Eisenmangel geht jeden an- Ursachen und Therapiemöglichkeiten. Prof. Dr. med. Hans-Georg Krengel RREB e.v. 28. Januar 2016

Transkript

1 Eisenmangel geht jeden an- Ursachen und Therapiemöglichkeiten Prof. Dr. med. Hans-Georg Krengel RREB e.v. 28. Januar 2016

2 Übersicht Eisenmangel im Überblick Eisenmetabolismus Das Labor und die Diagnose Therapie Zusammenfassung

3 Die Bedeutung des Eisenmangels - Prävalenz Der Eisenmangel ist weltweit die häufigste Mangelerkrankung des Menschen 1 Geschätzt leiden weltweit etwa 600 Millionen Menschen an einem Eisenmangel. 1 Die Prävalenz in Europa beträgt 5-10%, bei Frauen im gebärfähigen Alter etwa 20%. 1 Sie kann aber in bestimmten Patientengruppen wesentlich höher sein, z.b. bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen 36-90% 2-4 mit Herzinsuffizienz 37-50% 5,6 mit Tumoren im Mittel 43%, bestimmte Tumore bis 63% 7 1. DGHO Leitlinie Eisenmangel/Eisenmangelanämie. 2. Kulnigg et al. Aliment Pharmacol Ther 2006;24: Gisbert et al. Inflamm Bowel Dis 2009; 15: Ott et al. Gastroenterol Res Pract 2012;2012: Jankowska et al. Eur Heart J 2010;31: Klip et al. Am Heart J 2013; 165: Ludwig et al. Ann Oncol 2013; 4 (7):

4 Eisenmangel-assoziierte Komorbiditäten (1-13) 1. Ludwig H et al. Eur J Cancer 2004; 40 (15): (Onkologie) 2. Gotloib L et al. J Nephrol 2006; 19 (2): (Nephrologie) 3. Post JB et al. Int Urol Nephrol 2006; 38 (3-4): (Gastroenterologie) 4. Gasche C Hepatogastroenterology 2000; 47 (31): (Gastroenterologie) 5. Gasche C et al. GUT 2004; 53 (8): (Gastroenterologie) 6. Ezekowitz JA et al. Circulation 2003; 107 (2): (Kardiologie) 7. Jankowska A et al. Eur Heart J 2010; 31 (Abstract Supplement): (Kardiologie) 8. Beard JL J Nutr 2001; 131 (2S-2): 568S-580S. (Neurologie) 9. Patterson AJ et al. J Am Coll Nutr 2001; 20 (4): (Kardiologie) 10. Trenkwalder C et al. Mov Disord 2008; 23 (16): (Neurologie) 11. Konofal E et al. Pediatr Neurol 2008; 38 (1): (Neurologie) 12. Murray-Kolb LE, Beard JL Am J Clin Nutr 2007; 85 (3): (Neurologie) 13. Stein JM et al. Z Gastroenterol 2009; 47 (2): (Gastroenterologie)

5 Eisenmangel hat eine multifaktorielle Pathogenese am Beispiel Gastroenterologie 1. Bager P und Dahlerup F. Aliment Pharmacol Ther. 2014; 39: , 2. Blumenstein I et al. J Crohns Colitis. 2014; 8(10): , 3. Fernández-Banares F et al. World J Gastroenterol. 2009; 15(37): , 4. Bayraktar DU und Bayraktar S. World J Gastroenterol. 2010;16(22):

6 Diagnostik und Management des Eisenmangels und der Anämie bei CED Bereits Eisenmangel ohne Anämie kann Symptome verursachen und die Lebensqualität beeinträchtigen Mögliche Symptome eines Eisenmangels: physische und kognitive Einschränkungen Fatigue Kopfschmerzen Schlafstörungen Libidoverlust Restless-Legs-Syndrom vermindertes Nagelwachstum und Schleimhautregeneration sowie Hautdefekte ECCO Guideline/Consensus Paper: Journal of Crohn and Colitis 2015, 1-12

7 Auswirkungen von fehlendem Eisen 1. Gasche C et al. Gut. 2004; 53: , 2. Nielsen P. Diagnostik und Therapie von Eisenmangel mit und ohne Anämie, 2009, UNI-MED: 66 69, 3. Huch, Schaefer: Iron Deficiency and Iron deficiency Anemia. Thieme, 2006

8 Auswirkungen auf die Grunderkrankungen 4. Anker SD et al. N Engl J Med 2009; 361: Ponikowski P et al. Eur. Heart J 2015; 36 (11): Ponikowski P et al. Eur. Heart J 2015; 17 (3): Klip IT et al. Am Heart J 2013; 165 (4): Bottini A et al. Br J Cancer 2003; 89 (6): Henke M et al. Strahlenther Onkol 2004; 180: Dubsky P et al. Clin Cancer Res 2008; 14 (7): Wan S et al. BMC Cancer 2013; 13: 340.

9 Gründe für eine Anämie? - Eisenmangel ist die häufigste Ursache der Anämie Genetisch bedingt Hämoglobinopathien Thalassämien Enzymatische Anomalitäten der Glykolyse Kongenitale dyserythropoetische Anämie Rh 0 Hereditäre Xerozytose Fanconi-Anämie Medikamenten und Chemikalien Aplastische Anämie Megaloblastische Anämie Immunologische- / Antikörperbedingte Anomalitäten Blutung Ernährungsbedingt Eisenmangel Vitamin B-12 Mangel Folsäure Mangel Unterernährung Anämie Ursachen Infektionen Viral (Hepatitis, Mononucleosis, Cytomegalovirus) Bakteriell (Clostridien, Gram-negative Sepsis) Protozoen (Malaria, Leishmania, Toxoplasmen) Thrombotische thrombozytopenische Purpura/ Haemolytisches urämisches Syndrom Physische Effekte Trauma Verbrennungen Erfrierungen Chronische Erkrankungen und Malignitäten Niereninsuffizienz Leberfunktionsstörung Chronische Infektionen Krebs Herold G (Hrsg.) et al. Innere Medizin 2011, S ; DGHO Leitlinien Eisenmangel und Eisenmangelanämie 2011; WHO, worldwide prevalence of anemia , 2005

10 Symptome der Anämie Primär nicht-hämatologisch Primär hämatologisch ZNS Fatigue Benommenheit/Schwindel depressive Verstimmung Störungen der kognitiven Funktion RLS Immunsystem gestörte Funktion der T-Zellen und Makrophagen Gefäßsystem niedrige Hauttemperatur blasse Haut, Schleimhäute und Bindehaut Herz und Atmungssystem Belastungsdyspnoe Tachykardie, Palpitation* erhöhtes Risiko für kardiopulmonale Letalität Muskulatur rasche Ermüdbarkeit Genitalbereich Menstruationsprobleme Verlust der Libido Huch, Schaefer: Iron Deficiency and Iron deficiency Anemia. Thieme, Ludwig H. SeminOncol. 1998;25(suppl 7):2-6. * Palpitation bewußte Wahrnehmung des eigenen Herzschlages; Tachykardie - Überschreitung der altersüblichen physiologischen Herzfrequenz

12 Eisen ist nicht nur wichtig für die Blutbildung und den Sauerstofftransport... Hämoglobin (Hb) Erythrozyten Häm 1 g Hb bindet 1,34 ml O 2

13 Eisen ist wichtig für den gesamten Organismus Eisen ist essentiell für die Funktion von: - Hämoglobin - Myoglobin - Mitochondrien (Cytochromoxidasen, Dehydrogenasen, Cytochromreduktasen) - Immunsystem - Enzyme/Hormone (Peroxidasen, Katalasen, Xanthinoxidase, Acyl-CoA-Dehydrogenase, Succinyldehydrogenase, Dopamin-, Serotonin- u. Melatoninsynthese, etc.) - Entgiftung (Cytochrom P450 Oxidoreduktasen) 1. Huch R et al. Iron Deficiency and Iron Deficiency Anemia. Thieme Verlag 2006; S3, 2. Agarwal R. Am J Nephrol. 2007; 27: , 3. Martius F, Schweiz Med Forum 2009; 9 (15 16):

14 Eisenmetabolismus Huch R, Schaefer R. Iron Deficiency and Iron Deficiency Anemia. Thieme 2006; Hentze et al. Cell 2004; 117

15 Resorption von Eisen Die Eisenresorption beträgt normalerweise 1 2 mg/tag im Zwölffingerdarm Bei erhöhtem Bedarf, z.b. während der Schwangerschaft, kann die Resorption auf bis zu 5 mg/tag ansteigen. Durch orale Medikation kann die Resorption auf bis zu 10 mg/tag gesteigert werden. Stein J et al. Z Gastroenterol 2009; 47; Ganz T. Blood 2003; 102; Ganz T. J Am Soc Nephrol 2007; 18; Breymann C. Fet Matern Med Rev 2002; 13: 1-29 ; Huch R, Schaefer R. Iron Deficiency and Iron Deficiency Anemia. Thieme 2006; Hentze et al. Cell 2004.; Breymann. Fet Matern Med Rev 2002

16 Regulation des Eisenmetabolismus Hepcidin O 2 -Sättigung Eisenbedarf - + Leber Eisenbedarf Entzündung Synthese Knochenmark Hepcidin Erythrozyten Transferrin Fe 2+ - Fe 2+ Ferroportin Hepcidin Ferroportin Hepcidin Retikuloendotheliale Makrophagen und andere Speicher Villiuszelle im Duodenum Weiss and Goodnough N Engl J Med Nemeth et al. Science 2004.

19 Hepcidin-Block bei chronischen Entzündungen (1-3) 1. Hentze MWet al. Cell 2004; 117 (3): Brock JH et al. (eds). Iron Metabolism in Health Disease. Saunders (W.B.) Co Ltd Crichton RR et al. Iron therapy with special emphasis on intravenous administration. UNI-MED Verlag 2006.

21 Grundlegende Parameter des Eisenstoffwechsels Hb (Hämoglobin) MCH (Hämoglobingehalt der Erythrozyten) CHr (Hämoglobingehalt der Retikulozyten) Serum Ferritin ZnPP (Zinkprotoporphyrin) CRP (C-reaktives Protein) HYPO% (hypochrome Erythrozyten) TSAT (Transferrinsättigung) stfr (löslicher Transferrin- Rezeptor) MCV (korpuskuläres Volumen der Erythrozyten) Erythrozytenverteilungsbreite Serum Hepcidin DGHO Leitlinien Eisenmangel und Eisenmangelanämie 2011.

22 Grundlegende Parameter des Eisenstoffwechsels Hb* (Hämoglobin) MCH (Hämoglobingehalt der Erythrozyten CHr (Hämoglobingehalt der Retikulozyten) Serum Ferritin ZnPP (Zinkprotoporphyrin) CRP (C-reaktives Protein) HYPO% (hypochrome Erythrozyten) TSAT (Transferrinsättigung) stfr (löslicher Transferrin- Rezeptor) MCV (korpuskuläres Volumen der Erythrozyten) Essentielle Parameter für eine adäquate Bestimmung des Eisenmangels. DGHO Leitlinien Eisenmangel und Eisenmangelanämie Erythrozytenverteilungsbreite Serum Hepcidin *Zur Bestimmung einer Eisenmangelanämie

23 Die Bestimmung von Eisenmangel/-anämie 1. Lipp HP Krankenhauspharmazie 2011; 32: Thomas L, Thomas C, Heimpel H. Neue Parameter zur Diagnostik von Eisenmangelzuständen: Retikulozytenhämoglobin und löslicher Transferrinrezeptor. Deutsches Ärzteblatt 2005; 102: A-580/B Psychrembel, Klinisches Wörterbuch, De Gruyter 2004; 260. Auflage: S

24 Wiederherstellung der Eisenhomöostase * TSAT = Transferrin-Sättigung Tussing-Humphreys L et al. J Acad Nutr Diet 2012; 112 (3):

25 1. Huch R, Schaefer R. Iron Deficiency and Iron deficiency Anemia. Pocket Atl. New York: Thieme Medical Publishers; 2006; S McMurray J et al. Eur J Heart Fail 2012;14(8): Ponikowski P et al. Eur Heart J 2015;17(3): Anker SD et al. N Engl J Med 2009;361(25): Dignass AU et al. J Crohns Colitis 2015;9(3): Locatelli F et al. Nephrol Dial Transplant 2013;28(6): Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, De Gruyter 2004; 260. Auflage: S Aapro M et al. Ann Oncol 2012;23(8): Rodgers GM et al. 2015; National Comprehensive Cancer Network, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Cancer- and Chemotherapy-Induced Anemia, Version Dahlerup JF et al. Dan Med J 2015;62(4):C5072. Diagnostik des Eisenmangels CRP: C-reaktives Protein; TSAT: Transferrin-Sättigung * In den Studien CONFIRM-HF und FAIR-HF war ein TSAT-Wert < 20 % ein Einschlusskriterium bei Patienten mit einem Serum- Ferritin-Wert zwischen μg/l; eine TSAT-Bestimmung ist deshalb empfehlenswert. (3,4) ** Die Minimal-Diagnostik des Eisenmangels und der Anämie bei CED umfasst unter anderem die Bestimmung des TSAT-Wertes; bei Serum-Ferritin-spiegeln zwischen 30 und 100 μg/l ist eine Kombination aus einem absoluten Eisenmangel und einer Anämie chronischer Erkrankungen wahrscheinlich. # Unter ESA-Therapie gilt: Serum-Ferritin ng/ml und TSAT 20 % 50 % (9)

26 Entzündungsanämie und seine Abgrenzung zur Eisenüberladung Grad der Eisenüberladung Diagnostische Parameter Typische Werte Serum Eisen µg/dl Normwerte TSAT % Serum Ferritin ng/ml Leber-Eisen Serum Eisen 0,1 0,5 mg/g > 170 µg/dl Frühes (leichtes) Stadium Jahre TSAT > 52 % Serum Ferritin ng/ml Leber-Eisen Serum Eisen 0,5 1,0 mg/g > 170 µg/dl Mittleres Stadium Jahre TSAT > 90% Serum Ferritin > 300 ng/ml Leber-Eisen 1,0 2,0 mg/g Fortgeschrittenes (schweres) Stadium Jahre Serum Eisen > 200 µg/dl TSAT 100 % Serum Ferritin ng/ml Leber-Eisen 2,0 10,0 mg/g Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 46, 13. November 1998 (49)

28 Bedarf an Eisen nach Alter & Geschlecht pro Tag Alter Eisen mg / Tag männlich weiblich Säuglinge 4 Kinder1 bis unter 10 Jahre 8 Kinder über Jugendliche und Erwachsene Erwachsene bis unter 51 Jahre bis unter 65 Jahre Jahre und älter Schwangere 30 Stillende

29 Diagnostik und Management des Eisenmangels und der Anämie bei CED Eisenbedarf und Dosierung Hb-Wert (g/dl) * KG 35 bis < 70 kg KG 70 kg Frauen Männer mg mg mg mg Limitierungen des einfachen Dosierschemas: Patienten mit Hb 7 g/dl benötigen zusätzlich 500 mg Eisen Bei Patienten mit Eisenmangel ohne Anämie sollte ein Minimum von mg als Eisenbedarf angesehen werden. ECCO Guideline/Consensus Paper: Journal of Crohn and Colitis 2015, 1-12

30 Therapie des Eisenmangels Ernährung Rechenbeispiel 100 g Schweineleber enthalten ca. 22 mg Eisen Davon gelangen ca. 2 mg durch den Darm ins Blut mg Eisen = 75 kg Schweineleber mg Eisen = 495 kg Putenfleisch DGHO Leitlinien Eisenmangel und Eisenmangelanämie 2011

31 Therapie des Eisenmangels Ernährung Eisengehalt einiger Lebensmittel Nahrungsquelle Eisengehalt (mg/100 g) Schweineleber 22,1 Kakaopulver 10,0 Sojabohnen 8,6 Kalbsleber 7,9 Sonnenblumenkerne 6,3 Leberwurst 5,3 Haferflocken 4,6 Spinat 4,1 Rindfleisch 3,2 Schweinefleisch 3,0 DGHO Leitlinien Eisenmangel und Eisenmangelanämie 2011

32 Therapie des Eisenmangels Orale Fe(II) Präparate Präparat Resorptionsrate ohne Inflammation Fe (II), quick release Ascofer 100mg Eryfer 100mg Spartocine 100mg Fe (II), slow release Ferro sanol duodenal 100mg Kendural C 105mg Tardyferon 80mg 7,6 mg 7,7 mg 7,0 mg 6,6 mg 4,5 mg 3,4 mg Fe (II)-Brausetabletten Lösferron 80mg 3,1 mg Heinrich HC, Deutsche Apotheker Zeitung 1986;14:

33 Therapie des Eisenmangels Orale Fe(II) Präparate Präparat Resorptionsrate ohne Inflammation Bei einem Bedarf von mg: 1 x 100 mg Tabl./d = max. 7 mg Eisen pro Tag Fe (II), quick release Ascofer 100mg Eryfer 100mg Spartocine 100mg 7,6 mg 7,7 mg 7,0 mg Einnahmedauer: ca. 210 Tage (ca. 6,5 Mo.) Fe (II), slow release Ferro sanol duodenal 100mg Kendural C 105mg Tardyferon 80mg 6,6 mg 4,5 mg 3,4 mg Fe (II)-Brausetabletten Lösferron 80mg 3,1 mg Heinrich HC, Deutsche Apotheker Zeitung 1986;14:

34 Therapie des Eisenmangels Orale Fe(II) Präparate Präparat Resorptionsrate ohne Inflammation Bei einem Bedarf von mg: 1 x 100 mg Tabl./d = max. 7 mg Eisen pro Tag Fe (II), quick release Ascofer 100mg Eryfer 100mg Spartocine 100mg 7,6 mg 7,7 mg 7,0 mg Einnahmedauer: ca. 210 Tage (ca. 6,5 Mo.) Fe (II), slow release Ferro sanol duodenal 100mg Kendural C 105mg Tardyferon 80mg 6,6 mg 4,5 mg 3,4 mg INFLAMMATION Fe (II)-Brausetabletten Lösferron 80mg 3,1 mg Signifikant reduzierte Resorptionsleistung des Darms Heinrich HC, Deutsche Apotheker Zeitung 1986;14:

35 Welche Lebensmittel sollte man vermeiden? innerhalb von 2 Stunden vor bzw. nach der Einnahme von eisenhaltigen Lebensmitteln auf folgende Inhaltsstoffe verzichten: Tannin Enthalten in schwarzem Tee, Rotwein oder Kaffee Kalzium (Calcium) Magnesium Oxalsäure z.b. in Spinat oder Kakao Lignin Phytat in Getreide, Hülsenfrüchten, Sojabohnen, Gerste Phosphate

36 Orale Fe(II) Präparate aber.. * Fachinformation ferro sanol duodenal 100 mg Hartkapseln

37 Diagnostik und Management des Eisenmangels und der Anämie bei CED Therapie mit i.v. Eisen Ist effektiver, zeigt eine schnellere Wirkung und ist besser verträglich als orales Eisen Ist sicher, effektiv und gut verträglich zur Behebung einer Eisenmangelanämie und zur Aufrechterhaltung der Eisenspeicher ECCO Guideline/Consensus Paper: Journal of Crohn and Colitis 2015, 1-12

38 Vergleich verschiedener i.v. Eisen-Präparate a) Fachinformation Ferinject Stand Oktober 2014; Fachinformation Venofer, Stand September 2013, Fachinformation Ferrlecit, Stand September 2013, Fachinformation FerMed, Stand Oktober 2013, Fachinformation CosmoFer, Stand Februar 2014; Fachinformation MonoFer, Stand Marz b) Hb-Wert > 14 g/dl bzw. 8,7 mmol/l: Initialdosis 500 mg; KG < 35 kg: kumulative Maximaldosis 500 mg; maximale Dosis: 20mg/kg KG (Infusion) bzw. 15mg/kg KG (Injektion) bei maximal 1000mg pro Applikation und Woche; maximale Dosis pro Tag in der Hamodialyse: 200 mg. Fachinformationen Ferinject 50 mg Eisen/ml in der jeweils gultigen Fassung. c) CosmoFer : Eine intravenose Verabreichung als Gesamtdosisinfusion sollte nur im Krankenhaus durchgefuhrt werden. Fachinformation CosmoFer, Stand Februar d) Erforderliche Nachbeobachtungszeit nach Applikation fur alle i.v. Eisenpraparate: 30 Minuten. e) MonoFer : Dosen bis zu mg mussen uber 30 Minuten infundiert werden. Dosen uber mg mussen uber 60 Minuten infundiert werden. Fachinformation MonoFer, Stand Marz f) Maximale Dosis pro Tag in der Hamodialyse: 200 mg. Fachinformationen Ferinject 50 mg Eisen/ml in der jeweils gultigen Fassung. 1. Lipp HP. Krankenhauspharmazie 2011; 32: Geisser P, Burckhardt S. Pharmaceutics 2011; 3: Qunibi WY et al. Arzneimittelforschung 2010; 60(6a):

39 Sicherheitsprofil i.v. Eisen Unterschiede in Komplexstabilität und Immunogenität Modifiziert von Qunibi Arzneimittelforschung 2010; 60 (6a):

40 Zusammenhang zwischen Komplexstabilität und Toxizität (1) 1. Geisser P. Port J Nephrol Hypert 2009; 23(1): 11 16

41 Schnelle und sichere Bereitstellung von Funktionseisen für die Anämiekorrektur Durchschnittliche Eisenmenge mg Deutlicher Anstieg des Hb-Wertes nach 2 bis 4 Wochen anhaltende Werte über 12 g/dl (7,5 mmol/l) (1) 1. Evstatiev R et al. Gastroenterology. 2011; 141(3):

42 Diagnostik und Management des Eisenmangels und der Anämie bei CED i.v.-eisentherapie bei Transfusionen bei Notwendigkeit von Transfusionen z.b. bei Hb <7g/dL (< 4,3mmol/l) speziellen Risikofaktoren i.v.-eisentherapie sollte vor und auf jeden Fall nach Transfusion erwogen werden. Transfusionen korrigieren nicht die Ursache und haben keinen nachhaltigen Effekt ECCO Guideline/Consensus Paper: Journal of Crohn and Colitis 2015, 1-12

43 Transfusionen und Outcome Bluttransfusionen führen zu erhöhter Inzidenz von: Mortalität (30-Tage-, 90-Tage-, Langzeitmortalität) 1 Verweildauer auf Intensivstation 2 Gesamtverweildauer im Krankenhaus 2 Infektionen/ Sepsis 1 Herzinfarkte 4 Nierenversagen 1 Schlaganfälle 3 Thrombembolische Komplikationen 1 Multiorganversagen 1 Lungenversagen 1 1 Salim A et al. Role of anemia in traumatic brain injury. J Am Coll Surg 2008; 207: Corwin HL et al. The CRIT Study: Anemia and blood transfusion in the critically ill current clinical practice in the United States. Crit Care Med 2004; 32: Murphy GJ et al. Increased mortality, postoperative morbidity, and cost after red blood cell transfusion in patients having cardiac surgery. Circulation 2007; 116: Kulier A et al. Impact of preoperative anemia on outcome in patients undergoing coronary artery bypass graft surgery. Circulation 2007; 116:

44 Erweiterung Ihrer Therapieoption Eine intravenöse Eisensubstitution kann eine sinnvolle, nachhaltige Ergänzung für eine restriktive Transfusionsstrategie sein.² 1. Querschnitts-Leitlinie (BÄK) zur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten. Transfus Med Hemother. 2009, 36: , 2. Keating GM. Drugs. 2015; 75(1):

46 Zusammenfassung Eisenmangel ist weltweit die häufigste Mangelerkrankung des Menschen Eisenmangel ist häufig bei Erkrankungen wie CED, Herzinsuffizienz, Tumorerkrankungen mit Auswirkungen auf Symptome und Lebensqualität Die i.v. Eisengabe ist eine effektive Therapie und führt zu signifikanter Verbesserung der Lebensqualität In verschiedenen Leitlinien wird bevorzugt intravenöse Eisensupplementierung zur Therapie des Eisenmangels und der Anämie empfohlen

47 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit Eisenmangel geht jeden an- Ursachen und Therapiemöglichkeiten Prof. Dr. med. Hans-Georg Krengel