Patienteninformation. Behandlung der akuten Promyelozytenleukämie mit Arsentrioxid (TRISENOX)

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1 Anlage 11 Patienteninformation Behandlung der akuten Promyelozytenleukämie mit Arsentrioxid (TRISENOX) Eine Phase-IV Studie mit Arsentrioxid (ATO) zur Erfassung der Wirksamkeit und Toxizität sowie des Einflusses auf die Kinetik der minimalen Resterkrankung bei erstem oder höhergradigem hämatologischem oder molekularem Rezidiv einer akuten Promyelozytenleukämie (APL) und bei ausbleibender molekularer Remission nach der Primärtherapie Sehr geehrte Patientin, sehr geehrter Patient. Bei den vorangegangenen Untersuchungen wurde festgestellt, daß ein im Knochenmark oder Blutbild erkennbarer oder sich anbahnender Rückfall (Rezidiv) der akuten Promyelozytenleukämie (APL) vorliegt. Wir möchten Ihnen anbieten, an einer klinischen Studie zur Behandlung des Rezidives der akuten Promyelozytenleukämie (APL) mit einem Arsenpräparat (Arsentrioxid, abgekürzt ATO) teilzunehmen. ATO ist unter dem Namen TRISENOX für die Behandlung des Rezidives der APL zugelassen. Primäres Ziel dieser Studie ist die Sammlung von Daten bei den insgesamt seltenen Rezidiven der Erkrankung unter den genau festgelegten Bedingungen einer klinischen Studie um die Behandlung des Rezidives dieser Erkrankung mit ATO weiter zu verbessern. Da die Nebenwirkungen der alternativ zur Verfügung stehenden Chemotherapie mit ATO bei vergleichbarer Wirksamkeit vermieden werden können, gilt ATO heute als Therapie der Wahl beim Rückfall der APL. Darüber hinaus werden im Rahmen der Studie mittels moderner molekularbiologischer Methoden (PCR = Polymerase-Kettenreaktion) Untersuchungen zur Erfassung und Beobachtung des Gehaltes der im Knochenmark verbliebenen Leukämiezellen, während und nach der Behandlung mit ATO durchgeführt (MRD-Diagnostik). Diese Untersuchungen erfassen kleinste Mengen von Leukämiezellen und ermöglichen so eine genaue Beurteilung des Verlaufes des einzelnen Patienten während und nach der Therapie mit ATO und tragen zu weiteren Therapieentscheidungen bei. Bevor Sie sich entscheiden, sollten Sie diese Patienten-Information ausführlich lesen und evtl. verbleibende Fragen mit Ihrem Arzt besprechen. Nach geltendem Recht muß Ihre Einverständniserklärung nach ausführlicher Aufklärung vorliegen. Ihre Unterschrift auf dem Einwilligungsbogen dient als Bestätigung, daß Sie über die Studie informiert wurden und zur Teilnahme Ihre Zustimmung geben. Behandlungsmöglichkeiten im Falle eines bereits eingetretenen oder drohenden Rezidives der akuten Promyelozytenleukämie Der Einsatz von Vitamin A Säure (all-trans Retinsäure, abgekürzt ATRA) in Kombination mit einer intensiven Chemotherapie führt bei etwa 70% der Patienten mit neu diagnostizierter APL zu einer Heilung. Trotz dieser Fortschritte erleiden noch etwa 20-30% der Patienten einen Rückfall der Leukämie (Rezidiv).

2 Im Falle eines molekularen Rezidives (anhaltender Nachweis von Leukämiezellen im Knochenmark auf molekularer Ebene mit positive PCR) oder hämatologischen Rezidives (Nachweis von Leukämiezellen im Blut oder Knochenmark) bestehen gute Chancen, erneut eine Normalisierung des Knochenmarkes und des molekularen Befundes einschließlich einer Heilung zu erreichen. Es ist ein wesentliches Ziel einer erneuten Behandlung (Rezidivtherapie) diese Normalisierung (sogenannte Remission) mit möglichst wenig Nebenwirkungen zu erreichen. Mit ATO konnten bei über 80% der APL-Patienten im Rezidiv eine hämatologische und molekulare Normalisierung des Knochenmarkes bei insgesamt guter Verträglichkeit der Substanz erreicht werden. Im Einzelfall kann eine Remission nach alleiniger Behandlung mit ATO lange anhalten. Der größere Anteil der Patienten erleidet jedoch erneut einen Rückfall der APL. Die Datenlage zeigt, daß eine nachfolgende Transplantation mit Knochenmark (KMT) oder Stammzellen aus dem Blut, ggf. auch eine nachfolgende alleinige Chemotherapie, zur Stabilisierung der Remission nach ATO wesentlich beitragen können. Hinsichtlich der Transplantation werden zwei verschiedene Formen unterschieden. Bei der sogenannten allogenen Blutstammzell- oder Knochenmarktransplantation werden Zellen eines Familien- oder Fremdspenders übertragen. Bei der sogenannten autologen Transplantation besteht das Transplantat aus den körpereigenen Zellen des Patienten. Wesentliche Voraussetzung für die allogene Transplantation ist das Vorhandensein eines geeigneten Knochenmarkspenders und für eine autologe Transplantation, daß sich genügend gesunde körpereigene Stammzellen gewinnen lassen. Ob die gewonnenen Stammzellen gesund sind, kann durch molekulare Tests (Untersuchungen der gewonnenen Stammzellen mittels PCR) festgestellt werden. Im allgemeinen wird der allogenen Transplantation bei jüngeren Patienten zur Zeit der Vorzug gegeben, wenn beide Möglichkeiten vorhanden sind. Für Patienten in etwas höherem Alter steht in der Regel nur die autologe Transplantation zur Verfügung. Für beide Transplantationsformen gibt es jedoch altersbedingte Grenzen, da das Transplantationsrisiko mit zunehmendem Alter ansteigt. Die Entscheidung ob und welche Transplantationsform im Einzelfall angewendet werden kann, ist stark von der Gesamtsituation des einzelnen Patienten abhängig. In der Vergangenheit machten die mit der intensiven Chemotherapie verbundenen Nebenwirkungen insbesondere schwere Infektionen in der Zeit der Zellarmut nach Chemotherapie bei einem Teil der Fälle eine nachfolgende Transplantation unmöglich oder erschwerten diese. Vom Einsatz von ATO an Stelle von intensiver Chemotherapie vor Transplantation verspricht man sich eine Verminderung der mit der Transplantation verbundenen Risiken, da die mit der Chemotherapie verbundene Zellarmut vermieden wird. Arsentrioxid Arsenverbindungen werden bereits seit über 2000 Jahren in der chinesischen Medizin bei bösartigen und entzündlichen Erkrankungen eingesetzt. Arsentrioxid (ATO) wurde kürzlich in den USA (Juni 2000) und Europa (März 2002) für die Behandlung der rezidivierten und auf die Primärtherapie nicht ausreichend ansprechenden APL unter dem Namen TRISENOX zugelassen. Auch bei einigen anderen Erkrankungen des blutbildenden Systems kann ATO wirksam sein. Insgesamt wurden weltweit bisher mehrere tausend Patienten mit TRISENOX behandelt. Der Wirkungsmechanismus von ATO bei der APL ist komplex und noch nicht im Einzelnen bekannt. Nach den Ergebnissen bisheriger Studien bewirkt ATO über verschiedene Mechanismen eine Normalisierung des Knochenmarkes. Hierbei spielen wahrscheinlich eine bessere Ausreifung der Leukämiezellen und ein beschleunigter Untergang dieser Zellen die Hauptrolle. Die Behandlungsdauer bis zum Eintritt der Normalisierung des Knochenmarkes betrug zumeist etwa 30 Tage in manchen Fällen auch länger, bis zu etwa 60 Tage. 2

3 Über die Nebenwirkungen von ATO und Maßnahmen zur ihrer Vermeidung und Behandlung gibt es ausführliche Informationen, welche Ihrem behandelnden Arzt zugänglich sind. Hauptnebenwirkungen von ATO, die im Einzelfall gefährlich sein können, sind EKG- Veränderungen mit der möglichen Folge von lebensbedrohlichen ventrikulären Tachykardien (schneller Herzschlag) und ein Anstieg der weißen Blutkörperchen (Leukozyten) welcher bei ca. 25% der Patienten auftritt. Dieser Leukozytenanstieg kann mit den klinischen Zeichen des sogenannten Leukozyten-Aktivierungssyndroms verbunden sein (Hauptsymptome: Fieber, Überwässerung, Atemnot, mögliche Flüssigkeitseinlagerung in die Lungen, den Rippenfellraum und den Herzbeutel). Dieses klinische Erscheinungsbild kann bei der APL allerdings auch ohne Medikamente alleine als Folge der Leukämie auftreten. Bei Einhaltung der detaillierten Empfehlungen der Produktinformation von TRISENOX, die Ihrem behandelnden Arzt zugänglich sind, können diese Nebenwirkungen in der Regel beherrscht oder sogar vermieden werden. Besonders wichtig sind engmaschige Kontrollen von EKG und Elektrolyten (Blutsalzen) insbesondere bei Patienten mit Vorerkrankungen des Herzens. Wichtig ist auch der frühzeitige Einsatz von Cortiocosteroiden (Cortison) bei den ersten Zeichen des Leukozyten-Aktivierungssyndroms. Weitere mögliche Nebenwirkungen umfassen insbesondere Müdigkeit, Blutzuckeranstieg, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Kopfschmerzen, Fieber und Neuropathie (Mißempfindungen). Geplante Vorgehensweise Behandlung Die Vorgehensweise bei der Behandlung entspricht dem international üblichen Vorgehen bei der Behandlung des Rezidives der APL mit ATO. Primäres Ziel ist das Erreichen einer molekularen Remission (negative PCR) mit zwei bis drei Zyklen ATO über jeweils 25 Behandlungstage (5 Wochen), die in Abhängigkeit von der individuellen Situation evtl. teilweise ambulant verabreicht werden können. Zwischen den einzelnen Zyklen ist eine Pause von drei bis vier Wochen vorgesehen. Bei jüngeren Patienten in molekularer Remission (negative PCR) nach ATO mit verfügbarem Spender sollte anschließend eine allogene Transplantation angestrebt werden, wenn nicht individuelle Faktoren dagegen sprechen. Bei Patienten, bei welchen zwar eine hämatologische Remission aber noch keine molekulare Remission eingetreten ist, wird von den Sie behandelnden Ärzten der Vor- und Nachteil einer zusätzliche Chemotherapie bezogen auf Ihren speziellen Fall abgewogen werden. Über die Durchführbarkeit und die Einzelheiten der Transplantation entscheiden die Sie behandelnden Ärzte bzw. das zuständige Transplantationsteam. Für Patienten, für welche eine allogene Transplantation nicht in Frage kommt besteht die Möglicheit einer autologen Transplantation von peripheren Blutstammzellen des Patienten deren Durchführbarkeit in Ihrem Falle und deren Einzelheiten von den Sie behandelnden Ärzten abgewogen und geplant werden. Für Patienten, die nicht transplantiert werden können, besteht die Möglichkeit der Fortsetzung der Therapie mit ATO über insgesamt bis zu 6 Zyklen. Bei dieser Gruppe handelt es sich überwiegend um ältere Patienten für die eine Transplantation zu risikoreich ist. Im Einzelfall kann auch der zusätzliche Einsatz einer Chemotherapie erforderlich werden um die Leukämiezellen im Knochenmark weiter zu reduzieren. Vorgesehene Untersuchungen Die erforderlichen Untersuchungen entsprechen den bei dieser Erkrankung bei Feststellung des Rezidives und im Rahmen der Therapie erforderlichen Kontrollen, die überwiegend an 3

4 dem Sie behandelnden Zentrum durchgeführt werden können. Untersuchungen im Rahmen der Studie umfassen die Übersendung von Blut oder Knochenmark in zentrale Labors, die in der Diagnostik der APL und im Verlaufsmonitoring der verbliebenen Leukämiezellen (MRD- Diagnostik) spezielle Erfahrungen haben. Die MRD-Diagnostik, die nach jedem Therapieschritt und nach Abschluß der Therapie in vierteljährlichen Abständen vorgesehen ist, stellt die derzeit genaueste Methode zur Beurteilung Ihres Verlaufes dar. Der behandelnde Arzt wird vom untersuchenden Labor über das jeweilige Ergebnis des Patienten unmittelbar nach Vorliegen schriftlich informiert. Entscheidende Veränderungen des PCR-Status werden dem Patienten vom behandelnden Arzt üblicherweise mitgeteilt, insbesondere, wenn sich daraus Konsequenzen in der Behandlung ergeben. Kleinere Schwankungen im PCR-Status sind in ihrer prognostischen Bedeutung nicht genügend gut erforscht um ihre Bedeutung und Konsequenzen in der Behandlung daraus abzuleiten. Über die Einzelheiten dieser Resultate werden die Patienten in der Regel nicht routinemäßig informiert. Auf Wunsch sind Ihnen aber auch diese Ergebnisse durch Ihren behandelnden Arzt zugänglich. Sollten sich aufgrund der Gesamtergebnisse der Studie einschließlich des molekularen Monitorings, die in der Studienzentrale ausgewertet werden, oder aufgrund neuerer wissenschaftlicher Erkenntnisse für Sie Konsequenzen in der Behandlungsstrategie ergeben, werden sie darüber von Ihrem behandelnden Arzt informiert werden. Die Teilnahme an der Studie ist weder für Sie persönlich noch für Ihre Krankenkasse mit zusätzlichen Kosten gegenüber einer Behandlung außerhalb der Studie verbunden. Probandenversicherung und Ethikvotum Für die Patienten der Studie wurde für die Dauer der klinischen Prüfung, die den Behandlungszeitraum mit ATO umfaßt, eine Probandenversicherung abgeschlossen (Gothaer Versicherung, Gothaer Allee 1, Köln, Tel. 0221/ , Versicherungsnummer: Höchstersatzleistung je Proband Euro). Die individuelle Dauer der klinischen Prüfung hängt von der Anzahl der ATO Zyklen ab. Für Patienten mit anschließender Transplantation liegt sie bei etwa 6 Monaten, bei Patienten, die nicht transplantiert werden bei bis zu einem Jahr. Weitere an den individuellen Bedarf angepaßte Therapieschritte nach ATO sind nicht Gegenstand der klinischen Prüfung und fallen deshalb nicht unter den Versicherungsschutz. Die individuelle Nachbeobachtungszeit nach Abschluß der Therapie mit ATO beträgt 3 Jahre. Die gesamte klinische Prüfung einschließlich der Nachbeobachtung wird voraussichtlich im Verlaufe des Jahres 2010 beendet sein. Voraussetzung für den Versicherungsschutz ist, daß bis zum Abschluß der Behandlung mit ATO eine andere medizinische Behandlung nur im Einvernehmen mit dem behandelnden Arzt vorgenommen wird. Es ist außerdem notwendig, daß eine Gesundheitsschädigung als Folge der klinischen Prüfung dem Versicherer vom Patienten unverzüglich angezeigt wird und daß und alle zweckmäßigen Maßnahmen getroffen werden, die der Aufklärung des Schadens und der Ursache des Umfangs des eingetretenen Schadens und der Minderung dieses Schadens dienen. Die Medizinische Ethikkommission der Fakultät für klinische Medizin Mannheim der Ruprecht Karls Universität Heidelberg hat die Studie zustimmend zur Kenntnis genommen. 4

5 Entscheidungsfreiheit des Patienten Die Teilnahme an der Studie erfolgt freiwillig. Auch nach erklärter Teilnahme steht es dem Patienten jederzeit frei, die Studienteilnahme abzubrechen. In diesem Fall sollte eine abschließende Untersuchung durch den behandelnden Arzt vorgenommen werden. Für die Weiterbehandlung des Patienten ergeben sich aus dem Studienabbruch keine Nachteile, da die medizinische Betreuung auch außerhalb der Studie weitergeführt wird. Aufzeichnung von Daten und Datenschutz Die der Umgang mit den in der Studie erhobenen Daten orientiert sich an den Forderungen und Regelungen des Bundesdatenschutzgesetzes. Die Ergebnisse der regelmäßigen Untersuchungen werden in anonymisierter Form auf Studienbögen und Datenträgern gespeichert. Alle im Rahmen der Untersuchung erhobenen Daten unterliegen der ärztlichen Schweigepflicht. An diese Schweigepflicht sind alle behandelnden Ärzte und Mitarbeiter der Studienleitung, welche das korrekte Ausfüllen der Studienbögen überprüfen, und die Mitarbeiter der statistischen Auswertung gebunden. Auch bei der anonymisierten Weitergabe der Studiendaten und ggf. auch personenbezogenen Daten an die zuständige Überwachungsbehörde oder die zuständige Bundesoberbehörde ist der einsichtnehmende Beauftragte der Behörde zur Verschwiegenheit verpflichtet. Mit der Teilnahme an der Studie ist eine Zustimmung zur Aufnahme der anonymisierten Daten in die Studiendokumentation verbunden. Zuständigkeit bei Fragen Bei Fragen steht in erster Linie der Prüfarzt Ihres Zentrums zur Verfügung Weitere Kontaktadresse (Leitung der klinischen Prüfung): Frau PD Dr. Eva Lengfelder III. Medizinische Universitätsklinik Mannheim Wiesbadener Straße Mannheim Tel: (Funk über Pforte III Med. Klinik) Fax: Eine Kopie der Patienten-Information verbleibt beim Patienten. 5