ANCA assoziierte Vaskulitiden

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1 ANCA assoziierte Vaskulitiden C-ANCA P-ANCA Dr.Uta Erdbrügger Kursus Innere Medizin

2 Outline Fall Pulmorenales Syndrom Rapid progressive Glomerulonephritis ANCA assoziierte Vaskulitis Wegener sche Granulomatose Mikroskopische Polyangiitis Churg Strauss Syndrom

3 Fall - 29 jähriger junger Mann mit chronischer Sinusitis in der Vorgeschichte - Über mehrer Tage zunehmend Fieber, Husten, Abgeschlagenheit und Atemnot - -> Notaufnahme: Rö-Thorax mit beidseitigen Verschattungen in den Lungenunterfeldern -> stationäre Aufnahme -> Antibiotika - Weiter Fieberschübe -> Erweiterung der Antibiotika

4 Fall Fortsetzung - Verlegung auf die Intensivstation - Respiratorische Insuffizienz mit initial nicht-invasiver Beatmung - Beginn von Hämoptysen -> invasive Beatmung mit Muskelrelaxation und Gabe von Katecholaminen (100%ige Sauerstoffgabe mit P02 <50mmHg) - Niereninsuffizienz -> Beginn dialyse - Tod 4 Tage nach Aufnahme

5 Was ist Ihre erste Verdachtsdiagnose? 1. bilaterale Pneumonie 2. Tbc 3. Hantavirus 4. Nierenvenenthrombose mit Lungenembolie 5. Vaskulitis- pulmorenales Syndrom

6 Fall Fortsetzung Autopsie: - Segmental-nekrotisierende Glomerulonephritis mit Halbmonden - Pulmonale Kapillaritis, Nekrosen der Alveolarsepten, Kapillarokklusion durch Fibrinthromben > vereinbar mit ANCA assoziierter Vaskulitis

7 Welche Stichworte fallen Ihnen bei diesem dramatischen und tragischen Krankheitsverlauf ein?

8 Stichworte Pulmorenales Syndrom alveoläre Hämorrhagie Rapid-progressive-Glomerulonephritis Vaskulitis (M.Wegener/Mikroskopische Polyangiitis) Systemerkrankung Kolibri- Erkrankung - Chamäleon

9 Wie definieren Sie das pulmorenale Syndrom?

10 Das pulmorenale Syndrom = Ausdruck einer Kleingefäßvaskulitis des pulmonalen und glomerulären Kapillarbetts

11 Alveoläre Hämorrhagie

12 XR 48 hours apart Blut oder Eiter oder Wasser

13 Das pulmorenale Syndrom cont. Häufige Ursachen: -ANCA assoziierte Vaskulitiden (M.Wegener, MPA) (60%) -Goodpasture-Syndrom (10-20%) -Systemischer Lupus erythematodes (10-20%) Seltene Ursachen (10%): -Essenzielle gemischte Kryoglobulinämie -Rheumatoide Vaskulitis -Sklerodermie -Schoenlein-Henoch-Purpura -Thrombotisch thrombozytopenische Purpura -Medikamentös-induzierte AAV -Antiphospholipidantikörpersyndrom

14 Imitationen des pulmorenalen Syndroms Infektionserkrankungen -Hantavirus, Legionellen, Mykoplasmen,Leptospirose Akute Glomerulonephritis (z.b. Postinfektiös) -Pneumonie, - urämisch bedingten Hämoptysen, - Lungenembolie Akutes Nierenversagen mit Lungenödem Nierenvenenthrombose mit Lungenembolie Bilaterale Pneumonie mit prärenalem Nierenversagen

15 Serologische Marker zur DD des pulmorenalem Syndrom Dz WG MPA CSS GPS SLE Cryo SHP/ IgA ANCA +++ (+) + (+) PR3- MPO- ANCA (+) Anti-GBM ANA Cryos (+) Compl. n n n n! / n! / n n

16 Wie definieren Sie RPGN?

17 Rapid progressive Glomerulonephritis Definition! Rascher Nierenfunktionsverlust innerhalb von Wochen bis wenigen Monaten (selten auch Tagen) aufgrund einer Glomerulonephritis Problem! Klinischer Begriff, histologische Bestätigung nötig.! Morphologisches Korrelat ist eine proliferative Glomerulo-nephritis, meist mit Nekrosen und Halbmondbildung

18 Rapid progressive Glomerulo- nephritis Klassifikation Immunhistologisch kein oder spärlicher Immunglobulinnachweis (= pauci-immun)! ANCA-assoziierte Vaskulitis Lineare Immunglobulinablagerungen an der glomerulären Basalmembran! Goodpasture-Syndrom Nachweis von Immunglobulinen bzw. granulären Immundepots! SLE, IgA-Nephropathie, Poststreptokokken-GN u.a.

19 Immunfluoreszenz Muster Pauci-immune (ANCA) Lineare Ig-Deposits (anti-gbm) Granuläre Ig-Deposits (e.g. SLE)

20 Halbmondbildung Unspezifische Reaktion Verletzung der glomerulären Kapillarmembran Plasma Produkte (fibrinogen) dringen durch die kapillare Membran in den Bowman schen Kapselraum Influx von inflammatorischen Zellen (Macrophagen, T cells), Ausschüttung von proinflammatorischen Zytokinen (IL 1 and TNF alpha). Fibrozelluläre und fibröse Halbmonde Fibroblastenproliferation (TGF beta)

21 Halbmondbildung normall Crescent formation

22 Histopathologie RPGN The hypercellular circumferential crescent (arrows) is compressing the glomerular tuft in the center of the glomerulus and closing the capillary lumens Helmut Rennke, MD active hypercellular crescent containing fibrin, which has a bright red appearance (long arrow), fragmentation of the glomerular tuft (short arrow) and to creation of a rent in the capsule (double arrow).

23 Segmentale nekrotizing GN

24 IF: demonstrating the fibrin deposition EM: breaks in the glomerular basement membrane Helmut Rennke, MD

25 Endothelialer Defekt

26 Rapid progressive Glomerulo- nephritis - Diagnose -Serologische Befunde (z.b. anti-gbm-ak, ANCA, anti- DNA-Ak, ASL-Titer, Kryoglobuline, Komplement) -Beachtung der Differentialdiagnosen einer raschen Nierenfunktionsverschlechterung (z.b. Dehydratation, Rhabdomyolyse, interstitelle Nephritis, HUS) -Nierenbiopsie unumgänglich

27 Wie ist die Einteilung der Vaskulitiden?

28 Einteilung der Vaskulitiden Small Vessel Vaskulitis Wegenersche Granulomatose Mikroskopische Polyangiitis Churg-Strauss-Syndrom } ANCA-assoziiert ohne Ig-Ablagerungen Schoenlein-Henochsche Purpura Vaskulitis bei essent. Kryoglobulinämie Kutane leukozytoklastische Angiitis Goodpasture-Syndrom } mit Ig-Ablagerungen

29 Einteilung der Vaskulitiden Medium-sized Vessel Vaskulitis - (klassische) Polyarteriitis nodosa - Kawasaki-Syndrom Large Vessel Vaskulitis - (temporale) Riesenzellarteriitis - Takayasu-Arteriitis

30 Gefäßbefall bei den Vaskulitiden

31 Inzidenz der ANCA SVV Häufigste RPGN 3.1 Fälle per million per year (USA) mehr Männer und >65 Jahre

32 Adolf Kussmaul - Erstbeschreiber der Vaskulitis

33 Was verstehen Sie unter ANCA?

34 ANCA = Antineutrophile cytoplasmatische Autoantikörper

35 ANCA (Immunfluoreszenz) Proteinase 3 (PR3) / C-ANCA zytoplasmatische Fluoreszenz C-ANCA Myeloperoxidase (MPO) / P-ANCA perinukleäre Fluoreszenz P-ANCA Alcohol fixed buffy coat leukocytes. WG usually C-ANCA, MPA more P-ANCA and CSS and renal lim. mostly P-ANCA.

36 ANCA Pathogenese Genetische Faktoren -> bestimmen die Expression von ANCA Antigenen durch Neutrophile Environmental triggers (silica, PTU, infektiöse Trigger) Pathogenetische Rolle von ANCA klinisch experimentelll (passive transfer of ANCA causes disease)

37 ANCA- Pathogenese ANCA aktivieren durch TNF-" vorstimulierte Granulozyten -> Granulozyten degranulieren und setzen proteolytische Zytokine frei -> Schädigung von Endothelzellen -> lokale Ausschüttung von proinflammator. Zytokinen -> Leukozytendiapedese durch die Gefäßwand

38 ANCA Pathogenese Lionaki S, Semin Immunopathol 2007

39 ANCA-assoziierte Vaskulitis! Wegenersche Granulomatose! Mikroskopische Polyangiitis! Churg-Strauss-Syndrom Pulmorenale Syndrom ca. 60% bei WG/MPA, seltener CSS

40 Klinische Präsentation- ANCA-SVV Befall der oberen Atemwege in 90% mit WG 53% pulmonaler Befall (Hemoptyse oder pulmonäre Hämorrhagie) 30% abdominale Symptome 30% neurologische Manifestation 25% Hautbefall Falk, Ann Int Med 1990

41 Klinische Präsentation Langsamer Beginn: Muedigkeit oder Ödeme Akuter Beginn makroskopischer Hämaturie, verminderter Urinoutput, Creatinine oft >3mg/dl Urinsediment: dysmorphische RBC, RBC casts, proteinuria. Symptome einer systemischen Erkrankung: airway disease (pulm. hemoptysis and hemorrhage, musculoskeletal, skin and/or nervous system)

42 Friedrich Wegener - Erstbeschreiber der nach ihm benannten Vaskulitis

43 Wegenersche Granulomatose Definition Nekrotisierende Vaskulitis der kleinen und mittleren Gefäße mit einer granulomatösen Entzündung des Respirationstrakts, häufig begleitet von einer Glomerulonephritis.

44 Granulom - Wegenersche Granulomatose

45 Granulom mit Riesenzelle

46 Systemerkrankung

47 Symptome der Wegenersche Granulomatose im HNO-Bereich! Chronische Rhinitis mit blutigem und/ oder eitrigem Sekret und Borken! Häufig Sinusitis! Häufig Otitis media mit progredienter Schallleitungsstörung

48 Transparenzminderung der Kiefernhöhle li. mit Beteiligung der Nasenhaupthöhle

49 Sattelnase bei Wegenerscher Granulomatose

50 Transparenzminderung der Nasenneben-höhlen mit schwerer Knochendestruktion

51 Wegenersche Granulomatose mit ulzerierender Tracheitis und Granulomen

52 Granulomatöse Rundherde mit zentraler Einschmelzung

53 Systemische Erkrankung

54 Wegenersche Granulomatose oder Mikroskopische Polyangiitis: Symptome an der Niere! Rascher Nierenfunktionsverlust! Proteinurie meist < 3g/24 h! Erythrozyturie und Erythrozytenzylinder Pulmorenale Syndrom ca. 60% bei WG/MPA, seltener CSS

55 Aktives Urinsediment

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57 Segmental-nekrotisierende Glomerulonephritis mit Halbmond

58 Darmmanifestation - Dünndarmresektat

59 Histologischer Befund

60 Histologischer Befund

61 Hautmanifestation - Purpura (Leukozytoklastische Vaskulitis)

62 ZNS-Manifestation: NMR-Verlauf

63 Mikroskopische Polyangiitis Definition Nekrotisierende Vaskulitis der kleinen Gefäße; auch mittlere Gefäße können betroffen sein, wobei sehr häufig eine Glomerulonephritis und eine pulmonale Kapillaritis auftritt.

64 Konfluierend-infiltrative Transparenzminderungen der Lunge

65 Churg-Strauss-Syndrom Definition Eosinophilenreiche granulomatöse Entzündung des Respirationstrakts mit einer nekrotisierenden Vaskulitis der kleinen und mittleren Gefäß in Assoziation mit einer Bluteosinophilie und einem Asthma bronchiale.

66 Churg-Strauss-Syndrom Diagnostische Kriterien Asthma Bluteosinophilie > 10 % Mono- oder Polyneuropathie Pulmonale Infiltrate Nasennebenhöhlensymptome Eosinophilie in der Biopsie Kardialer Befall

67 Churg-Strauss-Syndrom Eosinophilennachweis bei Myokarditis

68 Ziel der Therapie! Induktion einer Remission! Erhaltung der Remission (Maintenance)! Verbesserung der Lebensqualitaet! Minimaler irreversibler Endorganschaden

69 Therapie Sobald als möglich (sogar empirisch) um die Progression zu ESRD und lebensbedrohlichen oder vorangeschrittenen Endorganschaden zu vermindern. Allgemein: pulse methylprednisolone ( mg/d x 3ds (0.7mg/kg BW) -> oral prednisone 1mg/kg BW Oral or IV cyclophosphamide ( mg/m2 q 4 wks), an Nierenfunction anpassen Depending on Dx: Plasmapheresis Prophylaxis Mesna, PCP (Bactrim), PPI, Pilz, fertility protection

70 Behandlung Standard: IV Puls Methyl-prednisolon-> oral Cyclophosphamide (i.v. oder oral) Zusätzlich Plasmapherese: Alveoläre Hemorrhagie (Klemmer AJKD 2003) Schwere Nierenfunktionseinschränkung Creatinine > 500µmol (Pusey KI 1993, Cole AJKD 1992, de Lind van Wijngaarden JASN 2006)

71 Cyclophosphamid oral vs i.v. Patient survival Remission Renal survival Recurrence CP Oral CP i.v. Bolus 88 % 100 % 84 % 100 % 64 % 59 % 14 % 25 %

72 Toxicity of Cyclophosphamide Patienten ohne Toxizität Haubitz et al., 1998

73 MEPEX:Dialysis or Crea > 500µmol/l Methylpred.vs Plasmapherese Renal function 12 month later 100% 80% Independant renal function 60% 40% Dialysis 20% Death 0% Plasmapherese i.v.metpuls

74 Therapie des Churg-Strauss- Syndroms Keine vergleichbaren Untersuchungen wie bei Wegenerscher Granulomatose Begrenzte Krankheitsmanifestation/günstige Prognose: Versuch mit Steroidmonotherapie Schwere Krankheitsmanifestation/ungünstige Prognose**: Steroide und Cyclophosphamid ** Beteiligung von Nieren, Herz, ZNS, GI-Trakt, Gewicht! >10%, Alter >50J

75 Teaching points 1. Pulmorenale Syndrom 2. RPGN 3.Einteilung der Vaskulitiden IF staining pattern 4. Small vessel Vaskulitis ANCA assoziiert 5.Unterschiede zwischen WG, MPA und CSS

76 DANKE! Questions!

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78 ANCA negative pauci immune RPGN Also: ANCA neg. younger, more NS, less extrarenal Chen M, JASN 2007

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80 Anti-GBM disease Circulating antibodies against GBM Goodpasture s syndrome (1919 first report) Isolated anti-gbm of kidney and lung

81 Incidence RARE (15% of cases with RPGN) <1 case per million population All age groups (peak in third decade, second in the sixth), men and women equally effected More in caucasians

82 Goodpasture Syndrome - Pathogenesis - Autoreactive T-Lymphocytes AB against NC1 domain of Type IV collagen in GBM Activation of complement chemotaxis, increase of adhesion molecules Recruitement of leukocytes, release of proteases and oxygen radicals Destruction of the GBM Rapid progressive GN

83 Typ IV Collagen Triple-Helices

84 Pathogenesis Clinical (Tx) and experimental evidence (passive transfer of AB, T cells facilitate) (Bolten KI 1996) Environmental (hydrocarbons, tobacco, hit -> exposure of cryptic epitopes) and genetic influences (same AB for different clinical presentations) (Kalluri JASN 1995)

85 Renal Pathology Glomerular fibrinoid necrosis and crescent formation Immunflourescence: Linear staining of GBM with IgG, C3, less common IgM and IgA

86 Diagnosis Anti GBM Antibodies Linear staining IF Few patients with linear staining do not have the anti-nc1 and ANCA, might have AB against other antigens in the GBM

87 Treatment Standard: Plasmapheresis in combination with immunosupressive Rx Daily plasmapheresis of 50mg/kg to a maximum of 4 l or alternate days for 2 weeks or longer if AB is reduced (only one controlled study with 18 patients) Oral cyclophosphamide 2mg/kg Pulse methylprednisolone and oral Prednisone

88 Natural Course If not treated, no recovery of renal function and historically high mortality with death or dialysis in > 90% Outcome data Levy et al. (Ann Int Med 2001): Crea <5.7mg/dl had renal survival 95% and pt. survival 100% Not HD dependent: 82 und 83% HD dependent: 8 and 65% at one year

89 Longterm- outcome in anti-gbm disease Levy et al. Ann Int Med 2001

90 Concurrent ANCA and anti-gbm In about 1/4 to 1/3 of pt. with anti-gbm, but less common in ANCA ANCA+ -> 50% glomeruli with crescents Anti GBM and ANCA -> 67% Only anti GBM -> 84% (Bolton KI 1996) 27 pts. with double pos. patient and renal survival 52 and 26% at 1 year, 76% HD dependent initially, no renal recovery (Levy KI 2004)

91 THANKS!! Questions?

92 MPGN with crescents

93 Granulomatous lesion with cavity

94 IgA-Nephropathy

95 MPGN bei Kryoglobulinämie mit mesangialer Proliferation

96 MPGN (Nachweis von C3) verdoppelte Basalmembran

97 Purpura Schoenlein-Henoch Nierenmanifestation (IgA-Nachweis)

98 MPGN bei Kryoglobulinämie (Nachweis von IgM)

99 Klassifikation of Crescentic GN Type 1: Anti-GBM anti-gbm disease Type 2: Immune complex IgA nephropathy, postinfectious GN, lupus nephritis, cryoglobulinemia, rarely in membranous (+ANCA) Type 3: Pauci-immune ANCA associated (WG, MPA, renal limited) Type 4: double-antibody positive disease Features of Type 1 and 3 Idiopathic: A) immune complex (not fitting in any class) B) pauci immune (ANCA neg.)

100 Klinische Präsentation- ANCA-SVV Befall des oberen Atemwege in 90% bei WG 53% Lungenbefall (Hämoptyse oder pulmonare Hämorrhagie) 30% abdominelle Beschwerden 30% neurologische Manifestation 25% Hautbefall Falk, Ann Int Med 1990

101 ANCA assoziierte RPGN ANCA positiv ANCA negativ doppelt positiv: ANCA and anti GBM Selten: membranöse GN plus ANCA ANCA assoziierte systemische Vaskulitis (WG, MPA, CSS) Renal limited form