b 32 Labor bericht NT-proBNP (NT-pro B-type Natriuretic Peptide) Der Serummarker zur Diagnostik und Verlaufskontrolle der Herzinsuffizienz Stand:

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1 b 32 w w w. b i o s c i e n t i a. d e Labor bericht (NT-pro B-type Natriuretic Peptide) Der Serummarker zur Diagnostik und Verlaufskontrolle der Herzinsuffizienz Stand: S e p t e m b e r 2 013

2 Epidemiologie der Herzinsuffizienz Ökonomische Folgen der Herzinsuffizienz Die Herzinsuffizienz stellt eine der häufigsten internistischen Erkrankungen dar. Etwa 14 Millionen Menschen in Europa leiden an einer chronischen Herzinsuffizienz. In der Gesamtpopulation westlicher Länder treten pro Jahr 1 4 Neuerkrankungen pro 1000 Einwohner auf [19]. Inzidenz und Prävalenz sind deutlich altersabhängig. Die Zahl der Neuerkrankungen wird auf 2 pro 1000 bei den 45- bis 54-Jährigen und auf 40 pro 1000 bei den 85- bis 94-Jährigen geschätzt [6]. Im Alter von über 80 Jahren leidet etwa jeder Zehnte an einer Herzinsuffizienz [19]. Männer sind mit einer Geschlechterrelation von etwa 1,5 : 1 im Vergleich zu gleichaltrigen Frauen häufiger betroffen [19]. Die Lebensqualität bei der Herzinsuffizienz ist stärker beeinträchtigt als bei den meisten anderen chronischen internistischen Erkrankungen und verschlechtert sich mit der Progression der Insuffizienz. Die Prognose der chronischen Herzinsuffizienz ist ausgesprochen ungünstig und nicht besser als bei vielen malignen Tumoren: Selbst im asymptomatischen NYHA-Stadium I beträgt die 2-Jahres-Mortalität 10 % und steigt dann bis zum NYHA-Stadium IV auf % an [4, 6]. Die häufigste Ursache einer Herzinsuffizienz in westlichen Ländern ist die koronare Herzerkrankung (54 70 %), die häufig (bei % dieser Patienten) von einer arteriellen Hypertonie begleitet ist. Eine isolierte arterielle Hypertonie wird bei 9 20 % als Herzinsuffizienzursache angenommen, eine idiopathische Kardiomyopathie bei %. Seltenere Ursachen sind Herzvitien, alkoholische Kardiomyopathien, Myokarditiden und Endokarditiden [19]. Die Herzinsuffizienz verursacht eine erhebliche ökonomische Belastung. In westlichen Ländern werden etwa 1 2 % des gesamten Gesundheitsbudgets für die Behandlung dieser Erkrankung aufgewendet, wobei auf die stationäre Behandlung etwa zwei Drittel der Gesamtkosten entfallen. Erwartungsgemäß steigen die Behandlungskosten mit zunehmendem Schweregrad der Herzinsuffizienz und sind im NYHA- Stadium IV bis zu 30-mal höher als in den NYHA-Stadien I und II. Kosten für die medikamentöse Therapie sowie die ambulante Versorgung machen ebenfalls einen beträchtlichen Teil der aufzuwendenden Ressourcen aus [3, 6]. Die indirekten nicht-medizinischen Kosten sind schwer als Zahlen zu erfassen, stellen aber ebenso einen maßgeblichen Teil der Gesamtbelastung dar. Die frühzeitige Diagnose einer noch diskret ausgeprägten Herzinsuffizienz ist aufgrund unspezifischer und wenig sensitiver Symptome schwierig. Nicht selten wird sie auch gar nicht gestellt. Dies ist vor allem deswegen ein Problem, weil durch die frühzeitige Therapie, in erster Linie mit ACE-Inhibitoren oder AT1- Rezeptorblockern, die Prognose und auch die Lebensqualität der Patienten nachhaltig verbessert werden kann und eine zeitnah eingeleitete therapeutische Intervention ein kosteneffektives Vorgehen darstellt. In den vergangenen 10 Jahren haben sich Inzidenz und Prävalenz der Herzinsuffizienz nahezu verdoppelt. Das hängt nicht nur mit der demographischen Entwicklung der Bevölkerung zusammen, sondern auch damit, dass die akute Mortalität nach akutem Myokardinfarkt deutlich gesenkt werden konnte. Folglich überleben jetzt mehr Patienten ihr koronares Ereignis und können so erst die chronischen Auswirkungen ihrer ischämischen Herzerkrankung entwickeln. 1

3 eröffnet neue Wege in Diagnose und Therapie B-type natriuretische Peptide werden als Reaktion auf eine erhöhte enddiastolische Wandspannung bzw. auf einen erhöhten myokardialen Dehnungsstress aus den Ventrikeln freigesetzt. In der Herzmuskelzelle wird die Vorstufe des BNP (probnp) in das biologisch inaktive N-terminale Propeptid () und das aktive BNP gespalten und in äquimolaren Mengen in die Zirkulation sezerniert. Die physiologisch aktiven natriuretischen Peptide wirken als Antagonisten des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems: An der Niere steigern sie die Diurese und Natriumausscheidung. Die Bildung von Renin im juxtamedullären Apparat hingegen wird inhibiert. An der Gefäßwand vermitteln die natriuretischen Peptide eine Vasorelaxation, der Blutdruck wird gesenkt und der kardiale pre- bzw. afterload werden gemindert. Die biologische Halbwertzeit des BNP beträgt 20 Minuten. Dagegen beträgt die Halbwertzeit des biologisch unwirksamen, das als Indikator der BNP-Sekretionsrate quantifiziert werden kann, ca Minuten. Die Konzentration beider Peptide ist im gesunden Organismus niedrig, bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion steigt die Konzentration jedoch an, und zwar in Abhängigkeit vom Schweregrad der Herzinsuffizienz. Dabei wiesen bereits die noch asymptomatischen Patienten im NYHA-Stadium I bereits signifikant höhere Konzentrationen des auf als Herzgesunde (Abbildung 1) Zudem wird unter dem Einfluss natriuretischer Peptide in der Nebennierenrinde die Bildung von Aldosteron reduziert. Insgesamt führt die biologische Wirkung der natriuretischen Peptide durch die Volumenreduktion sowie durch die Minderung des peripheren Gefäßwiderstandes zu einer kardialen Entlastung. Aufgrund des inversen Zusammenhangs zwischen der kardialen Pumpleistung und der Sekretionsrate der natriuretischen Peptide vom B-Typ ist ein äußerst sensitiver Indikator für die Zunahme des enddiastolischen Druckes im Myokard. An größeren Patientenkollektiven mit Herzinsuffizienz unterschiedlichen Schweregrades hat man zeigen können, dass die Konzentration des nicht nur mit der NYHA-Klassifikation korreliert. (pg/l) * Es besteht auch ein sehr robuster inverser Zusammenhang zwischen der Konzentration des und der mittels bildgebender Verfahren (Echokardiographie, Ventrikulographie oder NMR) erfassten linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) [7, 29, 30, 32]. 10 Kontrolle NYHA I NYHA II NYHA III NYHA IV Abb. 1: Korrelation von -Spiegel und klinischer Klassifikation der Herzinsuffizienz nach NYHA (NYHA: New York Heart Association). 2

4 Indikationen zur -Bestimmung 1. Screening Entsprechend den neuen Leitlinien des britischen National Institute for Clinical Excellence (NICE) und der European Society of Cardiology (ESC) soll bei Patienten mit vermuteter Herzinsuffizienz im Rahmen der Basisdiagnostik neben einem EKG sowie einer Röntgenuntersuchung des Thorax auch die Bestimmung von natriuretischen Peptiden durchgeführt werden [28, 31, 39]. 2. Ausschluss einer Herzinsuffizienz bei entsprechender Verdachtssymptomatik (Dyspnoe, Ödeme) Niedrige Werte von unterhalb eines alters- und geschlechtsunabhängigen Grenzwertes von 125 pg/ml schließen eine Herzinsuffizienz mit über 97-%iger Wahrscheinlichkeit aus. Die European Society of Cardiology (ESC) sieht in der -Messung eine sinnvolle Erweiterung der Herzinsuffizienz- Diagnostik [8, 9, 10, 16, 31]. Bei bestehender Dyspnoe ist eine Differenzialdiagnose zwischen einer Herzinsuffizienz und einer pulmonalen Ätiologie möglich. Es konnte gezeigt werden, dass die -Konzentrationen von herzinsuffizienten Patienten signifikant höher liegen als die von Patienten mit einer Lungenerkrankung (Abbildung 2) [9, 10, 17, 22, 40, 41, 44, 46, 47, 50]. 3. Erfassung einer systolischen oder diastolischen Dysfunktion des linken Ventrikels -Konzentrationen korrelieren invers mit der linksventrikulären Ejektionsfraktion und sind auch bei diastolischer Dysfunktion erhöht [7, 8, 30, 37, 48]. 4. Diagnose der Herzinsuffizienz bei asymptomatischen Patienten (NYHA I) Die Konzentration von steigt mit den NYHA-Klassen (Abb. 1) an. reagiert so sensitiv auf Veränderungen der ventrikulären Pumpleistung, dass auch asymptomatische Patienten der NYHA-Klasse I anhand erhöhter Konzentrationen dieses Markers erkannt werden können [9, 29, 33]. 5. Verlaufskontrolle und Therapiemonitoring Die Serumkonzentrationen von fallen unter einer erfolgreichen Therapie ab [9, 17, 27]. Studienergebnisse zeigen, dass eine am Laborwert NT-pro BNP orientierte Therapie mit einem Zielwert von < 1000 pg/ml effektiver gesteuert werden kann, als eine an subjektiven Angaben und an klinischen Aspekten ausgerichtete Behandlung [45, 48, 49]. 6. als prognostischer Marker An unterschiedlichen Kollektiven konnte gezeigt werden, dass erhöhte Konzentrationen von mit einem erhöhten kardiovaskulären Morbiditätsund Mortalitätsrisiko einhergehen [7, 9, 10, 16]. So korreliert bei Patienten mit manifester Herzinsuffizienz die -Konzentration mit der Wahrscheinlichkeit einer kardialen Dekompensation und der Sterblichkeit [34]. Vergleichbare Ergebnisse konnten für unterschiedliche Patientenkollektive, etwa für Patienten mit manifestem Myokardinfarkt oder akutem Koronarsyndrom ermittelt werden [35, 36]. Insgesamt erweist sich als ein wertvoller prognostischer Marker, der einen Beitrag dazu leisten kann, Patienten mit einem besonders hohen Risiko zu identifizieren, die ihrerseits von einer intensivierten Therapie in besonderem Maße profitieren. Neueste Untersuchungen zur Risikostratifizierung deuten darauf hin, dass auch gänzlich asymptomatische Patienten mit überdurchschnittlichen Konzentrationen der natriuretischen Peptide vom B-Typ ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse aufweisen [37]. 3

5 7. Kostensenkung durch frühzeitiges Erkennen und Behandeln der Herzinsuffizienz Es konnte gezeigt werden, dass bei Patienten mit erhöhtem durch eine präventive Strategie mit einer intensiven Behandlung und Nachkontrolle eine klinische Verschlechterung effektiver verhindert werden kann als durch eine konventionelle nach Symptomen und Befunden ausgerichtete Therapie [9, 27]. Daraus folgen auch niedrigere Kosten für die ambulante und stationäre Behandlung sowie eine Reduktion der krankheitsbedingten Produktivitätsausfälle [6, 9, 15, 18, 27]. 8. Risikostratifizierung von Patienten mit Schmerzmitteltherapie Im Jahr 2005 gab die EMEA (European Medicines Agency) ein Statement für die Anwendung von Cox- 2-Inhibitoren heraus. Die Empfehlung lautete, Cox- 2-Inhibitoren so kurz wie möglich und so gering dosiert wie möglich einzusetzen. Bei Patienten mit einer ischämischen Herzerkrankung, Schlaganfall oder therapeutisch nicht kontrollierbarem Bluthochdruck ist die Gabe kontraindiziert. Auslöser war die Marktrücknahme von Vioxx aufgrund schwerwiegender kardiovaskulärer Nebenwirkungen. Jedoch nicht nur die Cox-2-Inhibitoren scheinen diese Nebenwirkung hervorzurufen, sondern auch andere Nicht-Steroidale Antirheumatika (NSAR). Diese werden häufig bei Patienten mit rheumatischen Erkrankungen eingesetzt, die schon per se durch ihre inflammatorische Grunderkrankung ein signifikant erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse haben. Zusammenfassend eignet sich die Bestimmung des Zur Ausschlussdiagnostik der Herzinsuffizienz (negativer prädiktiver Wert von ca. 97 %) Zur Primärdiagnostik der milden Herzinsuffizienz im Frühstadium (NYHA I) Als prognostischer Marker bei symptomatischen und asymptomatischen Patienten Zur Verlaufskontrolle und zum Therapiemonitoring Zur Risikostratifizierung von Patienten mit Schmerzmitteltherapie Die aktuelle Studienlage weist darauf hin, dass der Biomarker Sie in der Betreuung Ihrer Patienten unterstützen kann. So wiesen z. B. Patienten mit einer Rheumatoiden Arthritis in einer Untersuchung einen signifikant erhöhten -Spiegel auf [42]. Brune et al zeigten, dass Patienten mit einer Osteoarthritis unter Coxib-Therapie bei einem erhöhten -Spiegel ein signifikant höheres Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis hatten [43]. Auch Patienten mit einer NSAR-Therapie hatten ein deutlich erhöhtes Risiko. unterstützt Sie, die Patienten zu identifizieren, die ein erhöhtes Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis haben, auch wenn sie herzgesund erscheinen! 4

6 Symptome: Kurzatmigkeit Müdigkeit (Leistungsminderung) nächtlicher Husten Ödeme Nykturie Tachykardie Anamnese, ärztliche Untersuchung, EKG, Röntgen und < 125 pg/ml > 125 pg/ml Chronische Herzinsuffizienz unwahrscheinlich NPV > 97 % Kardiologische Untersuchung mittels Echokardiographie oder durch andere Verfahren Abb. 2: Diagnostik bei Verdacht auf chronsiche Herzinsuffizienz Angelehnt an die Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK), 2012 ( und der European Society of Cardiology (ESC), 2012 (Eur Heart J 2012; 33: ) 5

7 Symptomatischer Verdacht auf akute Herzinsuffizienz Anamnese, ärztliche Untersuchung, EKG, Röntgen und < 300 pg/ml pg/ml > 1800 pg/ml Akute Herzinsuffizienz unwahrscheinlich (NPV = 98 %) Akute Herzinsuffizienz mäßig wahrscheinlich Akute Herzinsuffizienz wahrscheinlich (PPV = 92 %) Berücksichtigung altersabhängiger Cut-off-Werte pg/ml pg/ml pg/ml Alter des Patienten < 50 Jahre Jahre > 75 Jahre > 450 pg/ml > 900 pg/ml > 1800 pg/ml Alter des Patienten < 50 Jahre Jahre > 75 Jahre Akute Herzinsuffizienz ist weniger wahrscheinlich, alternative Ursachen ermitteln Akute Herzinsuffizienz ist wahrscheinlich, Störfaktoren berücksichtigen * Abb. 3: Diagnostik bei Verdacht auf akute Herzinsuffizienz Angelehnt an die Leitlinien der ESC [31], Cut-off-Empfehlungen nach [44, 46] * Es sind stets alle verfügbaren klinischen Informationen zu berücksichtigen. Der -Wert kann auch bei anderen Störungen, wie z. B. Linksherzhypertrophie, Vorhofflimmern, nach einem Herzinfarkt, bei Rechtsherzbelastung oder bei Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren wie renaler Dysfunktion, Hypertonie und Diabetes erhöht sein. 6

8 Probenmaterial Methode und Referenzbereich Für die Analyse wird Serum verwendet. Methode: Immunoassay Das Material ist bei Raumtemperatur 3 Tage stabil, bei -20 C 12 Monate. Cut-off: < 125 pg/ml Sind die Werte erhöht, sollte eine weiterführende Diagnostik z. B. mittels Echokardiographie angeschlossen werden. Median Mittelwert Gesunde: 56 pg/ml 82 pg/ml NYHA-Klasse I: 342 pg/ml 1016 pg/ml NYHA-Klasse II: 951 pg/ml 1666 pg/ml NYHA-Klasse III: 1571 pg/ml 3029 pg/ml NYHA-Klasse IV: 1707 pg/ml 3465 pg/ml Tab. 1: Zu erwartende Mediane und Mittelwerte bei Gesunden und bei Patienten mit einer Herzinsuffizienz nach NYHA-Klassen (Quelle: Fa. Roche Diagnostics) 7

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11 Bioscientia Institut für Medizinische Diagnostik GmbH Regionallabors: Labor Berlin Lützowstraße 89/ Berlin Tel Fax Labor Karlsfeld Liebigstraße Karlsfeld Tel Fax Labor Freiburg Mülhauser Straße Freiburg Tel Fax labor-freiburg@bioscientia.de Labor Ingelheim Konrad-Adenauer-Straße Ingelheim Tel Fax labor-ingelheim@bioscientia.de Labor Jena Orlaweg Jena Tel Fax labor-jena@bioscientia.de Labor Mainz Wallstraße Mainz Tel Fax labor-mainz@bioscientia.de Labor Moers Zum Schürmannsgraben Moers Tel Fax /35 labor-moers@bioscientia.de Bioscientia MVZ Saarbrücken GmbH Winterberg Saarbrücken Tel Fax labor-saarbruecken@bioscientia.de Herausgeber Bioscientia Institut für Medizinische Diagnostik GmbH Konrad-Adenauer-Straße Ingelheim Verantwortlich PD Dr. med. Markus Nauck Autor Dr. med. Dipl.-Biochem. Marc Beineke Facharzt für Laboratoriumsmedizin Redaktion Nadja Franzen Bildnachweis: Titelbild Lightspring,