Patienteninformation und Einverständniserklärung

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1 Patienteninformation und Einverständniserklärung GMALL 07/2003 Seite 1 von 12 XIX. Patienteninformation und Einverständniserklärung Multizentrische Therapieoptimierungsstudie der akuten lymphatischen Leukämie bei Erwachsenen und Adoleszenten ab 18 Jahren (GMALL 07/2003) Sehr geehrte Patientin, sehr geehrter Patient, Sie stehen vor der Entscheidung darüber, ob Sie an einer klinischen Studie zur Behandlung der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) teilnehmen möchten. Dieses Merkblatt enthält eine Zusammenfassung aller diese Studie betreffenden wichtigen Informationen. Nachdem Sie es durchgelesen haben und ein zusätzliches Aufklärungsgespräch mit Ihrem Arzt geführt haben, werden Sie gebeten, Ihr schriftliches Einverständnis zur Teilnahme an dieser Studie zu geben, wenn Sie dies wünschen. Sie erhalten eine Kopie dieses Merkblatts. Der Name der Studie lautet: Multizentrische Therapieoptimierungsstudie der akuten lymphatischen Leukämie bei Erwachsenen und Adoleszenten ab 18 Jahren (GMALL 07/2003) -Therapieoptimierung durch Evaluation der minimalen Resterkrankung - Seit 1981 wurden sechs Therapiestudien zur Behandlung der ALL in Deutschland durchgeführt. An über 100 Kliniken wurden insgesamt über 2800 erwachsene Patienten mit ALL behandelt. Die dabei gewonnenen Erkenntnisse bilden die Grundlage für die Entwicklung dieser neuen Studie. Ihr Arzt hat Ihnen erklärt, daß Sie an einer schweren Krankheit leiden, die unbehandelt innerhalb weniger Wochen oder Monate zum Tod führen kann. Die bisher durchgeführten Studien haben gezeigt, daß mit Hilfe einer intensiven Chemotherapie über einen längeren Zeitraum hinweg ein zunehmender Teil der Patienten geheilt werden kann. Wir glauben, daß die Heilungschancen durch das vorliegende neue Behandlungskonzept weiter verbessert werden können. 1. Eingangsvoraussetzungen An der vorliegenden Studie können ALL-Patienten im Alter zwischen 18 und 65 Jahren teilnehmen. Patienten über 55 Jahren können teilnehmen, wenn sie in einem guten körperlichen Allgemeinzustand sind und der behandelnde Arzt die Studientherapie für durchführbar hält. Es ist geplant, über einen Zeitraum von 4 Jahren 900 Patienten in die Studie aufzunehmen. 2. Ziele der Studie Ziel der vorliegenden Studie ist die Verbesserung der Heilungschancen für erwachsene ALL- Patienten. Dies soll zum einen durch die Intensivierung der Chemotherapie erreicht werden. Zum anderen sollen bei Patienten mit hohem Rückfall-Risiko vermehrt Stammzell-Transplantationen durchgeführt werden. Ein weiteres sehr wichtiges Ziel der Studie ist es, die Intensität der Therapie dem individuellen Rückfall-Risiko anzupassen. Dazu werden Messungen der minimalen Resterkrankung durchgeführt. So kann bei Patienten mit sehr geringem Rückfall-Risiko die Therapie nach einem Jahr beendet werden. Bei Patienten mit höherem Rückfall-Risiko werden abgestuft Möglichkeiten der Therapieintensivierung eingesetzt. 3. Risikogruppen Zahlreiche Studien haben eindeutig belegt, daß die ALL keine einheitliche Erkrankung ist. Es gibt Risikofaktoren, die eine Unterteilung in Untergruppen mit unterschiedlichen Heilungschancen

2 Patienteninformation und Einverständniserklärung GMALL 07/2003 Seite 2 von 12 ermöglichen. Dazu gehört die Zahl der Leukozyten (weiße Blutkörperchen) bei Diagnose, der immunologische Subtyp (charakteristische Merkmale auf der Oberfläche der Leukämiezellen), zytogenetische oder molekulargenetische Veränderungen (Veränderungen des Erbmaterials der Leukämiezellen) sowie der Zeitraum, in dem durch Chemotherapie die Erkrankung zurückgedrängt werden kann (Zeit bis zum Erreichen einer kompletten Remission). ALL-Patienten werden in der vorliegenden Studie anhand dieser Merkmale drei Risikogruppen zugeordnet: Standard-Risiko Hoch-Risiko Höchst-Risiko Die Gefahr eines Rückfalls (Rezidiv) und damit die Heilungschancen sind in diesen Risikogruppen unterschiedlich. Die Kombination und Abfolge der Medikamente und der anderen Therapieelemente richtet sich in unserer Studie nach diesen Risikogruppen. Eine weitere Risikoeinschätzung erfolgt in Monat 12 aufgrund der minimalen Resterkrankung (s. 6.). 4. Bestandteile der Therapie Die folgende Abbildung gibt eine Übersicht über den Ablauf der Studientherapie. Risiko-Bestimmung I Risiko-Bestimmung II nach MRD Niedrig-Risiko Therapieende Standard-Risiko Kons. II Reinduktion Kons. III Kons. IV Kons. V Kons. VI Hoch-Risiko SZT od. Intens. Erhaltung Induktion Kons. I Intermediär-Risiko Intens. Erhaltung Hoch- und Höchst-Risiko Kons. II Spender Nein : Autologe SZT Spender Ja : Familienspender-SZT oder Fremdspender-SZT Wochen Abkürzungen: SZT=Stammzelltransplantation bzw. Knochenmarktransplantation; Kons.=Konsolidationstherapie; MRD= minimale Resterkrankung Chemotherapie Die Ihnen in dieser Studie vorgeschlagene Behandlung besteht im Wesentlichen aus einer Kombination verschiedener Medikamente, die die Leukämiezellen angreifen. Sie werden Zytostatika genannt. Einzelne Medikamente reichen in der Regel nicht aus, um alle Leukämiezellen zu vernichten. Man kombiniert deshalb mehrere Medikamente, um ihre verschiedenartigen Angriffspunkte auf die Leukämiezelle auszunutzen. Sie werden als Infusion und in Form von Tabletten gegeben. Dazu kommt eine Behandlung des zentralen Nervensystems, weil sich auch dort Leukämiezellen ansiedeln können und von den auf normalem Weg gegebenen Zytostatika nur unzureichend abgetötet werden. Deshalb werden zusätzliche Medikamente direkt in die Rückenmarksflüssigkeit (intrathekal) gegeben. Folgende Zytostatika werden im Rahmen des Therapieprotokolls (mit Unterschieden für die einzelnen Risikogruppen) eingesetzt: Adriamycin, Cladribine, Cyclophosphamid, Cytosin-Arabinosid (konventionell dosiert, hochdosiert, intrathekal), Daunorubicin, Dexamethason (als Tablette, intrathekal), Etoposid (VP16), Fludarabin, Idarubicin, Ifosfamid, 6-Mercaptopurin, Methotrexat (konventionell dosiert, hochdosiert, intrathekal), PEG-Asparaginase, Prednison, Teniposid (VM26), Thioguanin, Vincristin, Vindesin. Zur unterstützenden Behandlung wird der Granulozyten-Kolonien-stimulierende Faktor (G-CSF) eingesetzt.

3 Patienteninformation und Einverständniserklärung GMALL 07/2003 Seite 3 von 12 Weitere Medikamente (z.b. Antibiotika, Medikamente zur Behandlung von Pilzinfektionen, Medikamente zur Hemmung des Erbrechens) sind nicht Bestandteil der Studie. Über die Notwendigkeit entscheidet der behandelnde Arzt. Antikörpertherapie Bei Patienten, deren Leukämiezellen an der Oberfläche ein bestimmtes Merkmal (CD20) aufweisen, wird zusätzlich zu den Zytostatika während der Induktionstherapie und vor den Konsolidationszyklen eine Infusion mit einem Antikörper verabreicht. Der Antikörper (anti-cd20 bzw. Rituximab; Handelsname: MabThera ) bindet sich gezielt an den Oberflächenmarker (CD20) und trägt so zu der Zerstörung der Leukämiezellen bei. Andere Studien bei ähnlichen Erkrankungen haben gezeigt, daß die zusätzliche Behandlung mit anti-cd20 zu einer Verbesserung der Therapieergebnisse geführt hat. Die Behandlung mit dem Antikörper ist für Lymphomerkrankungen durch die Überwachungsbehörden zugelassen, nicht aber in der Kombination des hier vorliegenden Therapieprotokolls und bei dieser Erkrankung. Die Überwachungsbehörden werden daher über den Einsatz des Antikörpers im Rahmen des vorliegenden Protokolls informiert. Therapie mit Imatinib Patienten der Höchstrisikogruppe weisen eine Veränderung ihres Genmaterials auf, die ein entscheidender Faktor bei der Leukämieentstehung ist und als t(9;22), Philadelphia-Chromosom oder BCR-ABL-Mutation bezeichnet wird. Es gibt seit einigen Jahren ein Medikament, das gezielt gegen diese Genveränderung wirkt und somit erheblich zu der Verbesserung der Therapieergebnisse bei dieser Untergruppe der ALL beitragen kann. Patienten mit der Genveränderung erhalten daher begleitend zur Chemotherapie dieses Medikament mit der Wirkstoffbezeichnung Imatinib (Handelsname: Glivec ) in Tablettenform. Falls diese zusätzliche Behandlung für Sie in Frage kommt, wird ihr behandelnder Arzt sie über die Wirkungsweise und mögliche Nebenwirkungen aufklären. Strahlentherapie Wie bereits erwähnt, können im zentralen Nervensystem Leukämiezellen vorhanden sein, die durch die Chemotherapie nur unzureichend abgetötet werden. Durch eine Schädelbestrahlung sollen diese Leukämiezellen sicher beseitigt werden, um zu verhindern, daß sie den Ausgangspunkt für einen Erkrankungsrückfall bilden. Diese Behandlung ist bei allen ALL-Patienten vorgesehen. Patienten mit einem sogenannten Mediastinal-Tumor, d.h. einer massiven Ansammlung von Leukämiezellen im Bereich der Thymusdrüse, erhalten zusätzlich eine Bestrahlung dieser Region, wenn der Tumor sich nach 7 Wochen Chemotherapie (Induktionstherapie) nicht vollständig zurückgebildet hat. Stammzelltransplantation Eine weitere Möglichkeit der Behandlung besteht in der Stammzelltransplantation (SZT). Hierbei werden Ihnen Stammzellen aus Knochenmark oder Blut von einem verwandten Spender (allogene Familienspender-SZT) übertragen, der ähnliche Zellmerkmale wie Sie aufweist. Die Stammzellen können auch von einem freiwilligen nicht verwandten Spender stammen, der über die zunehmend wachsenden Register für Knochenmarkspender identifiziert wird (allogene Fremdspender-SZT). Wenn kein Familien- und kein Fremdspender gefunden wird, können auch Ihre eigenen Stammzellen entnommen und (ggf. nach einer Aufreinigung zur Beseitigung von leukämischen Restzellen) sofort oder nach Jahren für eine Stammzelltransplantation verwendet werden (autologe SZT). Die Entnahme erfolgt meist aus dem Blut, ähnlich wie bei einer Blutspende, in einigen Fällen auch durch Kochenmarkpunktion. Die Rückübertragung der Stammzellen geschieht nach einer sehr intensiven Bestrahlungs- und Chemotherapie, deren Ziel die Zerstörung aller im Körper vorhandenen Leukämiezellen ist. Dies wird als Konditionierung bezeichnet. Die übertragenen Zellen übernehmen dann nach einer gewissen Wartezeit, die sie für ihre Vermehrung benötigen, die Blutbildung. Bei einer besonderen Form der allogenen Transplantation, der sog. nicht-myeloablativen SZT, wird eine geringere Dosis von Chemotherapie und Bestrahlung eingesetzt.

4 Patienteninformation und Einverständniserklärung GMALL 07/2003 Seite 4 von Ablauf der Therapie Dauer der Behandlung Da es sich um ein Therapieprotokoll handelt, das sich am individuellen Risiko eines Erkrankungsrückfalls orientiert, ist die Therapiedauer nicht einheitlich und bei Studienbeginn nicht absehbar. Die Therapie wird zum Teil stationär und zum Teil ambulant durchgeführt. Die Therapiedauer kann bei früher Stammzelltransplantation zwischen 4-6 Monaten und bei Erhaltungstherapie 2 Jahre umfassen. Daran schließt sich eine Nachbeobachtungsphase an, in der regelmäßig kontrolliert wird, ob die Erkrankung weiterhin in kompletter Remission ist. Diese Nachsorge ist nicht Bestandteil der Studie. Die Entscheidung über Häufigkeit und Gesamtdauer der Nachuntersuchungen obliegt dem behandelnden Arzt. Die dafür nötigen Untersuchungen (z.b. Knochenmarkpunktion, Blutabnahme) gehören zur Standardnachsorge bei Krebspatienten und sind nicht studienspezifisch. Im Rahmen der Studie wird nur der aktuelle Status der Patienten (z.b. Überleben/ Erkrankungsstatus) abgefragt, so daß in der Nachbeobachtungsphase kein zusätzliches Risiko verursacht wird. Induktionstherapie Alle Patienten erhalten zunächst einheitlich eine sog. Induktionstherapie. Ziel ist es, die Zahl der Leukämiezellen so stark zu reduzieren, daß sie mit herkömmlichen Methoden nicht mehr nachweisbar sind (=komplette Remission). Hierbei kommen mehrere Zytostatika zum Einsatz, die in zahlreichen Studien eingesetzt wurden und mit denen umfassende Erfahrungen bestehen. Konsolidation I Die nachfolgende erste Phase der Konsolidationstherapie dient zum einen einer weiteren Reduzierung der möglicherweise noch vorhandenen Leukämiezellen. Außerdem fördert ihre Zusammensetzung die Freisetzung von Knochenmarks-Stammzellen in das periphere Blut. Bei Patienten ohne Stammzellspender ermöglicht das die Sammlung von körpereigenen Stammzellen. Sie werden aus dem peripheren Blut durch eine sogenannte Apherese herausgefiltert, anschließend eingelagert und können später für eine autologe Stammzell-Transplantation verwendet werden. Weitere Therapie in Risikogruppen Die weitere Therapie unterscheidet sich für die einzelnen Risikogruppen, da sich gezeigt hat, daß die Leukämiezellen in den einzelnen Risikogruppen in unterschiedlicher Weise auf Zytostatika reagieren. So reichen bei Patienten der Standard-Risiko-Gruppe geringere Dosen aus, während in der Hoch- und Höchst-Risiko-Gruppe höhere Dosen, andere Zytostatika oder eine zusätzliche Knochenmarktransplantation nötig sind, um die Leukämiezellen abzutöten. Standard-Risiko-Patienten Standard-Risiko-Patienten erhalten weitere Chemotherapien über insgesamt ein Jahr. Die Zusammensetzung dieser Chemotherapie basiert im wesentlichen auf den vorangegangenen Studien 05/93 und 06/99, in denen über 1000 Patienten behandelt wurden. Nach einem Jahr Chemotherapie erfolgt eine Entscheidung über die weitere Behandlung aufgrund der Befunde der minimalen Resterkrankung jedes einzelnen Patienten (siehe Abschnitt Minimale Resterkrankung ). Hoch-Risiko-Patienten Wenn ein Familien- oder Fremdspender gefunden wurde, erhalten Hoch-Risiko-Patienten unmittelbar nach der ersten Phase der Konsolidationstherapie eine Stammzelltransplantation. Damit endet die Therapie. In viermonatigen Abständen werden weiter Knochenmarksuntersuchungen durchgeführt, um den Behandlungserfolg zu überprüfen bzw. festzustellen, ob minimale Resterkrankung (siehe Abschnitt Minimale Resterkrankung ) vorhanden ist oder sich ein Erkrankungsrückfall anbahnt. Wurde kein Stammzellspender gefunden, erhalten Hoch-Risiko-Patienten eine intensive Phase II der Konsolidationstherapie. Hierbei werden je nach immunologischem Subtyp der Erkrankung zwei verschiedene Medikamenten-Kombinationen eingesetzt. Wenn nach Konsolidation II noch kein Spender gefunden ist oder andere Faktoren gegen eine allogene SZT sprechen (z.b. schlechter Allgemeinzustand, hohes Alter), erhalten Hoch-Risiko-Patienten eine

5 Patienteninformation und Einverständniserklärung GMALL 07/2003 Seite 5 von 12 autologe Stammzell-Transplantation. Eine weitere Möglichkeit ist in solchen Fällen eine allogene nicht-myeloablative Transplantation (NMSZT). Auch nach autologer und NMSZT werden viermonatige Knochenmarkskontrollen durchgeführt. Höchst-Risiko-Patienten Patienten dieser Gruppe werden im Prinzip wie solche der Hochriskogruppe behandelt. Da bei ihnen ein besonders hohes Rückfallrisiko besteht, kann jedoch vom behandelnden Arzt, der Studienzentrale und dem Patienten gemeinsam ein Abweichen vom Therapieprotokoll beschlossen werden. Je nach den individuellen Voraussetzungen und dem Stand der Forschung kann die Studientherapie beendet werden, um eine Weiterbehandlung nach neu entwickelten Therapiekonzepten zu ermöglichen. 6. Minimale Resterkrankung Ziel der Chemotherapie bei der ALL ist das Erreichen und die Erhaltung einer sogenannten kompletten Remission (CR). Dabei sind mit herkömmlichen Methoden (mikroskopische Beurteilung einer Knochenmarksprobe) keine Leukämiezellen mehr nachweisbar, und die normale Blutbildung funktioniert wieder. Zahlreiche wissenschaftliche Untersuchungen haben jedoch gezeigt, daß dennoch eine gewisse Zahl von Leukämiezellen vorhanden sein kann, die den Ausgangspunkt für Erkrankungsrückfälle bilden. Diese leukämischen Restzellen werden als minimale Resterkrankung (MRD) bezeichnet. Sie sollen mit der weiteren Chemotherapie (Konsolidation) abgetötet werden. Mit herkömmlichen Verfahren ist es jedoch nicht möglich festzustellen, ob und inwieweit dies gelingt. Ein Erkrankungsrückfall kann damit erst festgestellt werden, wenn sich die Leukämiezellen bereits wieder massiv vermehrt haben. Die Messung der minimalen Resterkrankung ist daher ein ganz wesentlicher Bestandteil dieser Studie. Sie wird mit besonderen nur in Speziallabors verfügbaren Verfahren durchgeführt und ermöglicht eine Aussage darüber, ob überhaupt Leukämiezellen vorhanden sind und wie groß ihre Anzahl ist. Besonders bei Standard-Risiko-Patienten spielt dies eine große Rolle. Ein Teil dieser Patienten erleidet trotz wiederholter Chemotherapiezyklen einen Krankheitsrückfall, und es ist bisher nicht möglich vorherzusagen, bei welchen Patienten dieses Risiko besteht. Studien haben jedoch belegt, daß bei Patienten mit einem hohen Anteil minimaler Resterkrankung häufiger ein Rezidiv eintritt, da ihre Leukämiezellen offenbar nicht andauernd und vollständig auf die Chemotherapie ansprechen. In der vorliegenden Studie soll die minimale Resterkrankung bei allen Patienten in regelmäßigen Abständen gemessen werden. Dafür sind Knochenmarksproben erforderlich, die ohnehin im Verlauf der Therapie zur Kontrolle entnommen werden. Therapieentscheidung durch Bestimmung der minimalen Resterkrankung Nach einem Therapiejahr soll bei Standard-Risiko-Patienten auf dieser Basis über die weitere Therapie entschieden werden. Dabei sind folgende Entscheidungsmöglichkeiten vorgesehen: Niedrig-Risiko MRD: Bei Patienten mit schnellem Rückgang der MRD nach Induktionstherapie und nicht mehr nachweisbarer MRD nach Ablauf eines Jahres wird angenommen, daß das Risiko eines Leukämierückfalls niedrig ist. Bei diesen Patienten soll die Therapie nach 12 Monaten beendet werden. Da dennoch ein Krankheitsrückfall nicht völlig auszuschließen ist, sollen viermonatliche Knochenmarkskontrollen über mindestens ein weiteres Jahr durchgeführt werden. Gegenüber der zur Zeit sich insgesamt über 2½ Jahre erstreckenden Behandlung bringt das neue Vorgehen eine deutliche Entlastung der betroffenen Patienten mit sich. Hoch-Risiko MRD: Bei Patienten, die nach Induktionstherapie nur einen geringen Rückgang der MRD zeigen, oder die nach einem Jahr noch MRD aufweisen, ist die Chemotherapie offensichtlich nicht ausreichend, um die Erkrankung zum Verschwinden zu bringen. Es ist daher vorgesehen, eine Stammzell-Transplantation

6 Patienteninformation und Einverständniserklärung GMALL 07/2003 Seite 6 von 12 durchzuführen, da dies die einzige Möglichkeit der weiteren Intensivierung der Behandlung mit dem Ziel einer Heilung darstellt. Die Entscheidung darüber kann bei mangelndem Ansprechen auf die Induktionstherapie nach ca. 6 Monaten getroffen werden; bei Patienten mit MRD nach einem Therapiejahr erfolgt sie zu diesem Zeitpunkt. Sollte eine solche Transplantation nicht möglich sein, wird bei diesen Patienten die Therapie mit Chemotherapiezyklen wie im 1. Therapiejahr, begleitet von einer milderen Dauertherapie, für die Dauer von einem Jahr fortgesetzt (Intensivierte Erhaltung). Der Verlauf der MRD wird während dieser Zeit in ca. 4-monatlichen Abständen weiter untersucht. Intermediär-Risiko MRD: Erste Erfahrungen deuten darauf hin, daß eine ganze Reihe von Verlaufsuntersuchungen kein klares Bild ergibt und sich deshalb nicht einer der oben genannten Gruppen zuordnen läßt. Dafür können technische Schwierigkeiten bei der komplizierten Untersuchung verantwortlich sein, oder der Verlauf der MRD ist nicht eindeutig zu beurteilen. Um das Risiko eines Erkrankungsrückfalls zu vermindern, erhalten Patienten mit einem solchen Verlauf für die Dauer von einem Jahr die intensivierte Erhaltungstherapie. Während dieser Zeit wird weiter in ca. 4-monatlichen Abständen der Verlauf der MRD kontrolliert. 7. Nebenwirkungen der Therapiemaßnahmen Nebenwirkungen der Chemotherapie Leider greifen die Zytostatika nicht nur die Leukämiezellen an, sondern wirken auch auf normale Zellen des Körpers. Sie treffen besonders Zellen, die sich stark vermehren. Das sind neben den Leukämiezellen Zellen des Magen-Darm-Traktes, der Haare und der normalen Blutbildung. Die häufigsten Nebenwirkungen treten daher in diesen Bereichen auf: Übelkeit, Erbrechen, Entzündung der Mund- und Darmschleimhaut, Reizung der Blase, Haarausfall, Verschlechterung der Blutwerte, die ohnehin schon durch die Leukämie beeinträchtigt sind. Einige Zytostatika können in seltenen Fällen Organschäden verursachen (z.b. Herz-, Leber-, Nieren-, Blasenschäden). Zu den möglichen seltenen Nebenwirkungen im Bereich des zentralen Nervensystems zählen u.a. Depression, Schläfrigkeit, Erschöpfung, Verwirrung, Ohnmacht, Erregungszustände sowie Sinnestäuschungen (Halluzinationen) unterschiedlicher Schweregrade.Weiterhin kann das Risiko einer späteren Entstehung von anderen bösartigen Erkrankungen ansteigen. Die Nebenwirkungen von seiten des Magen-Darm-Traktes treten vor allem in unmittelbarem Zusammenhang mit der Chemotherapie auf. Der Haarausfall bildet sich nach etwa 3-6 Monaten bei fast allen Patienten vollständig zurück. Die gravierendsten Nebenwirkungen der Chemotherapie beruhen auf der Hemmung der Blutbildung und ähneln den Gefahren der Leukämieerkrankung selbst. Wie diese können sie zum Tod führen. Die Reduktion der roten Blutkörperchen kann zu Müdigkeit und Leistungsminderung führen. Durch die Transfusion von roten Blutkörperchen kann dieser Zustand behoben werden. Bedrohlicher ist der Abfall der Blutplättchen, weil es dadurch zu Blutungen kommen kann, die lebensbedrohlich sein können. Bei Abfall der Blutplättchen erhalten Sie gegebenenfalls wiederholt Transfusionen, um dieses Risiko zu vermindern bzw. zu beheben. Die Verminderung der weißen Blutzellen birgt die Gefahr der Entstehung von Infektionen. Sie können ebenso wie zahlreiche andere, seltenere Nebenwirkungen in seltenen Fällen einen tödlichen Ausgang nehmen. Ergänzende Behandlungsmaßnahmen, die sogenannte supportive Therapie, sind nicht fester Bestandteil dieses Therapieprotokolls. Das Protokoll enthält aber Empfehlungen zu diesen Therapiemaßnahmen. Durch die vorbeugende Behandlung mit Antibiotika in Therapiephasen mit hoher Infektionsgefahr, die Gabe von Medikamenten gegen bakterielle oder Pilzinfektionen sowie den Einsatz eines sogenannten Wachstums-Faktors, der die Vermehrung der weißen Blutkörperchen anregt, wird Ihr Arzt versuchen, den bekannten Nebenwirkungen vorzubeugen bzw. deren Ausmaß zu verringern. Ein Risiko bleibt dennoch bestehen. Wichtig für Sie ist jedoch, daß die möglichen Nebenwirkungen weniger bedrohlich sind als der Krankheitsverlauf ohne Behandlung.

7 Patienteninformation und Einverständniserklärung GMALL 07/2003 Seite 7 von 12 Schwangerschaftsverhütung und Fertilität Die meisten Medikamente der Leukämietherapie üben schädigende Effekte auf Spermien und Eizellen aus. Medikamente dieser Studie könnten sich auch schädlich auf ein ungeborenes Kind im Mutterleib auswirken. Aus diesem Grund wird man Sie bitten, eine effektive Methode zur Schwangerschaftsverhütung einzusetzen, während Sie an dieser Studie teilnehmen. Patientinnen, die an dieser Studie teilnehmen, werden davor gewarnt zu stillen, da dies zu einer Schädigung des Kindes führen könnte. Die Medikamente der Leukämietherapie können auch zu einer Einschränkung der Fruchtbarkeit führen. Das gilt insbesondere für die Stammzelltransplantation mit Ganzkörperbestrahlung. Wenn der Erkrankungsverlauf dies zuläßt, kann daher bei männlichen Patienten mit Kinderwunsch erwogen werden, Spermien einzulagern, sofern dies zu keiner unvertretbaren Verzögerung des Therapiebeginns führt. Für weibliche Patienten sind die Möglichkeiten der Fruchtbarkeitserhaltung weniger gut erprobt. Eine Behandlung mit GnRH-Analoga kann erwogen werden. Die genannten Maßnahmen sind nicht Bestandteil der Studientherapie und müssen im Detail mit dem behandelnden Arzt besprochen werden. Nebenwirkungen der intrathekalen Therapie Die intrathekale Therapie kann zu Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen oder Taubheitsgefühlen im Anschluß an die Punktion führen. Weiterhin können in seltenen Fällen Infektionen, schwerwiegende neurologische Nebenwirkungen oder auch neurologische Spätfolgen auftreten. Nebenwirkungen der Strahlentherapie Über die möglichen Nebenwirkungen der Schädel- bzw. Mediastinal-Bestrahlung werden Sie von Ihrem Strahlentherapeuten separat aufgeklärt und um Ihr schriftliches Einverständnis gebeten. Nebenwirkungen der Stammzelltransplantation Über die Nebenwirkungen der Stammzelltransplantation werden Sie von dem Transplantationszentrum separat aufgeklärt und um Ihr schriftliches Einverständnis gebeten. Nebenwirkungen der Antikörpertherapie mit anti-cd20 Dieser Abschnitt betrifft nur Patienten, deren Leukämiezellen das Merkmal CD20 aufweisen. Eine wichtige Nebenwirkung der Antikörpertherapie ist die Entwicklung eines sog. cytokine release syndrome. Es handelt sich dabei um ein Krankheitsbild, das an eine schwere allergische Reaktion erinnert. Es kann mit Atemnot, Sauerstoffmangel, Blutdruckabfall, Fieber, Schüttelfrost, Hautausschlägen und anderen Symptomen einhergehen. Wenn das Krankheitsbild auftritt, muß die Infusion unterbrochen werden, und entsprechende Behandlungsmaßnahmen werden eingeleitet. Weitere mögliche Nebenwirkungen sind: Fieber, Schüttelfrost, Gelenksteifheit, Übelkeit, Hautausschlag, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Juckreiz, Atemnot, Gefühl, daß Zunge oder Kehle anschwellen, Entzündung der Nasenschleimhäute, Erbrechen, niedriger Blutdruck, Erröten, Schmerzen an den Krankheitsorten, Nierenprobleme, Änderungen der Blutchemie, weitere Schwächung des Immunsystems. Wenn Sie an einer Herzkrankheit leiden, wie unregelmäßigem Herzschlag, Angina (Einschnürung der Brust) oder Brustschmerzen, so können sich diese Symptome verschlechtern bzw. wieder auftreten. In seltenen Fällen sind Herzstörungen mit tödlichem Ausgang aufgetreten. In Studien, in denen Patienten eine Wiederholungsbehandlung mit Rituximab erhalten haben, sind die folgenden Nebenwirkungen vermehrt aufgetreten: Schwächegefühl, Halsreizung, Erröten, erhöhter Herzschlag, verminderter Appetit, Verminderung der Blutzellzahlen, Anschwellen von Händen und Füßen, Schwindel, Schwäche, Atemnot, Nachtschweiß und Juckreiz. Da die Behandlung mit anti-cd20 in dieser Kombination noch nicht durchgeführt wurde, ist es möglich, daß weitere, bisher unbekannte Nebenwirkungen auftreten. Wenn derartige Nebenwirkungen auftreten, sollten Sie diese Ihrem Arzt sofort mitteilen.

8 Patienteninformation und Einverständniserklärung GMALL 07/2003 Seite 8 von 12 Nebenwirkungen der Therapie mit Imatinib (Dieser Abschnitt betrifft nur Patienten, die der Höchstrisikogruppe angehören) Die häufigsten Nebenwirkungen von Imatinib sind Übelkeit, Erbrechen, Leibschmerzen und Durchfall. Außerdem treten gehäuft auf: Ermüdung, Kopfschmerzen, Hautreaktionen (z.b. Rötungen, Ausschlag), Muskel- oder Gelenkschmerzen, Muskelkrämpfe, Störungen der Blutbildung (Anämie, Leuko-/Neutropenie, Thrombopenie) und Flüssigkeitseinlagerungen (zumeist Oberflächenödeme), die auch zur Gewichtszunahme führen. Seltener (bei <10% der Patienten) kam es zur Erhöhung der Leberwerte, Beeinträchtigungen der Augen (z.b. vermehrter Tränenfluß, Bindehauteinblutungen, Lichtempfindlichkeit), Fieber, Schwindel, Störungen des Geschmacks, Verstopfung und Blähungen sowie einem Anschwellen der Gelenke. 8. Andere Behandlungsmöglichkeiten Für die Behandlung Ihrer Erkrankung gibt es mehrere Alternativen. Dazu gehört eine rein unterstützende Therapie, die keinen Einfluß auf den Erkrankungsverlauf hat, oder eine Leukämietherapie mit Medikamenten oder Kombinationen, die meist ähnliche Nebenwirkungen wie die der hier vorliegenden Studie haben. 9. Notwendige Untersuchungen im Rahmen des Studienprotokolls Knochenmark-Punktionen Regelmäßige Knochenmark-Punktionen sind Bestandteil jeder ALL-Therapie. Sie sind notwendig um festzustellen, ob sich die Erkrankung im Knochenmark zurückgebildet hat, d.h. eine komplette Remission eingetreten ist, und ob diese erhalten bleibt. Die im Rahmen des Therapieprotokolls vorgesehenen Knochenmarkpunktionen an den Tagen 26, 46, 71 und in den Wochen 16, 22, 30, 41 und 52 sind in diesem Zusammenhang zu sehen. Anhand dieser Proben wird auch der Verlauf der minimalen Resterkrankung bestimmt, was aber keine zusätzliche Belastung für den Patienten darstellt. Eine weitere Knochenmarkpunktion an Tag 11 dient dem Zweck, das frühe Ansprechen der Leukämie auf die Therapie festzustellen, da andere Studien gezeigt haben, daß eine frühe Rückbildung der Leukämiezellen im Knochenmark ein Anzeichen für eine günstigere Prognose ist. In der vorliegenden Studie soll festgestellt werden, ob sich diese Daten bestätigen. Spiegelbestimmungen Zur Kontrolle der Wirksamkeit und Vorbeugung von Nebenwirkungen sind bei einzelnen Medikamenten (z.b. Methotrexat, Asparaginase) Konzentrationsmessungen im Blut erforderlich. Zu diesen Zeitpunkten sind zur Überwachung der Therapie ohnehin regelmäßige Blutuntersuchungen erforderlich, so daß die Spiegelmessungen (jeweils 5 ml Blut) keine wesentliche zusätzliche Belastung darstellen. 10. Ethik-Kommission, Patientenschutz und Probandenversicherung Ethik-Kommission Das Studienprotokoll wurde der Ethik-Kommission der Universität Frankfurt vorgelegt. Diese Kommission beurteilt, ob berufsethische oder berufsrechtliche Bedenken gegen diese Therapiestudie bestehen. Die Ethik-Kommission der Universität Frankfurt festgestellt, daß solche Bedenken gegen die vorliegende Studie nicht bestehen. Die Verantwortung verbleibt jedoch beim Studienleiter. Patientenschutz Sie können zu jedem Zeitpunkt der Studienteilnahme den Studienarzt, den Studienleiter oder ein Mitglied der unabhängigen Ethikkommission kontaktieren, wenn Sie das Gefühl haben, daß Sie unzureichend über Risiken, Vorteile oder andere Behandlungsmöglichkeiten informiert wurden oder gegen Ihren Willen zur Studienfortführung gedrängt werden.

9 Patienteninformation und Einverständniserklärung GMALL 07/2003 Seite 9 von 12 Probandenversicherung Für alle Patienten besteht zum Ausgleich eines Vermögensschadens infolge einer studienbedingten Gesundheitsschädigung von seiten der Studienzentrale der für klinische Prüfungen gesetzlich vorgeschriebene Versicherungsschutz. Die Nachbeobachtungszeit nach Therapieende erfolgt im Rahmen der normalen Krebsnachsorge und ist nicht studienspezifisch. Die Studie ist bis zu einer Gesamtstudiendauer von 123 Monaten versichert. Während der Dauer der klinischen Prüfung soll eine andere medizinische Behandlung mit Ausnahme von Notfallsituationen nur im Einvernehmen mit dem Studienarzt erfolgen. Bei Verdacht auf einen studienbedingten Gesundheitsschaden soll der Patient die Versicherung sofort benachrichtigen und weiterhin den behandelnden Prüfarzt informieren. Die Versicherung wurde bei folgendem Versicherungsunternehmen abgeschlossen: Gothaer Allgemeine VersicherungsAG, Gothaer Allee 1, Köln Versicherungs-Nummer: Die Versicherungsbedingungen werden Ihnen ausgehändigt. Sie werden besonders auf die Punkte B (Leistungen des Versicherers) und C (Pflichten des Versicherungsnehmers) hingewiesen. 11. Finanzielle Förderung der Studie Die Kosten für die Durchführung der Behandlung und die notwendigen Kontrolluntersuchungen, die als Teil der Standardversorgung für Ihre Erkrankung gelten, werden von der Krankenversicherung übernommen. Die speziellen Untersuchungen sowie die Auswertung der Daten werden von der Deutschen Krebshilfe finanziell gefördert. 12. Neue Informationen zur Behandlung Ihrer Erkrankung Wichtige neue Informationen, die im Laufe dieser Studie bekannt werden, und die Ihre Bereitschaft zur Teilnahme an dieser Studie beeinflussen könnten, werden Ihnen oder Ihrem rechtlichen Vertreter durch den behandelnden Arzt mitgeteilt. 13. Einverständniserklärung Die Mitteilung über die Diagnose Leukämie stellt eine große psychische Belastung für Sie dar. Dazu kommt, daß die Behandlung möglichst schnell begonnen werden muß. Damit Sie selbst einen Überblick über den zeitlichen Ablauf der gesamten Behandlung bekommen, erhalten Sie einen detaillierten Behandlungsplan mit dem zeitlichen Verlauf der einzelnen Behandlungsabschnitte. Ihr behandelnder Arzt hat ein intensives Gespräch mit Ihnen geführt und steht für zusätzliche Fragen zur Verfügung. Oft hilft der Austausch mit anderen Betroffenen. Kontaktadressen von Patientenorganisationen erhalten Sie über Ihren behandelnden Arzt oder die Deutsche Leukämiehilfe. Wenn sie weitere Informationen zu Ihrer Erkrankung erhalten möchten, können Sie sich an die am Ende dieses Merkblatts aufgeführten Ansprechpartner wenden. Im Rahmen der vorliegenden Studie ist die Behandlung und die Betreuung der Patienten nach etablierten wissenschaftlichen Gesichtspunkten jederzeit sichergestellt. Die Teilnahme an der Studie bringt für Sie keine zusätzlichen Belastungen. Bei einigen Knochenmarkpunktionen wird lediglich etwas mehr Knochenmark für die Untersuchung der minimalen Resterkrankung entnommen. Diese Untersuchungen liegen allerdings unmittelbar in Ihrem eigenen Interesse, da sich damit der Verlauf der Behandlung genauer als bisher erfassen läßt. Die Teilnahme an der Studie ist selbstverständlich freiwillig. Auch wenn Sie sich dagegen entscheiden oder wenn Sie Ihre Teilnahme zu irgendeinem Zeitpunkt beenden wollen, wird Ihr behandelnder Arzt Ihre Weiterbehandlung nach bestem Wissen sicherstellen und Sie ggf. über andere Behandlungsmöglichkeiten unterrichten. Wenn Sie sich für eine Teilnahme an der Studie entscheiden, bitten wir Sie, Ihr schriftliches Einverständnis für die Teilnahme, die Einlagerung von Blut- und Knochenmarkproben und die Weitergabe und Verarbeitung Ihrer Daten auf der beiliegenden Einverständniserklärung zu geben.

10 Patienteninformation und Einverständniserklärung GMALL 07/2003 Seite 10 von 12 Adressen für weitere Information / Hilfe: Deutsche Krebshilfe e.v. Thomas-Mann-Straße Bonn Telefon: 0228 / (Zentrale) 0228 / (Info-Dienst) Telefax: 0228 / Internet: ALL-Studienzentrale Johann Wolfgang Goethe-Universität Medizinische Klinik II Abt. Hämatologie Theodor-Stern-Kai Frankfurt Telefon: 069 / Fax: 069 / Deutsche Leukämiehilfe e.v. Geschäftsstelle des Bundesverbandes und Patientenbeistand Dr. med. Ulrike Holtkamp Thomas-Mann-Straße 44 a Bonn Telefon: 0228 / Internet: Kompetenznetzwerk für akute und chronische Leukämien - Informationszentrum Internet:

11 Patienteninformation und Einverständniserklärung GMALL 07/2003 Seite 11 von 12 Multizentrische Therapieoptimierungsstudie der akuten lymphatischen Leukämie bei Erwachsenen und Adoleszenten ab 18 Jahren (GMALL 07/2003) Einverständniserklärung zur Studienteilnahme Name des Patienten (in Druckbuchstaben): Ich erkläre mich bereit, an der o.g. Studie teilzunehmen. Ich bin von Herrn / Frau (Dr.med.) ausführlich und verständlich über Wesen, Bedeutung und Tragweite der Studie sowie mögliche Belastungen und Risiken aufgeklärt worden. Ich habe darüberhinaus den Text der Patienteninformation und dieser Einverständniserklärung gelesen und verstanden. Aufgetretene Fragen wurden mir verständlich und vollständig beantwortet. Ich hatte ausreichend Zeit, Fragen zu stellen und mich für oder gegen die Studienteilnahme zu entscheiden. Ich werde den ärztlichen Anforderungen, die für die Durchführung der klinischen Prüfung erforderlich sind, Folge leisten. Ich weiß, daß ich jederzeit das Recht habe, meine freiwillige Mitwirkung zu beenden, ohne daß mir daraus Nachteile entstehen. Über den Abschluß einer Versicherung sowie die sich daraus für mich ergebenden Anforderungen bin ich aufgeklärt worden. Eine Kopie der Versicherungsbedingungen habe ich erhalten. Eine Kopie der Patienteninformation, dieser Einverständniserklärung sowie der Information und Einwilligungserklärung zum Datenschutz habe ich erhalten. Das Original verbleibt beim Prüfarzt. Aufklärender Arzt Datum Unterschrift Patient Datum Unterschrift

12 Patienteninformation und Einverständniserklärung GMALL 07/2003 Seite 12 von 12 Multizentrische Therapieoptimierungsstudie der akuten lymphatischen Leukämie bei Erwachsenen und Adoleszenten ab 18 Jahren (GMALL 07/2003) Information und Einwilligungserklärung zum Datenschutz Bei wissenschaftlichen Studien werden persönliche Daten und medizinische Befunde über Sie erhoben. Die Weitergabe, Speicherung und Auswertung dieser studienbezogenen Daten erfolgt nach gesetzlichen Bestimmungen und setzt vor Teilnahme an der Studie folgende freiwillige Einwilligung voraus: 1) Ich erkläre mich damit einverstanden, dass im Rahmen dieser Studie erhobene Daten/ Krankheitsdaten auf Fragebögen und elektronischen Datenträgern aufgezeichnet und einschließlich von Namen und Geburtsdatum an die Studienzentrale in Frankfurt weitergeben werden. Die dort beschäftigten Mitarbeiter unterliegen der Schweigepflicht. 2) Ich erkläre mich damit einverstanden, daß diese Daten ohne Namensnennung weitergeben werden an - die zuständige Überwachungsbehörde (Landesamt oder Bezirksregierung) oder - Bundesoberbehörde (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Bonn) zur Überprüfung der ordnungsgemäßen Durchführung der Studie, sowie ggf. an ein - biometrisches Institut zur Durchführung spezieller Auswertungen 3) Außerdem erkläre ich mich damit einverstanden, dass ein autorisierter und zur Verschwiegenheit verpflichteter Beauftragter der zuständigen inländischen (und/oder ausländischen) Überwachungsbehörde oder der zuständigen Bundesoberbehörde in meine beim Studienarzt oder in der Studienzentrale vorhandenen personenbezogenen Daten Einsicht nimmt, soweit dies für die Überprüfung der Studie notwendig ist. Für diese Maßnahme entbinde ich den Studienarzt sowie die Studienzentrale von der ärztlichen Schweigepflicht. 4) Ich erkläre mich damit einverstanden, daß überschüssige Blut- und Knochenmarkproben von mir in den an der Studie beteiligten Speziallabors eingelagert und ggf. zu einem späteren Zeitpunkt für wissenschaftliche Untersuchungen eingesetzt werden. Aufklärender Arzt Datum Unterschrift Patient Datum Unterschrift