ergebnis, die AGO bewertet sie jedoch unter Empfehlung einer Studienteilnahme einen Punkt höher: Diese Untersuchung oder therapeutische Intervention ist für die Patientin von eingeschränktem Vorteil und kann durchgeführt werden. [Thomssen, 2005] 3. DAS FREIBURGER DOSISDICHTE THERAPIEPROTOKOLL 3.1. Allgemeine Informationen Ziel der Studie In der Freiburger Studie sollte die Durchführbarkeit einer sequentiellen dosisdichten Chemotherapie mit je vier Zyklen Epirubicin 90 mg/m 2, Paclitaxel 175 mg/m 2 und Cyclophosphamid 600 mg/m 2 im Abstand von 14 Tagen mit Unterstützung von Pegfilgrastim 6 mg untersucht werden. Pegfilgrastim wurde jeweils 24 Stunden nach der Chemotherapie injiziert. Dieses Therapieschema lehnt sich an den sequentiellen dosisdichten Therapiearm der CALBG 9741 Studie an, 60 mg/m 2 Doxorubicin wurde hierbei durch das äquipotente 90 mg/m 2 Epirubicin ersetzt [Citron et al, 2003].

32 32 Die Inzidenz febriler Neutropenien und schwerer Neutropenien (Grad III/IV) wurden im Rahmen der Therapiestudie evaluiert. Folgende sekundäre Parameter wurden erhoben: - Dosisintensität der Chemotherapie - Inzidenz von i.v. Antibiotikagaben - Subjektive Therapiebeurteilung im Beobachtungszeitraum durch den Arzt - Verträglichkeitsprofil von Pegfilgrastim Methoden Es handelte sich um eine prospektive Studie mit 17 auswertbaren Patientinnen. Es wurden Mittelwerte (=arithmetische Mittel) und empirische Mediane (=Zentralwert) berechnet. Des Weiteren werden Quartile angegeben und die Spannweite. Statistische Tests, die zwischen den einzelnen Untergruppen gemacht wurden (und die entsprechenden p-werte) haben nicht die Absicht, spezifische Hypothesen zu bestimmen, sondern sollen als zusätzliche Information zu dem deskriptiven und möglicherweise Hypothesengenerierendem Rahmen dienen. Wenn sie nicht explizit als asymptotisch gekennzeichnet wurden, sind alle gegebenen p-werte exakt berechnet worden. Wenn nicht anders angegeben, so wurden zweiseitige Tests benutzt. In Fällen von fehlenden Werten einzelner Parametern können die Stichproben für spezifische Analysen etwas von den in genannten Zahlen abweichen. Die jeweilige Probegröße wird in diesen Fällen angegeben.

33 33 Wenn nicht anders gekennzeichnet, wurden alle Prozente mit Ausnahme von fehlenden Werten berechet Patientengruppe Die untersuchte Studiengruppe waren 17 Patientinnen mit einem primären Mammakarzinom, die im Zeitraum von Juli 2003 bis Juni 2004 mit dem entsprechenden Chemotherapieregime und Pegfilgrastim nach erfolgter operativer Intervention an der Universitäts-Frauenklinik Freiburg behandelt wurden. Hierbei wurden 7 der 17 Patientinnen brusterhaltend operiert. In 11 Fällen lag ein pt1, in drei Fällen ein pt2 und in ebenfalls drei Fällen ein pt3 Stadium vor. Alle Patientinnen erhielten bei nachgewiesenem Lymphknotenbefall eine axilläre Lymphonodektomie. Je vier Patientinnen befanden sich im pn1 bzw. pn3 und neun Patientinnen im pn2 Stadium. Fernmetastasen lagen bei keiner Patientin vor. Die Tabellen 6-11 geben die Verteilung der Patientinnen in Bezug auf verschiedene Parameter wieder: Tab. 6: pt Stadien: pt n / % Tab. 7: pn Stadien: pn n / % n 17 n 17 pt1 11(65%) pn1 4 (24%) pt2 3 (18%) pn2 9 (53%) pt3 3 (18%) pn3 4 (24%)

34 34 Tab. 8: Hormonrezeptorstatus: Status ER n / % PR n / % n positiv 12 (71%) 8 (47%) negativ 5 (29%) 9 (53%) Tab. 9: HER-2/neu: Tab. 10: Grading: Status n / % Grad n / % n 17 n 17 negativ 7 (41%) G (53%) G2 11 (65%) ++ - G3 6 (35%) (6%) Keine Patientin mehr der G1, elf Patientinnen G2 und sechs Patientinnen G3, was einem Hochrisikoprofil entspricht. Tab. 11: Alter: Parameter Jahre n Mittelwert ± Standardabweichung 17 48,6 ± 9,9

35 35 Median Quartile Spannweite Ergebnisse Ablauf und Therapieverschiebungen 16 der 17 in die Studie eingeschlossenen Patientinnen konnten die komplette Chemotherapie und die Pegfilgrastim-Applikationen nach Plan beenden. Eine Patientin reagierte anaphylaktisch während der zweiten Gabe Paclitaxel, sodass auf Docetaxel umgestellt wurde, ohne dass die Patientin weiter durch eine G-CSF-Gabe unterstützt wurde. Therapieverschiebungen fanden aus unterschiedlichen Gründen statt (s. Tab. 12): Drei Patientinnen erlitten einen Infekt, wodurch sich die Therapie um je eine Woche verschob. In einem Fall musste aufgrund einer Verbrennung eine zweiwöchige Zyklusverschiebung eingelegt werden, wegen Fieber fand ebenfalls einmal eine einwöchige Pause statt und eine zweiwöchige Pause musste wegen einer Leukozytose gemacht werden. Aufgrund eines Urlaubaufenthaltes von zwei Patientinnen verschob man die Chemotherapiegabe um eine bzw. drei Wochen. Therapieverschiebungen unbekannter Länge, die nicht in den Therapieprotokollen, jedoch in anderen Quellen dokumentiert wurden, wurden durch folgende Umstände je einmal verursacht: Leukozytose, Fieber mit erhöhtem CRP, Bronchitis, Übelkeit mit Erbrechen und einer Verschlechterung des Allgemeinzustandes, Infektion mit Thrombozytose.

36 36 Tab. 12: Therapieverschiebungen: Tab. 13: Relative Dosisintensität: Grund Dauer Parameter % Infektion 1 n 16 Infektion 1 Mittelwert ± SD 94,6 ± 6,5 Infektion 1 Median 96,2 Fieber 1 Quartile 92,3 100 Urlaub 1 Spannweite Urlaub 3 SD: Standardabweichung Hautverbrennung 2 Leukozytose 2 Informationen aus anderer Quelle Leukozytose Übelkeit, Erbrechen,?? AZ-Verschlechterung Fieber, erhöhtes CRP Bronchitis Infektion, Thrombozytose??? Aus diesen Daten wurde die relative Dosisintensität berechnet (Tabelle 13), hierbei aber die wegen Paclitaxelunverträglichkeit ausgeschlossene Patientin nicht berücksichtigt. G-CSF wurde in insgesamt 29 der 198

37 37 Zyklen (15%) nicht gegeben, dies betraf insgesamt acht der 17 Patientinnen (47%) Auftreten unerwünschte Wirkungen der Chemotherapie Infektionen, die eine Antibiotikagabe erforderten Von den 17 Patientinnen mussten während der Therapie drei antibiotisch behandelt werden wegen eines Harnwegsinfekts im vierten Zyklus mit Epirubicin, eines gastrointestinalen Infektes nach dem vierten Zyklus mit Epirubicin und einer Bronchitis nach dem dritten Zyklus mit Paclitaxel. Toxizität In den Tabellen wird das Auftreten von hämatologischer Toxizität und nicht-hämatologischer Toxizität mit Stomatits/Mukositis dargestellt. Granulozytopenien Grad 3 wurden bei zwei Patientinnen festgestellt. Die eine Patientin erlitt die Granulozytopenie dritten Grades nach Absetzen von Pegfilgrastim im dritten Zyklus von Epirubicin. Als Pegfilgrastim bei den folgenden Zyklen wieder verabreicht wurde, traten keine weiteren Granulozytopenien mehr auf. Eine Patientin entwickelte im zweiten Zyklus Paclitaxel während der Injektion eine anaphylaktische Reaktion, sodass die Infusion abgebrochen wurde. Bis zu diesem Zeitpunkt war die Patientin mit Pegfilgrastim behandelt worden. Die Daten der Patientin, die die Behandlung nicht nach dem geplanten Schema beenden konnte, wurden nicht mit einberechnet.

38 38 Tab. 14: Toxizität nach Patienten: Grad Anämie Granulozytopenie Thrombozytopenie Stomatitis/ Mukositis n (44%) 10 (67%) 15 (94%) 11 (69%) 1 7 (44%) 3 (20%) 1 (6%) 5 (31%) 2 2 (12%) 1 (7%) (7%) - - Tab. 15: Toxizität in Zyklen: WHO- WHO- Grad Anämie Granulozytopenie Thrombozytopenie Stomatitis/ Mukositis n (81%) 130 (90%) 183 (99%) 152 (83%) 1 34(18 %) 12 (8%) 1 (1%) 31 (17%) 2 3 (1%) 1 (1%) (1%) - - Tab. 16: Einteilung der Zytopenien nach der WHO: WHO-Grad Granulozyten (x1000/µm) >2,0 1,5-1,9 1,0-1,4 0,5-0,9 <0,5 Hämoglobin (g/dl) 11 9,5-10,9 8,0-9,4 6,5-7,9 <6,5 Leukozyten (X1000/µm) Normal 3,0 2,9-2,0 1,9-1,0 <1,0 Lymphozyen (X1000/µm) Normal 1,0 0,9-0,5 <0,5 - Thrombozyten (X1000/µm) <25

39 39 Leukozytose Die maximalen Leukozytenwerte, die während der Chemotherapie auftraten, waren bei 14 Patientinnen dokumentiert, Leukozytenzahlen zwischen 300 und /µl wurden als normal erachtet. Keine Patientin hatte eine Leukozytose von mehr als /µl, zwei Patientinnen erreichten jedoch Werte zwischen und /µl. Tab. 17: Leukozyten Werte: Parameter Gesamtanzahl Leukozyten/µl N 14 Mittelwert ± Standardabweichung ± ,4 Median Quartile Spannweite Knochenschmerzen Knochenschmerzen im Anschluss an die Pegfilgrastim-Gabe wurden von insgesamt vier Patientinnen in sechs Zyklen berichtet Sonstige Nebenwirkungen der Chemotherapie Folgende, nicht im Therapieprotokoll explizit erfragte Nebenwirkungen traten unter der Chemotherapie auf (vgl. Abb.2-5).

40 40 Abb.2-5: Nebenwirkungen der Chemotherapie in Anzahl der Zyklen A n z a h l Z y k l e n Alopezie Gr.1 Nebenwirkungen der Chemotherapie Alopezie Gr.2 Arthralgie Gr.1 Arthralgie Gr.2 Arthralgie Gr.3 Myalgie Gr.1 Myalgie Gr.2 Epirubicin Taxol Cyclophosphamid Epirubicin 10 Taxol Cyclophosphamid 5 0 Allergie Gr.1 Allergie Gr.2 Erbrechen Gr.1 Erbrechen Gr.2 Übelkeit Gr.1 Übelkeit Gr Epirubicin Taxol Cyclophosphamid 5 0 Sens.stör. Gr.1 Sens.stör. Gr.2 Motorische Ausfälle Schmerzen Gr.1 Schmerzen Gr.2 Schmerzen Gr.3

41 Epirubicin Taxol Cyclophosphamid 2 0 Obstipation Diarrhoe Gr.1 Diarrhoe Gr.2 Diarrhoe Gr.3 Dysph. Gr.1 Dysph. Gr.2 Erläuterungen: Sens.störung Sensibilitätsstörungen Dysph. Dysphagie Abszisse absolute Anzahl der Zyklen der insgesamt 16 Patientinnen während den vier Zyklen pro Chemotherapeutikum

42 42 4. DISKUSSION 4.1. Zusammenfassung des Freiburger dosisdichten Therapieprotokolls 17 Patientinnen mit einem Durchschnittsalter von 49 Jahren wurden in diese Studie aufgenommen. 13 wurden in pn2 oder pn3 eingestuft, bei elf lagen G2- und bei sechs G3 Tumoren vor; zwölf waren ER-positiv, acht PR-positiv. Außer einer Patientin waren alle HER2/neu negativ. Die Patientinnen erhielten eine Chemotherapie mit je vier Zyklen von Epirubicin 90 mg/m 2, Paclitaxel 175 mg/m 2 und Cyclophosphamid 600 mg/m 2, im dosisdichten Abstand von 14 Tagen. Außerdem wurde 24h nach der Gabe der Chemotherapie 6 mg Pegfilgrastim appliziert. Ziel der Studie war die Machbarkeitanalyse einer dosisdichten Chemotherapie mit Pegfilgrastimsupport unter den Routinebedingungen einer ambulanten Chemotherapieapplikation. Ein wesentlicher Focus der Studie lag hierbei auf der Beurteilung der Nebenwirkungen und notwendigen toxizitätsbedingten Therapieverschiebungen. Die komplette Anzahl der zwölf Chemotherapieapplikationen konnte bei allen Patientinnen, außer einer Patientin, die nach einer Paclitaxel-Gabe allergisch reagierte, durchgeführt werden. Bei sechs Patientinnen kam es zu insgesamt neun Wochen Therapieverschiebung (38%), was insgesamt zu einer mittleren Dosisintensität von 95,9 % führte (Verteilung von 80 bis 100%). Pegfilgrastim wurde in 85% der 198 Zyklen gegeben. Febrile oder Grad 4 Neutropenien wurden nicht beobachtet, Grad 3 in einem Zyklus, jedoch ohne G-CSF Unterstützung.

43 43 Eine antibiotische Behandlung wurde in 18% der Patientinnen notwendig. Der mittlere Leukozytenwert während der gesamten Behandlung lag bei /µl, während kein einziger Wert über /µl notiert wurde Vergleich des Freiburger Therapieprotokolls mit anderen Studien Vergleich des Freiburger Therapieprotokolls mit der Studie von Citron et al Um Ergebnisse mit denen von Citron et al [Citron et al, 2003] zu vergleichen, muss sich auf die Patientenuntergruppe Nummer II beschränkt werden, da nur diese Untergruppe das gleiche Therapieschema erhielt (dosisdicht, d.h. im 14-tägigen Intervall; außerdem eine sequentielle Therapie, d.h. je vier Zyklen von Epirubicin, Paclitaxel, Cyclophosphamid). a) Patientinnengruppe Citron et al nahm Patientinnen mit primärem Brustkrebs in seine Studie auf, die zu klassifizieren waren unter: T 0-3 N 1/2 M0. In der Freiburger Patientinnengruppe befanden sich auch Patientinnen, die N3 klassifiziert wurden. Dies war bei 24% (4 Patientinnen) der Fall. 35% von ihnen waren ER-positiv, 63% negativ (bei 2% fehlende Angaben). In der Freiburger Patientinnengruppe waren 71% ER-positiv und 47% PR-positiv. 35% der Patientinnen hatten zuvor eine Lumpektomie, 62% eine radikale Mastektomie. Sieben (41%) Freiburgerinnen konnten brusterhaltend operiert werden.