Antirheumatika eine Übersicht

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1 Antirheumatika eine Übersicht Dieter Steinhilber Institut für Pharmazeutische Chemie der Universität Frankfurt

2 Rheumatische Erkrankungen u.a.: rheumatoide Arthritis Osteoarthrose chronische Polyarthritis Fibromyalgien Kollagenosen M. Bechterew Sklerodermie Weichteilrheuma 2

3 Symptome rheumatoider Arthritis Peter Paul Rubens ( ) Die heilige Familie mit St. Anne 3

4 Epidemiologie der NSAR 6% der Bevölkerung leiden an Arthrose und sonstigen Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises In Deutschland nehmen 13 Millionen Patienten NSAR ein 5% des Umsatzes erfolgen rezeptfrei Umsatzanteil am deutschen Arzneimittelmarkt: 5,8% In Deutschland ca NSAR-assoziierte GI-Todesfälle jährlich 4

5 Epidemiologie der NSAR Alleinige NSAR-Einnahme pro 1000 Patienten: 30 bis 40 symptomatische Ulcera 10 bis 15 Hospitalisierungen 1-2 Todesfälle Kosten der Behandlung der GI-Nebenwirkungen durch NSAR in Deutschland: ca. 113 Millionen Euro. 5

6 Der Anfang der pharmazeutischen Forschung 1882 Synthese von Phenazon (Antipyrin): der erste durch chemische Synthese gewonnene Wirkstoff Ludwig Knorr (Chemiker in Erlangen) Wilhelm Filehne (Pharmakologe in Erlangen) 6

7 Chronologie der NSAR 7

8 Themen Wirkungsmechanismus der NSAR, physiologische und pathophysiologische Funktionen von Prostaglandinen Mechanismus der GI-Toxizität Profil der COX-2-Hemmer (Coxibe), klinische Studien NSAR/Coxibe und kardiovaskuläre Erkrankungen Neuentwicklungen Therapieempfehlungen (Konsensus-Report) 8

9 Arachidonsäure-Metabolismus 9

10 Effekte von Prostaglandinen Na + -Ausscheidung in der Niere Darmmotilität Prostaglandine Sensibilisierung von Nozizeptoren Fieberinduktion Thrombocyten- Aggregation TXA 2 ) Magenschleimproduktion Magensäureproduktion 10

11 Wirkungen und Nebenwirkungen von NSAR 11

12 Wirkungen und Nebenwirkungen von NSAR 12

13 Regulation der Prostaglandin-Biosynthese 13

14 Sonstige physiologische Funktionen von COX-1 und COX-2 physiologische Funktion COX-1 COX-2 Ovulation, Implantation, Geburtseinleitung - essentiell Entzündungsauflösung - essentiell Ductus Arteriosus Remodelling (+) essentiell Perinatale Nierenentwicklung - essentiell Darmkrebsentstehung

15 COX-Inhibitoren pharmakologisches Profil + analgetische Wirkung + Thrombozytenaggregationshemmung Cyclooxygenasehemmer Hemmung Cyclooxygenase-1 Cyclooxygenase-2 - Beeinträchtigung der Nierenfunktion Eigenschaften + entzündungshemmende Wirkung + analgetische Wirkung + fiebersenkende Wirkung - Beeinträchtigung der Nierenfunktion - Beeinträchtigung der Wundheilung 15

16 Pharmakologische Einteilung der NSAR 16

17 17

18 Pharmakologische Einteilung der NSAR COX-1-selektiv COX-unselektiv COX-2-präferenziell COX-2-selektiv 18

19 Bindung von Coxiben an die COX-2 19

20 Einteilung der NSAR - Coxibe Coxibe Celecoxib (Celebrex ) Rofecoxib (Vioxx ) Parecoxib (Dynastat ) Valdecoxib (Bextra ) Etoricoxib (Arcoxia )

21 Hypothese der Ulkusentstehung selektive COX-1-Hemmung selektive COX-2-Hemmung gastrale PGE 2 -Produktion gastrale PGE 2 -Produktion gastraler Blutfluss Leukocytenadhäsion am vaskulären Endothel gastrale Schädigung gastraler Blutfluss Leukocytenadhäsion am vaskulären Endothel 21

22 Einfluss von NSARs auf den GI-Trakt Wallace et al. Gastroenterology 119 (2000)

23 Ergebnisse der CLASS-Studie nach 6 Monaten Ulkus-Komplikationen 23

24 Ergebnisse der CLASS-Studie nach 12 Monaten 6 Monate 12 Monate GI-Komplikationen (%) Jüni et al. Br. Medical J. (2002) 324,

25 Relatives Ulkusrisiko Lanas et al. Gut 55 (2006)

26 Aspirin als Thrombocyten- Aggregationshemmer

27 Aspirin als Thrombocyten- Aggregationshemmer

28 Das Prostacyclin-Thromboxan-Gleichgewicht 27

29 Gabe von niedrig dosiertem ASS 28

30 Niedrig dosierte ASS zur Kardioprotektion Endothelzellen -eigene Proteinbiosynthese -lange Lebensdauer Thrombocyten -keine eigene Proteinbiosynthese -Lebensdauer: ca. 10 Tage COX-1 t ½ ASS: min. 29

31 Niedrig dosierte ASS und NSAR-Gabe 30

32 Mechanismus der ASS-Ibuprofen-Interaktion COX-1 COX-1 ASS / Ibuprofen Ibuprofen / ASS 31

33 Beeinflussen COX-Inhibitoren kardiovaskuläre Erkrankungen? 32

34 Das Prostacyclin-Thromboxan-Gleichgewicht 33

35 Gabe von Coxiben 34

36 Wirken COX-2-Inhibitoren prothrombotisch? CLASS-Studie Herzinfarkt (Inzidenz) Schlaganfall (Inzidenz) Celecoxib 0,2% 0,1% Ibuprofen/Diclofenac 0,3% 0,3% VIGOR-Studie Rofecoxib 0,4% Naproxen 0,1% ähnlich 35

37 Ursache der unterschiedlichen Studienergebnisse bei CLASS und VIGOR ASS-Einnahme erlaubt (CLASS) bzw. nicht erlaubt (VIGOR) VIGOR: 4% der Patienten erfüllten FDA-Kriterien für ASS Geringe Beobachtungszeit und geringe Fallzahl (<75) Patienten mit rheumatoider Arthritis haben ein höheres Risiko für thrombotische Ereignisse als Patienten mit Osteoarthrose Rofecoxib wirkt u.u. prothrombotisch? Celecoxib weniger COX-2-selektiv als Rofecoxib! Naproxen hat u.u. ein kardioprotektives Potential Weisen andere NSAR ebenfalls ein kardiovaskuläres Risiko auf? 36

38 Kardiovaskuläre Ereignisse (APPROVe Studie) 25 mg/tag Monate Baron et al. Lancet 372 (2008)

39 NSAR und die Nierenfunktion Die COX-2-vermittelte PGE 2 -Synthese steigert die Natrium- Ausscheidung Die COX-1 vermittelte PGE 2 /PGI 2 -Bildung im Gefäßendothel steigert die Nierendurchblutung COX-Inhibitoren steigern die Natrium- und Wasser-Retention (Gewichtszunahme 1-2 kg) COX-Inhibitoren fördern die Ödembildung COX-Inhibitoren führen zu einem leichten Anstieg des Blutdrucks Klassische NSAR und COX-2-Inhibitoren besitzen vergleichbare Effekte 38

40 Metaanalyse des kardiovaskulären Risikos Vergleich Coxibe und NSAR Patrono et al. Mol. Interv. 9 (2009) 31 39

41 Kardiovaskuläre und gastrointestinale Sicherheit Etoricoxib gegen Diclofenac MEDAL-Studie Osteoarthritis-Patienten Etoricoxib 60 mg und 90 mg pro Tag bzw. Diclofenac 150 mg Low Dose ASS und PPI erlaubt Studiendauer: ca. 20 Monate Endpunkt: thrombotische vaskuläre Ereignisse Ergebnis: Das kardiovaskuläre Risiko von Etoricoxib und Diclofenac ist vergleichbar Etoricoxib zeigt die bessere gastrointestinale Verträglichkeit Combe et al. Rheumatology 48 (2009)

42 Kardiovaskuläre Auswirkungen der COX- Hemmung COX-Inhibitor Thrombocyten TXA 2 PGI 2 -Synthese im Organismus kardiovaskuläre Effekte ASS ( mg) Hemmung >95% keine Hemmung Kardioprotektion ASS ( mg) Hemmung >97% Hemmung 60-90% Kardioprotektion Naproxen (500 mg bid) andere NSAR (hochdosiert) Hemmung ~95% Hemmung 60-80% keine Hemmung 50-90% Hemmung 60-80% erhöhtes Herzinfarktrisiko Coxibe (hochdosiert) keine Hemmung Hemmung 60-80% erhöhtes Herzinfarktrisiko Patrono et al. Mol. Interv. 9 (2009) 31 41

43 Konsensus Coxibe sind bei allen kardiovaskulären Risikopatienten (koronare Herzkrankheit, Schlaganfall, schwere Hypertonie, periphere arterielle Durchblutungsstörungen) aufgrund des pharmakologischen Risikopotenzials und der zahlreichen klinischen Risikodaten kontraindiziert. Die Therapie mit Coxiben ist zeitlich zu begrenzen 42

44 CINODe CINOD = COX-inhibierender NO-Donator duales Prinzip in einem Molekül NSAR (Naproxen, ASS, Ibuprofen, Indomethacin, ) + NO-Donator (Nitrate, Molsidomin ) 43

45 Warum CINODs? NSAR ulcerogene Effekte Blutdrucksteigerung Thrombocytenaggreg ation NO antiulcerogene Effekte Blutdrucksenkung Thrombocytenaggreg ations-hemmung 44

46 Naproxcinod Der Großteil des Wirkstoffs wird schnell (wahrscheinlich bereits im Darm) zu Naproxen metabolisiert Bioverfügbarkeit (Naproxen): 85% HWZ Naproxen : h Der größte Anteil des NO wird innerhalb der ersten 3 h freigesetzt 45

47 Gastrointestinale Nebenwirkungen 46

48 Effekte auf den Blutdruck 118 Osteoarthritis-Patienten Dosiseskalation: Naproxcinod (375 mg, 750 mg und 125 mg bid) oder Naproxen (250, 500 and 750 mg bid). Blutdruckmessung nach 3, 6 und 9 Wochen 47

49 Naproxcinod - Profil vergleichbare Wirksamkeit mit Naproxen Blutdrucksenkung nur geringfügig geringere Ulcerogenität signifikante gastrointestinale Aufnahme als Naproxen Dauer und Ausmaß der NO-Freisetzung im GI-Trakt limitiert, ggfs. Toleranzentwicklung Fazit Kombination von NSAR und NO-Donoren interessant wahrscheinlich besser: Kombination eines NSAR mit einem NO-Donor 48

50 Zusammenfassung (I) COX-2-Inhibitoren sind deutlich weniger ulcerogen als nichtselektive COX-Inhibitoren Bei Gabe von COX-2-Inhibitoren wird i.d.r. keine Ulcera-Prophylaxe benötigt (gilt nicht für Patienten mit niedrig dosierter ASS) Coxibe sind bei allen kardiovaskulären Risikopatienten (koronare Herzkrankheit, Schlaganfall, schwere Hypertonie, periphere arterielle Durchblutungsstörungen) aufgrund des pharmakologischen Risikopotenzials und der zahlreichen klinischen Risikodaten kontraindiziert. COX-2 Inhibitoren haben ähnliche Effekte auf die Nierenfunktion wie die klassischen NSAR 49

51 Zusammenfassung (II) Coxibe sollen bei Patienten über 65 Jahren nur bei strenger Indikationsstellung und mit besonderer Vorsicht wegen der im Alter allgemein erhöhten kardiovaskulären Risiken angewendet werden. Die Anwendung von allen Coxiben ist zeitlich zu begrenzen: so lange wie nötig, aber nicht länger als die in Studien analysierten Behandlungszeiträume, d. h. intermittierend 3 bis maximal 6 Monate. Cave! Der kardioprotektive Effekt niedrig dosierter ASS wird u.u. durch die gleichzeitige Einnahme von NSAR (Ibuprofen) eingeschränkt bzw. eliminiert. Da die nicht-selektiven NSAR nie über Jahre im kontinuierlichen Gebrauch getestet wurden (Ausnahme: Naproxen), ist das Ausmaß des Risikos bei Langzeitanwendung auch bei diesen Wirkstoffen unklar 50

52 Zitat A coxib a day won t keep the doctor away 51

53 Forderung BfArM, IQWiG und AkdÄ: nicht veröffentlichte Ergebnisse aus klinischen Prüfungen oder anderen wichtigen Untersuchungen zur Arzneimittelsicherheit müssen schneller und besser zugänglich gemacht werden, ohne Autorenrechte zu verletzen. Damit könnte ein weiterer Beitrag zur besseren Information über Arzneimittel und ihre Risiken geleistet werden. 52