Dr. Jürgen Schwickerath, Renu Buss, Dr. Winfried Eschholz, Andrea Stöcker

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1 Das Mammakarzinom in der Schwangerschaft Diagnose, Therapie und Verlauf : ein Fallbericht breast cancer during pregnancy diagnosis, therapy and follow up: a case report Dr. Jürgen Schwickerath, Renu Buss, Dr. Winfried Eschholz, Andrea Stöcker Dr. Jürgen Schwickerath Chefarzt der Frauenklinik Olpe St. Martinus-Hospital Hospitalweg Fax Einleitung Etwa 2 % aller Mammakarzinome treten in der Schwangerschaft auf. (4,10) Dies entspricht einer Häufigkeit eines Mammakarzinoms während einer Schwangerschaft von 0,33 auf 1000 Schwangerschaften. (3,10,20) Wie bei allen malignen Erkrankungen in der Gravidität muss bei der Erstellung eines Therapiekonzeptes sorgfältig zwischen den Interessen der Mutter und des Feten Recht auf Therapie und/oder gesundes Leben abgewogen werden. Diesbezüglich müssen zum Teil emotional sehr schwierige Entscheidungen getroffen werden. Dass die sofortige Einleitung der notwendigen Therapie der malignen Erkrankung nicht gegen das Ziel sprechen muss im Interesse des ungeborenen Kindes die Schwangerschaft erst so nahe wie möglich am errechneten Termin zu beenden, soll an dem folgenden Einzelfallbeispiel gezeigt werden. Fallbericht Anamnese Bei der 27 jährigen Erstgravida war im Rahmen der Schwangerschaftsvorsorge in der 20. Schwangerschaftswoche ein Knoten in der rechten Brust aufgefallen. In der weiteren Kontrolle zeigte sich ein Wachstum dieser Struktur, so dass in der 26. Schwangerschaftswoche die Einweisung zur histologischen Abklärung erfolgte.

2 Bei der Aufnahmeuntersuchung tastete man in der rechten Brust im oberen inneren Quadranten, etwa drei Querfinger über dem Areolarand gelegen eine verschiebliche, nicht fixierte, unregelmäßig begrenzte, mäßig druckdolente Raumforderung von gut 2 Zentimeter im Durchmesser. In der ipsilateralen Axilla waren mehrere vergrößerte Lymphknoten palpatorisch nachweisbar. Die kontralaterale linke Brust sowie Axilla waren unauffällig. Die Sonographie der betroffenen Seite zeigte eine echoarme, unregelmäßig begrenzte Raumforderung von 28 x 17 mm mit umgebendem echoreichen Ödemsaum und einem inhomogenen Schallschatten-Phänomen. Ein tumorsuspekter Zweitbefund konnte sowohl sonographisch als auch mammographisch ausgeschlossen werden. Bei der Schwangerschaft handelte es sich um eine zeitgerechte, der 26.Schwangerschaftswoche entsprechend entwickelte Einlingsgravidität Fetometrie ebenso wie Plazenta und Fruchtwassermenge waren sonographisch im Normbereich. Der unauffällige fetale Status wurde durch die kardiotokographische Untersuchung komplettiert. Verlauf Auf Grund des tastbaren Knotens im oberen inneren Quadranten der rechten Brust erfolgte primär zur histologischen Sicherung eine offene Biopsie über die Tumorexstirpation. Der Eingriff wurde unter i.v. Tokolyse Schutz durchgeführt. Außerdem erhielt die Patientin die standardisierte RDS Prophylaxe mit 2 mal 8 mg Celestan. In der Histologie bestätigte sich der Verdacht auf ein Malignom. Es handelte sich um ein 2,2 cm großes, wenig differenziertes, duktales Carcinom mit bizarren Atypien und gleichzeitig vorliegender Lymphangiosis carcinomatosa. Die Patientin wünschte, falls operativ und tumorbiologisch möglich, die brusterhaltende onko-chirurgische Therapie. Es wurde daraufhin die Tumorbett sanierende Nachresektion mit gleichzeitiger das innere Drüsengewebe konvertierender und die Brust somit rekonstruierender Operation unter Einschluß der rechtsseitigen Axillaclearance durchgeführt. In der abschließenden histologischen Begutachtung konnte die R 0 Resektion bestätigt werden. In 9 von 17 entfernten Lymphknoten konnten Metastasen nachgewiesen werden.

3 Es handelte sich somit um ein Staging pt2, N1biii (17/9), GIII. Die Hormonrezeptoren ergaben sowohl für den Östrogen als auch für den Progesteron Rezeptor einen negativen Status. Im Rahmen der Metastasensuche konnte über die Oberbauchsonographie und den Röntgenthorax ein M0 Status diagnostiziert werden. Auf eine Skelettszintigraphie wurde in Anbetracht der doch nicht unerheblichen Strahlenbelastung für den Feten, die in keinem reellen Zugewinn zu dem steht, der über das Ergebnis dieser Diagnostik zu erzielen sei, zu Gunsten für das Ungeborene verzichtet. Der Tumormarker CA 15 3 lag mit 16 ku/l im Normbereich. Onkologische, adjuvante Therapie Auf Grund der onkologischen Gesamtsituation war eine chemotherapeutische Behandlung indiziert. In der 27.Schwangerschaftswoche war ein abwartendes Verhalten im Hinblick auf die Gesundheit der Mutter nicht tolerabel. Die Beendigung der Schwangerschaft kam wegen der hohen Risiken für ein extrem Frühgeborenes ebenfalls nicht in Frage. Mit dem Ehepaar besprachen wir von daher die Durchführung einer Chemotherapie in der Schwangerschaft. In Anbetracht des Tumor-stagings und der durch die onkologischen Parameter bedingten high risk Konstellation entschieden wir uns für die Applikation eines anthrazyklinhaltigen Chemotherapieregimes. Das Risiko einer möglichen fetalen Kardiotoxizität schien uns zum einen in Hinblick auf die Trophoblastschädigung durch Methotrexat beim CMF Schema bedingt und zum anderen zur Optimierung der Chancen für die Patientin selber als sehr gering einzustufen. Es wurde somit eine Chemotherapie mit Epirubicin 90 mg/qm KOF und Cyclophosphamid 600 mg/qm KOF (EC) appliziert. Als supportive Begleitmedikation erhielt die Patientin einen HT3 Antagonisten. Unter dieser antiemetischen Prophylaxe vertrug die Patientin die Zytostase problemlos. Bei der Wiedervorstellung zum zweiten Zyklus in der 32. Schwangerschaftswoche zeigte sich sonographisch eine Minusdiskrepanz im fetalen Wachstum von 1 2 Wochen. Die Dopplersonographie und die kardiotokographischen Befunde waren unauffällig. Der zweite Zyklus wurde daraufhin wie geplant verabreicht. Die Patientin blieb anschließend unter stationärer Beobachtung und Kontrolle.

4 Überwachung des Feten Die kardiotokographischen Kontrollen zeigten keine Auffälligkeiten im fetalen Herztonmuster. Ebenso waren die alle zwei Tage durchgeführten Doppleruntersuchungen zunächst unauffällig. Erst in der 35. Schwangerschaftswoche zeigte sich bei fehlendem fetalem Wachstum eine beginnende Zentralisation im Doppler. Der daraufhin erfolgte Oxytocin Belastungstest bestätigte über die Ausbildung von fetalen Dezelerationen die plazentare Minderdurchblutung und somit die reduzierte Reservekapazität. Darauf hin erfolgte der Entschluß zur Schwangerschaftsbeendigung per Sectio caesarea in Katheter - Periduralanästhesie. Plazentahistologie und morphologie Die Plazenta zeigte folgenden histologischen Befund: Die Chorionzotten sind in herdförmigen Arealen unterschiedlich weit entwickelt. Es kommen Zonen mit reichlich endständigen Terminalzotten vor und es kommen Zonen vor, in denen endständig nur Zwischenzotten und zwar sowohl vom peripheren wie auch noch vom proximalen Typ zu sehen sind. Neben dem reichlichen Blutgehalt des Intervillosum bei Z.n. Sectio finden sich disseminierte Fibrinabscheidungen im Intervillosum. Die hier angrenzenden Zotten zeigen immer wieder dichte Trophoblastzellknoten als Zeichen der lokalen Hypoxie. Trophoblastnekrosen wurden an keiner Stelle gefunden. Auch sonst fanden sich keine Veränderungen, die direkt auf die Chemotherapie zurückzuführen wären. Das histologische Bild entspricht aber durchaus Bildern, wie sie bei Gestosen gefunden werden, nämlich die diskordante Reifung in Verbindung mit Zirkulationsstörungen im Intervillosum. Das Neugeborene und seine Entwicklung In Anwesenheit der Pädiater wurde ein dystrophes Frühgeborenes der rechnerischen und nach Reifezeichen 35. SSW entwickelt. Geburtsgewicht 1630 g, Länge 41 cm, Kopfumfang 29,5 cm, APGAR 9/10/10, Nabelschnurarterien-pH 7,33 Der Hautkolorit war unter 21% Sauerstoff rosig. Neben einer seitengleichen Spontanmotorik fanden sich auch die übrigen intern- und neuropädiatrischen Untersuchungen ohne pathologisch wertbare Befunde. Die Laborbefunde zeigten ebenfalls Normwerte. Die ausführlichen sonographischen Screening Untersuchungen Schädel, Nieren und ableitende Harnwege, Hüfte, Echokardiographie ergaben ebenfalls nur Normalbefunde.

5 Nach unkompliziertem Kostaufbau und guter Gewichtszunahme konnte das Kind im Alter von 4 Wochen aus der Kinderklinik entlassen werden. Die weitere Entwicklung des Kindes ist besonders im Vergleich zu seinen Altersgenossen als vollkommen unauffällig zu bezeichnen. Eine intensive kardiologische Nachbetreuung ergab bis zum heutigen Zeitpunkt 24. Lebensmonat keinen Hinweis auf eine kardiotoxische Schädigung durch die praepartale Epirubicin Gabe. Die Patientin weitere adjuvante Therapie und ihr Follow up Post Partum wurden bei der Patientin zur Komplettierung die noch ausstehenden Staginguntersuchungen durchgeführt. Sowohl im Skelettszintigramm als auch im Röntgenthorax ergaben sich keine Hinweise auf eine systemische Erkrankung. Es muß somit von einem M0 Stadium ausgegangen werden. Postpartal wurde mit der Chemotherapie lege artis fortgefahren. Nach Abschluß der 4 Zyklen EC erfolgte bei einem reizlosen Lokalbefund die Vorstellung zur adjuvanten Strahlentherapie. Auf Grund eines beginnenden Lymphoedems wurde frühzeitig eine Lymphdrainage eingeleitet. Nach Abschluß der Radiatio wurde die zytostatische Therapie mit 3 Doppelzyklen CMF ( Cyclophosphamid, Methotrexat, 5 Fluorouracil ) fortgesetzt. Die Patientin ist jetzt 24 Monate nach Primärdiagnose klinisch rezidivfrei. Diskussion Etwa 2 % aller Mammakarzinome treten im Zusammenhang mit einer Schwangerschaft auf (4,10). Die Inzidenz liegt bei 0,33 auf 1000 Schwangerschaften (19,20). Somit spielt das Mammakarzinom als häufigstes Malignom der Frau auch während der Schwangerschaft eine dominierende Rolle. Inzwischen ist man zu der Überzeugung gekommen, dass die Schwangerschaft trotz der verminderten Immunitätslage die Prognose nicht negativ beeinflußt (13,18). Zu einer Verschlechterung der Prognose trägt jedoch die verspätete Diagnosestellung bei. Auf Grund der Tatsache, dass in der Schwangerschaft die Brust an Größe und Festigkeit zunimmt, ist die Früherkennung einer palpatorischen Veränderung erschwert, was wiederum die frühe Diagnose verhindert. Die Diagnose erfolgt dementsprechend typischerweise in einem späteren Stadium (5,6,9,13,14). Zur Diagnostik eines suspekten Befundes stehen einem die gleichen Verfahren wie außerhalb der Schwangerschaft Ultraschall und Mammographie zur Verfügung.

6 Die Aussagefähigkeit der Mammographie ist jedoch auf Grund der schwangerschafts bedingten Parenchymveränderungen eingeschränkt (3). Die operative Therapie eines Mammakarzinoms in der Schwangerschaft kann, wie in unserem Fallbericht geschehen, in gleicher Weise wie bei nichtschwangeren Frauen erfolgen. Das brusterhaltende Vorgehen mit konsekutiver Radiatio der Restbrust nach Abschluß der Gravidität ist möglich (3), wobei die modifiziert radikale Mastektomie nach wie vor die Therapie der ersten Wahl darstellt (13,18). Bedingt durch die zumeist verspätete Diagnostik findet sich häufiger als bei nichtschwangeren Frauen ein positiver Lymphknotenstatus (1,11). Gleich unserem Fall liegt gewöhnlicherweise ein negativer Hormonrezeptorstatus vor (14,17). Generell geht man heutzutage entgegen früherer Vermutungen davon aus, dass die Schwangerschaft keinen negativen Einfluß auf die Prognose hat (3,6,9,13,15,18). Die Behandlung des in der Schwangerschaft diagnostizierten Mammakarcinoms entspricht im wesentlichen dem außerhalb der Schwangerschaft (1,3,9,12,17). Die Indikation zur adjuvanten Chemotherapie ist in Abhängigkeit vom Nodalstatus und von der Schwangerschaftswoche zu stellen. Da nahezu alle Chemotherapeutika die Plazenta passieren, sollten sie wegen ihrer erhöhten direkten teratogenen und mutagenen Potenz in der Frühschwangerschaft und somit in der Organogenese nicht eingesetzt werden (3,7,21). Nach Abschluß des I. Trimenon sollte eine Epirubicin Cyclophosphamid Therapie einer CMF Chemotherapie auf Grund der möglichen Trophoblastschädigung durch das Methotrexat vorgezogen werden (2,3,22). Das Hauptrisiko einer zytostatischen Therapie in der Schwangerschaft besteht nach einigen Autoren in der Entwicklung einer intrauterinen Wachstumsretardierung (3,16). Auch in unserem Fall entwickelte sich ab der 32. Schwangerschaftswoche unter der Zytostase eine zunehmende Gestose mit konsekutiver Minusdiskrepanz des Feten. Auf Grund dieser Veränderungen in Verbindung mit der fehlenden Compliance der Plazenta unterm Wehenbelastungstest mußte letztendlich die Schwangerschaft auch in der 35. Schwangerschaftswoche per Sectio beendet werden. Die Entwicklung des Kindes ist jetzt 2 Jahre nach Geburt weiterhin vollkommen unauffällig. Ebert (7) hat in seiner Langzeitbeobachtung von mehreren Kindern, deren Mütter in der Schwangerschaft chemotherapeutisch behandelt wurden, keine wesentliche Beeinträchtigung infolge der Zytostasegabe feststellen können.

7 Auf Grund der vorliegenden Daten aus der Literatur und der eigenen Erfahrung erscheint ein Schwangerschaftsabbruch zur Prognoseverbesserung der Mutter nicht gerechtfertigt (3). Zusammenfassung Mit einer Inzidenz von 0,33 auf 1000 Schwangerschaften kompliziert das Mammakarzinom eine Solche. Die Inzidenz entspricht aber derjenigen nicht schwangerer Frauen gleichen Alters. Auf Grund der verspäteten Diagnosestellung liegt meist ein fortgeschritteneres Stadium nodalpositiv eventuell auch schon metastasiert vor. Die Therapie entspricht im wesentlichen der nicht schwangerer Frauen. In dem von uns geschilderten Fall war es uns durch die entsprechende Vorgehensweise möglich, sowohl die Wünsche der werdenden Mutter Schwangerschaftserhaltung respektive prolongation, Brusterhaltung, keine Risikoerhöhung infolge der Schwangerschaftserhaltung als auch die des ungeborenen Kindes Schwangerschaftsbeendigung in Terminnähe, keine negative Beeinträchtigung auf Grund der maternalen Therapie, gutes fetal outcome zu erfüllen. Infolge der engmaschigen Kontrolluntersuchungen bezüglich des fetalen Zustandes konnte frühzeitig die intrauterine Wachstumsretardierung erkannt werden. Da eine medikamentöse Induktion der Lungenreifung mittels der Celestan-Gabe abgeschlossen war, konnte die Schwangerschaft zu einem für die Mutter und das Kind optimalen Zeitpunkt beendet werden. Breast cancer during pregnancy diagnosis, therapy and follow up: a case report The incidence of breast cancer during pregnancy which lies by 0,33/1000 is comparable to that of nonpregnant patients in the same age group. Due to delayed detection during pregnancy, patients are mostly diagnosed at an advanced stage ( axillary node metastases ) or even with metastatic disease. There is basically no difference in treatment options during pregnancy compared to nonpregnant patients. In our presented case, we were able to respect the desires of our patient regarding prolongation, breast conservation, reducing the risk of the developing fetus in spite of maternal therapy, timing of delivery, resulting in good maternal and fetal outcome.

8 Close monitoring of the fetus resulted in early diagnosis of intrauterine fetal growth retardation. After completing the course of antenatal corticosteroids ( Celestan ) as respiratorydistress-syndrome prophylaxis we were able to terminate the pregnancy at an optimal date for both mother and child. Literatur 1. Anderson, J.M.: Mammary cancers and pregnancy. Br. Med. J. 1979;1: Ballast, A.; L. Hellmeyer et al:chemotherapie mit Adriamycin und Cyclophosphamid beim Mammacarcinom in der Schwangerschaft: Ein Fallbericht Geburts. u. Frauenheilk. 1999;59: Baltzer, J.: Schwangerschaft und Karzinom. Gyn 2001;6: Canter, J.W.; G.C. Oliver; C.J. Zaloudek: Surgical diseases of the breast during pregnancy Clin.Obstet. Gynecol 26: Clark, R.M.; T. Chua: Breast cancer and pregnancy: the ultimate challenge. Clinical oncology ( Royal college of Radiologists ) 1989; 1,1: Di Fronzo, L.A.; T.X. O Connell: Breast cancer in pregnancy and lactation. Surg. Clin.North. Am. 76 Apr.1996;2: Ebert, U.; H. Loffler et al: Cytotoxic therapy and pregnancy. Pharmacol. Ther. 1997;74: Espie,M.; C.Cuvier: Treatment of breast cancer during pregnancy. Contracept. Fert. Sex. Nov.1996;24: Gallenberg, M.M.; C.J. Lopirinzi: Breast cancer and pregnancy.semin. Oncol. (5) Oct.1989;16: Hoover, H.C.Jr.: Breast cancer during pregnancy and lactation. Surg. Clin. North Am. (5) Oct. 1990;79: King, R.M.; J.S. Welch et al: Carcinoma of the breast associated with pregnancy. Surg. Gynecol. Obstet. 1985;160: Kitchen, P.R.B.; R. Mc Leman: Breast cancer and pregnancy. Med. J. Aust. 1987;147: Marchant, D.J.: Breast cancer in pregnancy. Clin. Obstet. Gynecol (4) Dec.1994; 37: Merviel, P.; J. Salat-Baroux et al: Breast cancer during pregnancy. Bull. Cancer (4) April1996; 83: Merkel,D.E.: Pregnancy and breast cancer.semi.surg.oncol. (5) Sept.-Oct.1996; 12: Nettleton, J.; J. Long et al: Breast cancer during pregnancy: Quantifying the risk of treatment delay. Obstet. Gynecol., ;87: Nugent, P.; X.O. O Connell: Breast cancer and pregnancy. Arch. Surg. 1985; 120: Petrek, J.A.: Breast cancer during pregnancy. J. Natl. Cancer Inst. Monogr. 1994; 16: Schweppe, K.W.: Maligne gynäkologische Tumoren. In: Beller, F.K. u. Mitarb. (Hrsg.): Erkrankungen während der Schwangerschaft Thieme, Stuttgart 1990

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