wann er die CYP-Genotypisierung im Rahmen einer Depressionstherapie für sinnvoll hält.

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1 allesgute :) stada-diagnostik.de news Stada Diagnostik DNA-Newsletter Ausgabe 3/206 Liebe Leserin, lieber Leser, ein nicht unerheblicher Anteil von Patienten, die mit Antidepressiva behandelt werden, zeigt einen sogenannten oszillierenden Therapieverlauf. Es müssen also mehrere Medikamentenwechsel vorgenommen werden, bis der richtige Wirkstoff durch Trial and Error gefunden wurde. In dieser Zeit sind die Patienten meist arbeitsunfähig, mitunter in stationärer Behandlung. Die aktuelle Versorgungsleitlinie zur Depression gibt dem Arzt nun Empfehlungen an die Hand, wie er dieser bekannten Problematik begegnen kann. Der erste Schwerpunktartikel dieses Newsletters fasst die Leitlinien-Empfehlungen zur Serumspiegelbestimmung und zur Genotypisierung zusammen. Zur Abrundung des Themas finden Sie als Beilage das Statement des Psy- chopharmakologie- Experten Prof. Dr. Christoph Hiemke, Mainz, in dem er erläutert, warum und wann er die CYP-Genotypisierung im Rahmen einer Depressionstherapie für sinnvoll hält. Aus dem Inhalt Neue S3-Leitlinie Depressionen: Empfehlungen bei Metabolisierungsbesonderheiten...Seite 2 Interview mit Frau Dr. Eichhorn Statistische Auswertung von Tamoxifen-Tests...Seite 4 Einen weiteren Schwerpunkt dieses Newsletters stellt eine aktuelle statistische Auswertung zur Tamoxifen- Therapie dar. Das Analyselabor humatrix AG hat die Häufigkeiten der unterschiedlichen Metabolisierungstypen von mehr als 450 Tamoxifen-Patientinnen untersucht. Welche spannenden Erkenntnisse und Therapieimplikationen sich aus den neuen Daten ergeben, schildert die humatrix-geschäftsführerin Dr. Anna Eichhorn im Interview ab Seite 4. Eine informative Lektüre wünscht Lothar Guske Geschäftsführer STADApharm GmbH Termine Gynäkologie & Onkologie (Indikationsumfeld Tamoxifen) Update Hämatologie/Onkologie unter der Schirmherrschaft der DGHO München ( ) Hamburg ( ) Webinare Pharmakogenetik Möglichkeiten zur Optimierung der Therapie Mi., STADA Diagnostik Tamoxifen Do., STADA Diagnostik Antidepressiva Mi., Melden Sie sich einfach unter an. DNA-Analyse durch humatrix AG, 6439 Pfungstadt. Vertrieb durch STADApharm GmbH, 68 Bad Vilbel,

2 news Stada Diagnostik DNA-Newsletter Ausgabe 3/206 Was empfiehlt die S3-Leitlinie bei Metabolisierungsbesonderheiten unter Antidepressiva-Therapie? Bei der medikamentösen Behandlung von Depressionen sind das Erreichen und Einhalten des Wirkspiegels von entscheidender Bedeutung für den Therapieerfolg. Daher weist die aktuelle Versorgungsleitlinie zur Depression explizit auf die Problematik von Metabolisierungsbesonderheiten und die Möglichkeiten des therapeutischen Drug Monitorings (TDM) und der gezielten Genotypisierung hin. Der überwiegende Teil der Antidepressiva sowie vieler anderer Pharmaka wird über das Cytochrom- P450-System (CYP) abgebaut, das in der Leber lokalisiert ist. Für den Abbau relevant seien vor allem folgende fünf Isoenzyme: Cytochrom P450 A2 (CYPA2), CYP2C9/0, CYP2C9, CYP2D6 und CYP3A3/4 (Grafik ). Die Leitlinie hebt hervor, dass insbesondere bei den Isoenzymen CYP2C9 und CYP2D6 bei bis zu 0 % der Bevölkerung genetisch bedingte erhebliche Über- oder Unteraktivitäten vorkommen, die dazu führen, dass trotz regelmäßiger Einnahme einer Standarddosis ein deutlich erniedrigter (Ultraschnell-Metabolisierer) bzw. erhöhter (Langsam-Metabolisierer) Serumspiegel vorliegt. Grafik : Abbau von Antidepressiva über Cytochrom-P450-Enzyme Quelle: S3-Leitlinie/Nationale Versorgungs-Leitlinie Unipolare Depression Langfassung 2. Auflage, 205, Version 3, AWMF-Register-Nr.: nvl-005 CYPA2 CYP2C9/0 CYP2C9 CYP2D6 CYP3A3/4 (Amitriptylin) (Amitriptylin) Amitriptylin Amitriptylin (Amitriptylin) (Clomipramin) Doxepin Clomipramin Clomipramin (Mirtazapin) Imipramin Fluoxetin Imipramin Desipramin Trazodon Duloxetin Trimipramin Imipramin (Mirtazapin) Moclobemid Nortriptylin Agomelatin Doxepin Trimipramin Fluvoxamin Fluoxetin Maprotilin Sertralin Fluvoxamin Moclobemid Fluoxetin Citalopram Paroxetin (Mirtazapin) Mianserin Doxepin (Duloxetin) Venlafaxin Vortioxetin Modifiziert nach, Angaben in Klammern: untergeordnete Bedeutung Die herkömmlichen Anwendungsund Dosierungsempfehlungen für Antidepressiva sind jedoch nur für Patienten zutreffend, die in beiden Enzymen den Normal-Typ aufweisen. Das trifft nur auf etwa die Hälfte der Patienten zu. Für alle anderen ist es je nach Wirkstoff und vorliegenden Enzymtypen erforderlich, die Dosis zu senken oder anzuheben. Für einige Patienten könnten bestimmte Antidepressiva von vornherein ungeeignet sein. Die Leitlinie erläutert daher: Spricht ein Patient trotz ausreichend langer, regelmäßiger Einnahme einer Standarddosis (wiederholt) nicht an oder entwickelt (wiederholt) übermäßig stark ausgeprägte unerwünschte Nebenwirkungen, sollte das Vorliegen einer Metabolisierungsbesonderheit in Betracht gezogen werden. Der einfachste Weg sei die Bestimmung eines Serumspiegels des Antidepressivums, die darüber Auskunft gebe, ob eine zur Dosis inadäquat hohe oder niedrige Serumkonzentration des Pharmakons vorliegt, so die Leitlinie. Der Vorteil einer Plasmaspiegelmessung ist, dass die konkrete momentane Situation unter laufender Therapie gut beurteilbar ist. Die eigentliche Ursache für veränderte Plasmaspiegel wird jedoch nicht aufgeklärt und auch für Medikamente, die bei dem betreffenden Patienten momentan nicht eingesetzt werden, kann keinerlei Aussage getroffen werden. Hier liegt die Stärke der zweiten dargestellten Option, also der Bestimmung des genetischen Metabolisierungs-

3 typs für die Isoenzyme CYP2C9 und CYP2D6. Dieses Vorgehen sei zwar bislang außerhalb wissenschaftlicher Anwendung nicht weit verbreitet, biete aber potenziell die Chance, direkt von Beginn an eine individuell angepasste Dosis zu verordnen. Damit spricht die Leitlinie bereits einen entscheidenden Vorteil der Genotypisierung gegenüber der Bestimmung des Serumspiegels (TDM) an. Wie in der Leitlinie dargelegt, kann das TDM erst dann sinnvoll eingesetzt werden, wenn der Patient das Antidepressivum in Monotherapie über mindestens 4 Wochen eingenommen hat; wobei zusätzlich noch überprüft werden muss, ob die Einnahme regelmäßig, durchgängig und in ausreichender Dosierung erfolgte, was in der Praxis schwierig sein kann. Bei diesem Vorgehen können Wochen verstreichen, in denen der Patient keine geeignete Therapie erhält. Grafik 2: CYP-Genotypisierung im Rahmen der antidepressiven Therapie: Zielsetzung und Weichenstellung für die Therapiewahl (UM = Ultrarapid Metabolizer; Extensive Metabolizer; IM = Intermediate Metabolizer; PM = Poor Metabolizer). Quelle: MWO. Gezielte Vorauswahl zu Therapiebeginn Proaktive Erhöhung der Therapiesicherheit beschleunigt (UM) Konkrete Empfehlung geeigneter Wirkstoffe und Dosierungen Eingrenzung der Ursache von Unverträglichkeit oder ausbleibender Wirkung CYP-Genotypisierung und Einteilung in Metabolisierungstypen normal (EM) Keine metabolisch bedingte Therapieeinschränkung bzw. -adaption Gezielte(r) Wechsel/Dosisanpassung im Therapieverlauf verlangsamt (IM) Dosisreduktion oder Auswahl von/ Wechsel zu einem weniger betroffenen Wirkstoff erwägen Bestätigung/Ausschluss eines erhärteten Verdachts z. B. nach Drugmonitoring dysfunktional (PM) Konkrete Empfehlung geeigneter Wirkstoffe und Dosierungen Mit der Genotypisierung der beiden relevanten Enzyme CYP2C9 und CYP2D6 (z. B. mit dem STADA DNA-Test Antidepressiva) lässt sich diese Problematik von vornherein vermeiden, wenn der Test vor Beginn der medikamentösen Therapie durchgeführt wird (Grafik 2). Für die meisten Antidepressiva seien vorläufige Dosisempfehlungen veröffentlicht, die bei Ultraschnell-Metabolisierern bis zu 300 % und bei Langsam-Metabolisierern lediglich bis 20 % der Standarddosis betragen, erläutert die Leitlinie. Außerdem biete die Genotypisierung den Vorteil, dass sie wie die Blutgruppenbestimmung nur einmal im Leben durchgeführt werden müsse. Wie Grafik 2 zeigt, ist die Genotypisierung anders als das TDM zu jedem Therapie-Zeitpunkt möglich, unabhängig von Medikation und Compliance. Sie erlaubt nicht nur eine gezielte Vorauswahl zu Therapiebeginn, sondern auch eine gezielte Anpassung im Verlauf. Dabei lassen sich unterschiedliche Zielsetzungen wie die proaktive Erhöhung der Therapiesicherheit und die Abklärung einer Wirkproblematik verfolgen. Fester Bestandteil der In-vitro-Diagnostik von STADA sind konkrete Empfehlungen zu Wirkstoffauswahl und Dosisanpassungen auf Basis internationaler Guidelines. 2 Quellen: S3-Leitlinie/Nationale Versorgungsleitlinie Unipolare Depression Langfassung 2. Auflage, 205, Version 3, AWMF-Register-Nr.: nvl CPIC- und DPWG-Guidelines unter

4 allesgute :) stada-diagnostik.de 3 Jahre Genotypisierung: Erfahrungswerte und Ergebnisse einer statistischen Auswertung Das Analyselabor der humatrix AG, welche den DNA-Test STADA Diagnostik Tamoxifen entwickelt hat und durchführt, hat eine anonymisierte interne Auswertung zahlreicher bisher erfolgter Genotypisierungen vorgenommen. Die Ergebnisse möchten wir Ihnen in zwei Interviewbeiträgen vorstellen. Im ersten Teil berichtet die humatrix-geschäftsführerin Dr. Anna Eichhorn über die Häufigkeit der verschiedenen CYP2D6-Metabolisierungstypen bei Brustkrebspatientinnen in Deutschland und erläutert, welche Erkenntnisse aus der statistischen Erhebung gewonnen wurden und welche Implikationen sich für die Genotypisierung postmenopausaler Patientinnen sowie die Therapiewahl in der antihormonellen Brustkrebsnachsorge ergeben. Frau Dr. Eichhorn, Sie haben die Ergebnisse bisheriger Genotypisierungen statistisch ausgewertet. Was steht dahinter? Es gibt zwar Literaturdaten zur Häufigkeit der unterschiedlichen Metabolisierungstypen im CYP2D6- Gen, diese beziehen sich jedoch immer nur auf eine Ethnie, etwa europäische Kaukasier. Wir wollten überprüfen, ob die für Kaukasier ermittelten Häufigkeitsangaben die Situation in Deutschland realistisch wiedergeben. Also, repräsentieren die Zahlen die Situation, wie sie in einem Wartezimmer im Durchschnitt anzutreffen ist? Wie viele Patientinnen wurden eingeschlossen und was bedeutet dies für die statistische Aussagekraft? Wir haben die Datensätze von 457 Tamoxifen-Patientinnen natürlich in anonymisierter Form im Hinblick auf die Verteilung der Metabolisierungstypen analysiert. Die Anzahl wurde so gewählt, dass auch seltene Metabolisierungstypen in ausreichender Zahl enthalten waren. Es handelt sich somit schon um eine recht aussagekräftige Statistik. Welche Verteilung ergab sich bei den Einsendungen von STADA Diagnostik Tamoxifen? Wir haben nur 58 homozygote Extensive Metabolizer (EM) gefunden, bei denen zwei voll funktionsfähige Allele des CYP2D6-Gens vorliegen, was 36 % entspricht. Das sind 4 % weniger homozygote EM-Typen, als in der Literatur mit 50 % beschrieben wird. Auf der anderen Seite war der Anteil von Poor Metabolizern (PM) mit 0, % höher als die Literaturangaben von ca. 7 %. Ein Grund für diesen höheren Anteil ist sicherlich, dass wir eben nicht nur europäische Kaukasier untersucht haben. Die Patientinnen mit intermediärer Metabolisierung, die also ein voll funktionsfähiges und daneben noch ein vermindert taugliches oder untaugliches Allel aufweisen (hetem) oder die homozygot Intermediate Metabolizer (IM) sind, stellen mit 52,3 % die größte Gruppe dar. Die Gruppe der Ultrarapid Metabolizer (UM), die eine Genduplikation eines funktionsfähigen Allels und damit eine erhöhte Enzymaktivität aufweisen, lag in unserer Untersuchung bei 3, %, was dem Literaturwert entspricht. Welches Therapieregime wird für die jeweiligen Metabolisierungstypen empfohlen? Nach der S3-Leitlinie zur endokrinen Behandlung eines Brustkrebses bestehen für postmenopausale Frauen drei Therapieregimes: die Monotherapie mit Tamoxifen oder die Monotherapie mit einem Aromatasehemmer oder die von der AGO als Gold-Standard klassifizierte sequenzielle Therapie mit Tamoxifen und Aromatasehemmer.

5 allesgute :) stada-diagnostik.de Abgeleitet aus zahlreichen retrospektiven Studien, die die Zusammenhänge zwischen einem veränderten Genotyp in CYP2D6 und dem Erfolg einer Tamoxifentherapie untersucht haben, wird heute von internationalen Konsortien nach erfolgter Genotypisierung folgendes individualisiertes Therapieregime empfohlen: für einen homozygoten EM-Typ eine Monotherapie mit Tamoxifen, weil diese Patientinnen tatsächlich optimal von diesem Hormonrezeptormodulator mit seinem aktiven Metaboliten Endoxifen profitieren. Für die postmenopausalen PM- Patientinnen, die nicht in der Lage sind, aus dem Prodrug Tamoxifen den aktiven Metabolitenzu bilden, die Monotherapie mit einem Alternativmedikament, also Aromataseinhibitoren (AI). Für postmenopausale Patientinnen vom hetem- oder IM-Typ ist die sequenzielle Therapie empfohlen. Ob bei der sequenziellen 7 % Therapie mit Tamoxifen oder einem AI begonnen wird, sollte vom Nodalstatus abhängig gemacht werden. Dabei möchte ich aber noch einmal in Erinnerung rufen, dass die Therapiehoheit immer beim Arzt verortet ist. Wir geben ja mit unserem genetischen Analyseergebnis nur einen Kompass an die Hand; den Kurs bestimmt weiterhin der Arzt. Wie viele Patientinnen haben von dem Test einen Nutzen hinsichtlich individuell abweichender Therapieempfehlungen? Das können wir nur abschätzen, da wir lediglich die Blutprobe erhalten und die Medikationswahl des Arztes nicht kennen. Wenn man von der sequenziellen Therapie als Standard für die postmenopausale Frau ausgeht, müsste man 35 %, nämlich die EM, umlenken auf Tamoxifen und 0 % würden eigentlich eine AI-Monotherapie benötigen (PM). Bei rund der Hälfte (hetem/im) der Patientinnen wäre tatsächlich die Grafik 3: Häufigkeitsverteilung der Metabolisierungstypen von CYP2D6 (Quellen Schroth W et al. JAMA; 2009; 302:3; [Häufigkeit der Metabolisierungstypen] und [Empfehlungen nach Metabolisierungstyp]; erstellt durch MWO) sequenzielle Therapie indiziert. Bei den 3 % mit UM-Status besteht neben der guten Wirksamkeit bei Tamoxifen das erhöhte Risiko für Nebenwirkungen. Diese Überlegungen machen deutlich, wie wichtig die Berücksichtigung der individuellen Matabolisierungstypen durch einen Gentest ist, um eine individuell optimierte Therapie gewährleisten zu können. Der Test ist aber nicht nur vor Beginn der Therapie sinnvoll, sondern auch dann, wenn die Überlegung ansteht, ob bei einer Patientin, die Tamoxifen gut verträgt, tatsächlich gemäß sequenzieller Therapie auf einen AI gewechselt wird. Wenn sich im Test ein EM-Typ ergibt, spricht das klar dafür, die Prophylaxe mit Tamoxifen fortzuführen. Vielen Dank für das Gespräch. In der kommenden Newsletter-Ausgabe finden Sie ein Interview mit Ralf Weiner von humatrix. Herr Weiner bietet den Einsendern eine telefonische Nachbetreuung und erläutert, welche Erkenntnisse er im Austausch mit den Anwendern gewonnen hat. 40 % 53 % EM und UM: Tamoxifen PM: Aromataseinhibitoren IM: Tamoxifen & Aromataseinhibitoren

6 alles gute :) stada-diagnostik.de Versicherungsvertrages DNA-Analyse durch humatrix AG, Reißstr. a, 6439 Pfungstadt. Vertrieb durch STADApharm GmbH, 68 Bad Vilbel, Stand: , STADA Medical GmbH, 68 Bad Vilbel, Stand: März Nur zum internen Gebrauch - STADA Medical GmbH, 68 Bad Vilbel, Stand: März Nur zum internen Gebrauch - allesgute :) stada-diagnostik.de Stada Diagnostik DNA-Newsletter Ausgabe 3/206 news Glossar Diagnostischer Gentest: Klärt u. a. das Vorliegen von genetischen Eigenschaften ab, welche die Wirkung eines Arzneimittels beeinflussen können, und gibt somit Auskunft über die patientenindividuelle Stoffwechselsituation für ein spezielles Arzneimittel. Die Tests können von jedem Arzt verordnet werden. Metabolisierungstyp: Arzneimittel interagieren im Körper des Patienten mit diversen Stoffwechsel-Werkzeugen wie etwa Transport- und Leberenzymen. Weist das Gen eines entscheidenden Interaktionspartners Polymorphismen auf, beeinflusst dies die Affinität der Partner und damit auch die Effizienz der Interaktion. Es ergeben sich für den betreffenden Wirkstoff sogenannte Metabolisierungstypen. Tipp STADA Service Gehen Sie Metabolisierungsbesonderheiten mittels Genotypisierung auf den Grund. Facts Die Analyseergebnisse der DNA-Tests von STADA Diagnostik stellen niemals die Arzthoheit in der Therapie infrage. Für die DNA-Tests von STADA Diagnostik erhalten Arzt und Apotheker alle erforderlichen Materialien wie Patientenbroschüren, Schulungsunterlagen oder Vordrucke zur Beantragung einer Kostenerstattung bei den Kassen etc. kostenfrei unter Über die Hintergründe und die praktische Anwendung unserer Gentests informieren regelmäßige kostenfreie Webinare. Antidepressiva Ich lasse mich testen, um die Gewissheit zu haben, wirksam therapiert zu sein Clopidogrel alles gute :) stada.de STADA Diagnostik STADA Diagnostik Antidepressiva Schulungsunterlagen alles gute :) stada.de allesgute :) stada-diagnostik.de Clopidogrel Schulungsunterlagen STADA allesgute :) stada.de Diagnostik Statine Schulungsunterlagen STADA allesgute :) stada.de Diagnostik allesgute :) stada.de Tamoxifen Schulungsunterlagen STADA Diagnostik Tamoxifen ist in jeder Apotheke erhältlich. Im Preis von EUR 395,49 sind die Kosten der Laboranalyse sowie des Proben- und Ergebnisversands enthalten. Labortest für die individuell optimierte Therapieplanung bei Depressionen Zur Anwendung in der ärztlichen Praxis Die Leistungen für Beratung und Probenentnahme durch Ihre Ärztin/Ihren Arzt werden nach Aufwand gemäß GOÄ (Gebührenordnung für Ärzte) separat berechnet. Nach Abschluss der Untersuchung erhalten Sie eine privatärztliche Gesamtrechnung über die ärztlichen Leistungen und die bereits in der Apotheke bezahlten Labor-/Versandkosten (IGeL individuelle Gesundheitsleistungen). DNA-Labortest für die individuell optimierte Therapie zur Infarkt- und Schlaganfallprophylaxe Tamoxifen Die Gesamtrechnung kann privaten Krankenversicherungen zur Erstattung 2 vorgelegt werden. Von der gesetzlichen Krankenkasse wird die Leistung derzeit leider noch nicht übernommen. Die Laboranalyse wird in eigener rechtlicher DNA-Labortest für die individuell optimierte Therapie zur Brustkrebsnachsorge Verantwortung durch humatrix AG, Carl-Benz-Str. 2, Frankfurt a.m., erbracht. STADA Medical GmbH, 68 Bad Vilbel, Stand: März Nur zum internen Gebrauch - Vertrieb durch die STADA Medical GmbH, 68 Bad Vilbel. Bel_Flyer_Tamoxifen_K5_3033.indd :32 2 gemäß den Bestimmungen des jeweiligen

7 Die CYP-Genotypisierung im Rahmen einer Depressionstherapie ist sinnvoll Diese Ansicht vertrat der Psychopharmakologie-Experte Prof. Dr. Christoph Hiemke, Mainz, bereits in der Zeitschrift Der Neurologe & Psychiater (DNP 205: 9: S. 6). Anlässlich der neuen S3-Leitlinie Unipolare Depression und der in Überarbeitung befindlichen Leitlinie zum Therapeutischen Drugmonitoring (TDM) haben wir ihn um ein aktuelles Statement gebeten. Die Ausgangslage ist bekannt: Es existieren bisher keine validen Prädiktoren, um vorherzusagen, welches Antidepressivum bei einem depressiven Patienten höchstwahrscheinlich zur Remission führen wird. Antidepressiva nach dem trial and error -Prinzip anzuwenden, ist deshalb nach wie vor üblich. Das kann immer wieder zu einem langwierigen Ausprobieren führen, bevor endlich die erwünschte Besserung eintritt. DNA-Tests können dem behandelnden Arzt jedoch einen Anhaltspunkt geben. Crettol S et al. haben dargestellt, warum eine Genotypisierung bei der Entscheidung helfen kann, ob ein bestimmtes Antidepressivum vermieden oder die Dosis unter Kontrolle des Blutspiegels adaptiert werden sollte. Bei einem über Apotheken vertriebenen und vom Arzt durchgeführten DNA-Test für Antidepressiva werden die beiden Enzyme CYP2D6 und CYP2C9 genotypisiert, da die meisten Antidepressiva über diese Enzyme abgebaut werden. Genetische Polymorphismen können zu Enzymvarianten mit fehlender, abgeschwächter oder gesteigerter Aktivität führen, was wiederum in ungewöhnlich hohen oder niedrigen Wirkstoffkonzentrationen resultiert. Dies wirkt sich auf die Verträglichkeit und Wirksamkeit aus. Verschiedene Veröffentlichungen berichten bei Genotypen mit Poor Metabolisierer - oder Ultra-rapid Metabolisierer -Status (PM oder UM) der beiden Enzyme von schwerwiegenden Intoxikationen 2 oder Therapieversagen 3, 4. Angesichts der Häufigkeit von Abweichungen in CYP2D6 und CYP2C9 von ca. 50 bzw. 65 % gilt: Aus Gründen der Arzneimittelsicherheit sollte jeder Patient seinen CYP-Genotyp kennen und wissen, ob er PM oder UM ist (s. Grafik ). Zwar gibt es zur Therapie-Relevanz einer breit angelegten CYP-Genotypisierung noch keine prospektiven Studien, dies ist im Gegensatz zu Arzneimitteln für diagnostische Verfahren aber durchaus üblich. Beispielsweise ist auch die Messung von Leberenzymen im Blut nicht evidenzbasiert, stellt aber eine etablierte Standarduntersuchung bei der Antidepressiva-Therapie dar. Auch wenn Studiendaten wünschenswert wären, ist aufgrund der bekannten pharmakogenetischen Zusammenhänge von einer Sinnhaftigkeit der Genotypisierung auszugehen. Entsprechend weist auch die Leitlinie zur Behandlung der unipolaren Depression auf deren Möglichkeit und Plausibilität hin 5. Einsatzmöglichkeiten der Tests Perspektivisch wäre es das Vernünftigste, vor Therapiebeginn zu testen. Mit Kenntnis des Metabolisierungstyps kann dann präziser therapiert werden als ohne dieses Wissen. In der Praxis scheitert dies bisher meist an der fehlenden Erstattung der GKVen. Nach 40 % 7 % 50 % 3 % Genetische Variationen mit unterschiedlichen Enzymaktivitäten (CYP2D6)* Keine Enzymaktivität, schädliche Wirksamkeit (PM) Verminderte Enzymaktivität, Überdosierung (IM) Normale Enzymaktivität und Wirksamkeit (EM) Erhöhte Enzymaktivität, verminderte Wirksamkeit (UM) *W. Schroth et al. Association Between CYP2D6 Polymorphisms and Outcomes Among Women With Early Stage Breast Cancer Treated With Tamoxifen. JAMA 2009; 302:3; Grafik : Häufigkeitsverteilung der Metabolisierungstypen von CYP2D6 (Quelle W. Schroth et al. JAMA 2009)

8 Hiemkes Meinung wäre es wünschenswert, dass der Arzt die Möglichkeit einer für den Patienten kostenfreien Genotypisierung hat. Insbesondere gelte dies bei Hinweisen auf eine Metabolisierungs-Problematik. Solche Hinweise sind eine ausbleibende Wirkung trotz guter Compliance sowie Arzneiunverträglichkeiten. Ob ein genetischer Hintergrund vorliegt, sollte zudem bei auffälligen Spiegeln beim TDM abgeklärt werden 6. Diese stellen eine typische Indikation für eine Genotypisierung dar. Ungewöhnlich niedrige Wirkspiegel könnten zum Beispiel aus einem UM-Status, ungewöhnlich hohe Wirkspiegel, unter üblicher Dosis, aus einem PM-Genotyp resultieren. Mit einem UM- oder PM-Genotyp von CYP2D6 oder CYP2C9 ist gemäß einer Publikation 7 bei mehr als 20 % der Patienten zu rechnen. Deshalb ist es wichtig, die entsprechenden Fälle zu identifizieren. Durch einen DNA-Test kann nicht nur der individuelle Genotyp bestimmt, sondern auch Ableitungen für eine gezielte Wirkstoff- und Dosiswahl getroffen werden 8. Es bestehen somit drei unterschiedliche Ansätze für die Genotypisierung: wenn das TDM einen auffälligen Phänotyp ergeben hat, wenn sich die Einstellung aufgrund von Nebenwirkungen oder ausbleibender Wirkung schwierig gestaltet, um bereits vor Therapiebeginn einen Anhaltspunkt für die Medikationswahl zu haben. Dosisanpassungen nach Metabolisierungstyp* Relative Dosisanpassung im Vergleich zu 00 % Standarddosis Poor Metabolizer Intermediate Metabolizer Extensive Metabolizer Ultrarapid Metabolizer 0 Imipramin Doxepin Maprotilin Trimipramin Desipramin Nortriptylin Clomipramin Paroxetin Venlafaxin Amitriptylin , Stand Literatur Crettol S et al. Clin Pharmacol Ther 204; 95 (3): [CrossRef] [PubMed] 2 Jornil J et al. Forensic Sci Int 203; 226 ( 3): e Breil F et al. Int J Neuropsychopharmacol 2008; (5): Paulzen M et al. J Clin Psychiatry 20; 72 (): S3-Leitlinie/Nationale VersorgungsLeitlinie Unipolare Depression www. awmf.org 6 Hiemke C et al. Pharmacopsychiatry 20;44: Zanger UM, Schwab M. Pharmacol Ther 203; 38 (): Stingl J, Viviani R. J Intern Med. 205; 277(2): Psychopharmakologie-Experte Prof. Dr. Christoph Hiemke, Mainz