Abwehr I-III. Seminar Block 8 WS 07/08. Mag. Krisztina Szalai

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1 Abwehr I-III II Seminar Block 8 WS 07/08 Mag. Krisztina Szalai krisztina.szalai@meduniwien.at

2 Abwehr I.: angeborene, natürliche Abwehr Abwehr II.: erworbene, spezifische Abwehr

3 Immunantwort natürliche (angeborene) spezifische (erworbene) Zellulär Phagozyten, NK-Zellen, Mastzellen, Endothelzellen, Epithelzellen... Humoral Komplements., Einige Zytokine, Enzyme... Zellulär T-Lymph. Cytotoxicity T-Helfer Zellen APC Humoral B-Lymph. Antikörper Zytokine

4 Die spezifische Abwehr - Überblick 1. Antigenprozessierung und präsentation von Proteinen durch APC (antigen-presenting cells) über MHC I oder MHC II an T-Zellen A) CD8: CTL 2. Aktivierung von naiven T-Zellen werden Ag-spezifisch 3. diese können A) entweder töten B) oder andere Zellen (CTL=CD8 + ) aktivieren (CD4: Th1 und Th2!) Töten betroffene Zelle B) CD4: Th1, Th2 aktivieren B-Zellen zur Ig=Ak-Produktion oder MΦ aktivieren zur Phagozytose

5 Antigen presentierende Zellen Funkzion: Exogene Proteinantigene zu endozytieren, sie zum immunogenen Peptiden zu zersetzen und diese im Komplex mit Histokompatibilitätsantigene der Klasse II MHCII an ihre Oberfläche zu Th-Zellen zu presentieren. Primäre: Makrophagen Dendritische Zellen B-Lymphozyten Sekundäre: Endothelzellen der Blutgefäße Epithelzellen im Darm

6 Antigen presentierende Zellen Töten virusbefallene Zelle (CD8+:CTL) Ag-Präsentation und Aktivierung von T-Zellen Aktivieren MΦ (CD4:Th1) Aktivieren B-Zelle (CD4: Th1+Th2)

7 Antigen presentierende Zellen - Verteilung im Lymphknoten Im Cortex des Lk. in den T-Zell-Bereich Über den gesamten Lk. In den Follikeln

8 Antigen presentierende Zellen - Verteilung im Lymphknoten

9 Antigen presentierende Zellen - Verteilung im Milz

10 Antigen presentierende Zellen - Makrophagen

11 Antigen presentierende Zellen - Dendritische Zellen stammen aus der myeloische Linie niedrigere phagozytäre Kapazität Antigenpresentation (sind änlich zu Makrophagen) in alle Gewäben, auser Gehirn Exprimieren: MHC-Klasse-I MHC-Kalsse-II Molekül B7 (costimulation) ICAM-1, ICAM-2, LFA-1, LFA-3 (Adhäsionsmoleküle)

12 Antigen presentierende Zellen - Dendritische Zellen Formen Follikuläre dendritische: B-Zell Zone keine Phagozytose exprimieren keine MHCII Ag-Ak Komplex einzufangen keine Internalisierung Komplex bleibt auf die Oberfläche B-Zellen erkennen das Antigen Interdigitierende dendritische Zellen: T-Zell-Bereich Stimulatoren der naive T-Zellen Langerhans-Zellen: in der Epidermis der Haut

13 Antigen presentierende Zellen - Dendritische Zellen Langerhans-Zellen (unreife Dendritische Zellen) Ag aufnähmen: Macropinozytose Rezeptoren: HLA-I, HLA-II, CR1, CR3 Fc, FcεR

14 Dendritische Zellen - Der Weg zu aktiven T- und B-Zellen B. APC trifft naive T-Zellen C. diese werden CTL und töten oder... A. Antigen-Präsentation über DC D....aktivieren andere Zellen (hier B-Zellen zur Ak-Produktion)

15 Antigen presentierende Zellen Strukture von MHC-I und II (Polypeptidketten) MHC-I MHC-II

16 Antigen presentierende Zellen - Dendritische Zellen - Die Antigen-Prozessierung und -Präsentation 1. MHC I: körpereigene und fremde zytosolische, z.b. virale Proteine Zytosol ER calnexin

17 Antigen presentierende Zellen - Dendritische Zellen - Die Antigen-Prozessierung und -Präsentation 2. MHC II: extrazelluläre und vesikuläre Antigene

18 Die Lymphozyten - Vielfalt ihrer Rezeptoren Vielfalt durch 1. Rekombination der Gensegmente für Rezeptoren 2. Kombination der Ketten (alpha, beta bzw. schwere und leichte) 3. Verknüpfung an Verbindungsstellen Transmembrane Signaltransduktionsmodule

19 Die Lymphozyten - Vielfalt ihrer Rezeptoren TCR BCR

20 Die Lymphozyten - Vielfalt ihrer Rezeptoren

21 Die Antigen-Präsentation an T-Zellen

22 Die T-Zellaktivierung - Braucht Signal 1 (MHC/TCR) und 2 (Co-Stimulation)

23 Die Antigen-Präsentation an T-Zellen - Die Effekte

24 Die Antigen-Präsentation an T-Zellen - Die Effekte

25 Die Antigen-Präsentation an T-Zellen - Naive T-Zellen erhalten Effektorfunktion nach Aktivierung IL-2 sezerniert

26 Differenzierung der T-Zellen in Th1/Th2 - Zytokinmilieu und Antigen sind bestimmend

27 Aktivierung der T-Zellen - Zytokinmilieu und Antigen sind bestimmend Das Schicksal der naiven T-Zellen im Lymphknoten wird durch 3 Signale (von DC) bestimmt: 1. MHC I-, MHC II-Peptid Liganden Erkennung durch TCR (Signal 1): a. Geringe Interaktion, Selbstpeptide Anergie oder Apoptose oder Treg b. Mittlere Stärke oder Dauer der Interaktion Effektorzellen + central memory T-Zellen c. Starke, lange Interaktion Effektor-Zellen, die besten werden dann zu memory Effektorzellen 2. Co-stimulatorische Moleküle (Signal 2): * Aktivierung der T-Zellen(!), Polarisierung, Beeinflussung und Timing der Zytokinbildung * In Abwesenheit dieser Signale wird die T-Zelle anerg, was zur Toleranz führen kann (wichtig bei Selbstpeptiden). 3. Zytokine (Signal 3): * Polarisierung der TH-Antwort. Die Art der gebildeten Zytokine kann vom Subtyp der DCs, von der Art des Ag, der Entzündungsreaktion und dem Mikromilieu abhängen.

28 Antigen-präsentierende Zellen Töten virusbefallene Zelle (CTL) Ag-Präsentation und Aktivierung von T-Zellen Aktivieren MΦ (CD4:Th1) Aktivieren B-Zelle (CD4: Th1+Th2)

29 Die B-Lymphozyten - Prinzip der B-Zellfunktion: Antigenerkennung führt zu monospezifischer Antikörperproduktion wird Isotyp und spezifität Knochenmark determiniert von B-Zellen negative Selektion unreife B-Zellen IgM und IgD an die Oberfläche Treffen mit Antigen in sekundäre lymphatische Organen Plasmazellen

30 Die B-Lymphozyten Aktivierung führt zur Produktion von Antikörpern

31 Die B-Lymphozyten Aktivierung führt zur Produktion von Antikörpern

32 Die B-Lymphozyten Aktivierung führt zur Produktion von Antikörpern

33 Die B-Lymphozyten Treffen in Lymphorganen die spezifischen T-Zellen

34 Die Immunglobuline - Humoraler Teil der spezifischen extrazellulären Abwehr Antikörper gegen Antigene Glykoproteine, bestehend aus Polypeptidketten mit unterschiedlichen Zuckeranteil B-Zellen exprimieren Ig an ihrer Oberfläche = BCR! Antikörper-produzierende Zellen, die Ig an Umgebung abgeben = Plasmazellen

35 Die Funktionen der Immunglobuline Funktionen Antikörper neutralisieren binden an andere Zelltypen aktivieren das Komplement Antigene binden (jedes Immunglobulin kann dabei nur an ein bestimmtes Antigen binden an die spezifische antigene Determinante = Epitop) Valenz: mindestens 2, IgA = 4, IgM = 10

36 Die Funktionen der Immunglobuline Bindung eines Antikörpers an ein Antigen: oft keine unmittelbaren Auswirkungen auf das Antigen erst, wenn weitere Effektor-Funktionen ins Spiel kommen (abhängig von der Bindung des Antikörpers an sein Antigen und Art der Antikörper-Moleküle) Neutralisation: Pathogen und/oder seine Produkte binden und sie damit zu neutralisieren (bakterielle Toxine, Oberfläche von Viren oder Bakterien) Bindung an verschiedene Zellarten: Phagozyten, Lymphozyten, Dendritische Zellen, Thrombozyten, Mastzellen und Basophile tragen an ihrer Oberfläche Rezeptoren (Fc Rezeptoren) Phagozytose wesentlich besser

37 Die Funktionen der Immunglobuline binden auch an derartige Rezeptoren auf den Throphoblastzellen der Plazenta mütterlichen Ig durch die Plazenta in den fetalen Kreislauf schützen das Ungeborene vor Infektionen Komplementbindung und aktivierung: Antikörper können durch Bindung an bestimmte Komplementkomponenten zur Aktivierung des Komplementsystems führen Lyse der beladenen Mikroorganismen, dabei Freisetzung von biologisch aktiven Mediatorsubstanzen und zur Beladung der Erreger mit bestimmten Komplementkomponenten noch bessere Opsonisierung

38 IgG: Der universale Antikörper Monomere universiellste Immungloblinklasse (kann die meisten Funktionen der Immunglobuline ausüben) häufigstes Immunglobulin im Serum: bis 75% der Antikörper häufigstes und wichtigstes Immunglobulin im Extravaskulärraum (Gewebe) einzige Ig Klasse, die Plazentaschranke überqueren kann (Subklassen können unterschiedlich gut übertreten, IgG2 am schlechtesten) Komplementbindung ist unterschiedlich ausgeprägt, je nach Subklasse (IgG4 bindet das Komplement nicht) Makrophagen, Monozyten und manche Lymphozyten haben Rezeptoren für Fc-Region von IgG (Subklassen binden unterschiedlich gut: IgG2 und IgG4 z.b. gar nicht) IgG ist somit ein gutes Opsonin

39 IgM: Der erste Antikörper Pentamere jeweils alle schweren und leichten Ketten ident, die Valenz beträgt maximal 10, Aufbau des Pentamers mit J-Kette, die durch Disulfidbrücken an 2 schwere Ketten gebunden ist IgM wird als erstes vom Fetus produziert auch das erste Immunglobulin, das von einer naiven B-Zelle produziert wird, wenn sie durch ein Antigen aktiviert wird Aufgrund seiner pentameren Struktur kann IgM das Komplement besonders gut binden IgM kann gut agglutinieren: Mikroorganismen und Antikörper verklumpen miteinander, die Keime werden eliminiert

40 IgA: Der sezernierte Antikörper im Serum als Monomer, in Sekreten als Dimer auch hier ist eine J-Kette mit den beiden schweren (alpha) Ketten verbunden IgA ist der wichtigste Antikörper in Sekreten wie Tränen, Speichel, Kolostrum, Schleim besonders wichtig zur Ausbildung der lokalen (mukosalen) Immunantwort In Sekreten ist IgA mit einem weiteren Protein zusammen, dem sekretorischen Stück für den Transport durch die Epithelzellen notwendig (wird von den Epithelzellen produziert und an ihrer basalen Seite exprimiert) sekretorisches Stück beschützt das sezernierte IgA davor, in den Sekreten verdaut zu werden IgA bindet an CD89 (FcαRI-hochaffine Rezeptor) auf eosinoplilen und neutrophilen Granulozyten, Monozyten, Makrophagen Antigenerkennung durch zwei IgA Zellen degranulieren

41 IgD: Der unbekannte Antikörper nur als Monomere IgD nur in sehr geringen Mengen im Serum Bedeutung ist unklar IgD: Mission unknown zusammen mit IgM ist als frühe Klasse on der B-Zellen koexprimiert IgD wird auf der Oberfläche von reifen naiven B-Zellen gefunden und fungiert dort als Antigenrezeptor

42 IgE: Der allergische Antikörper nur Monomere IgE ist das seltenste Immunglobulin im Serum auch ohne Antigen bindet es an Oberfläche von Basophilen und Mastzellen an Fc Rezeptoren für IgE (FcεRI+II) an allergischen Reaktionen beteiligt: bindet ein Antigen an zwei oberflächengebundene IgE-Moleküle gleichzeitig Quervernetzung der Fc Rezeptoren der Mastzelle Freisetzung von pharmakologisch aktiven Substanzen, die die klinische Symptomatik der Allergie hervorrufen wichtige Rolle bei der Abwehr von parasitären Wurmerkrankungen gute Opsonine: IgE-Moleküle binden an Antigene auf den Parasiten docken sie an Fc Rezeptoren von Eosinophilen an Abtöten der Parasiten

43 Die Funktionen der Immunglobuline +++ dominierend ++ weniger wichtig + sehr selten * Opsonin bei bestimmten Fc-Rezeptor-Allotyp (50% der weißen Bevölkerung)

44 Die Verteilung der Immunglobuline

45 Toleranzmechanismen Antikörper-Moleküle und T-Zellen-Rezeptoren können jedes andere Molekül erkennen, ob fremd oder körpereigen, sogar künstlich synthetisierte das Immunsystem ist bezüglich seiner Eigenschaft Antigene zu erkennen vollständig Toleranzmechanismen gegenüber selbst sowie fremd-ungefährlich von entscheidender Bedeutung Zentrale Toleranz Periphere Toleranz T-Zellen Im Thymus: mtec-ag erkannt Apoptose = klonale Deletion, Elimination klonale Anergie mangelnde Kommunikation = Ignoranz B-Zellen Im KM: Stromazelle klonale Deletion= Elimination oder neuer Rezeptor klonale Anergie klonale Ignoranz

46 Maturation von T-Zellen in Thymus

47 Toleranzmechanismen - Zentrale Toleranz der T-Zellen Positive selection: - TCR binds with low avidity to self-peptide and self-mhc survive - do not recognize self MHC apoptose Negative selection: -TCR binds strongly to self peptide with MHC apoptose

48 Toleranzmechanismen - Zentrale Toleranz der T-Zellen

49 Toleranzmechanismen - Periphere Toleranz der T-Zellen 1. Apoptose = klonale Elimination, Deletion 2. Anergy = funktionelle Nicht-Reaktivität 3. Aktive Suppression durch regulatorische T-Zellen 4. Mangelnde Kommunikation = klonale Ignoranz: isolierte Moleküle in ZNS und Augen; fehlende MHC II- Moleküle; Antigen unterhalb Schwellenwert exprimiert spezifische T-Zellen weder aktiviert noch deletiert

50 Toleranzmechanismen - Periphere Toleranz der T-Zellen 1. Apoptose Induktion von Activation-induced cell death (AICD) von T-Zellen: nach Restimulierung von kürzlich aktivierten CD4 + T-Zellen kommt es zur Induktion von Fas-Ligand (FasL) und Fas bei Bindung dieser beiden (auf Zelle selbst) oder durch nahe T-Zellen Apoptose Verstärkt durch IL-2, also wenn viele T-Zellen aktiviert werden Deletion-induzierte Toleranz (FasL auch von HIV induziert, FasL auch auf Tumorzellen exprimiert)

51 Toleranzmechanismen- Periphere Toleranz der T-Zellen 1. Apoptose

52 Toleranzmechanismen - Periphere Toleranz der T-Zellen 2. Anergy Geringe Interaktion von DC und T-Zellen Geringe Menge an co-stimulatorischen Molekülen und MHC Molekülen Geringe Affinität des TCR zum MHC/Peptid Komplex Antigen-Erkennung parallel mit CTLA-4 statt CD28 (auf T-Zellen) und B7 (auf DC)

53 Toleranzmechanismen - Periphere Toleranz der T-Zellen 2. Anergy

54 Toleranzmechanismen - Periphere Toleranz der T-Zellen 3. Regulatorische T-Zellen Exprimieren IL-2 Rezeptor-α (CD25) Sind generiert nach self-antigen recognition in Thymus aber kann auch in peripherisches Lymphknoten Generierung ist abhängig von IL-2, TGF-β Charakterisiert durch die Produktion von immunsuppressiven Faktoren: IL-10, TGF-β Lymphozyten, Makrophagen sind gehemmt T-reg werden gebildet, wenn mit DC interagierende T-Zellen wiederholt hohen Mengen an IL-10 ausgesetzt werden IL-10 wird von einigen DC-Subtypen produziert T-reg unterdrücken TH1 und TH2-Antworten

55 Toleranzmechanismen - Periphere Toleranz der T-Zellen 3. Regulatorische T-Zellen

56 Toleranzmechanismen - Zentrale Toleranz der B Zellen Bindung von multivalenten, membranständigen Liganden (Zellmembran-Moleküle, dsdna...) Elimination im KM oder Veränderung des Rezeptors (2. Chance)

57 Toleranzmechanismen - Zentrale Toleranz der B Zellen

58 Toleranzmechanismen - Zusammenfassung