Krebserkrankungen: Ihre Eigenschaften und Entstehung. Ao.Prof. Dr. Brigitte Marian Institut für Krebsforschung Universität Wien

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1 Krebserkrankungen: Ihre Eigenschaften und Entstehung Ao.Prof. Dr. Brigitte Marian Institut für Krebsforschung Universität Wien

2 Tumorarten Eigenschaften maligner Zellen Tumorentwicklung Mutationen und Mutagene Ursachen menschlicher Krebserkrankungen

3 Aus verschiedenen Geweben entstehen veschiedene Krebserkrankungen Zelltyp Epithel Bindegewebe Blutbildende Nerven Gewebe Brust, Lunge, Darm, etc Knochen, Muskel, Knorpel Knochenmark, Milz Ganglien, Gehirn Tumor Karzinome Sarkome Lymphome, Leukämien Neuroblastome, Gliome, etc

4 Karzinome Sind die größte Gruppe der malignen Erkrankungen Ihre Häufigkeit nimmt mit dem Alter zu Die Eigenschaften der Tumore sind mit jenen des Ausgangsgewebes verwandt

5 Sarkome, Lymphome, Neurale Tumore Sind weniger häufig als Karzinome Einige sind Tumore des Kindes-und Jugendalters Bestimmte Leukämien und Lymphome sind auch Alterserkrankungen

6 Tumorarten Eigenschaften maligner Zellen Tumorentwicklung Mutationen und Mutagene Ursachen menschlicher Krebserkrankungen

7 Eigenschaften normaler Zellen Unterordnung unter die Kontrollmechanismen des Gesamtorganismus Wachstumshemmung herrscht vor Beschädigte Zellen werden durch aktiven Zelltod entfernt Apoptose Jede Zelle besitzt einen richtigen Platz, den sie nicht verlassen kann

8 Was sind die Charakteristika maligner Zellen? Unkontrolliertes Wachstum Loslösen aus dem Gewebe Migrationsfähigkeit

9 Tumorarten Eigenschaften maligner Zellen Tumorentwicklung Mutationen und Mutagene Ursachen menschlicher Krebserkrankungen

10 Maligne Zellen erwerben diese Eigenschaften schrittweise

11 Tumore entstehen in einem langsamen Prozeß Genetische und regulatorische Veränderungen häufen sich an

12 Maligne Zellen bilden Metastasen Zellen lösen sich aus der Primärgeschwulst Wandern über Blut- oder Lymphbahnen Setzen sich in Zielorganen fest, um Tochtergeschwülste zu bilden

13 Im normaler Darmschleimhaut extrusion of dying cells mature, resting cells proliferating cells stem cells colonic lumen normal Darmschleimhaut ist ein Proliferationsgewebe Es werden laufend Zellen neu gebildet Die wandern zum Darmlumen hin und sterben dort ab Normale Zellen haben eine Lebensspanne von etwa 7 Tagen

14 Tumorentwicklung im Dickdarm I normal Adenom I Adenom II Carcinom In einem schrittweisen Prozeß häufen sich Zellen an und das histologische Bild verändert sich

15 Tumorentwicklung im Dickdarm II APC Ki-ras DCC p53 additional Chr. 5 Chr. 12 Chr. 18 Chr. 17 changes normal epithelium hyper-proliferative epithelium tubular adenoma villous adenoma carcinoma metastasis Verzögerung der Apoptose Entzündungsmediatoren Autokrine Wachstumsfaktoren Akkumulieren Mutationen werden vermehrt Wachstummsfaktoren gebildet

16 Onkogene - Tumorsuppressorgene Proto-Onkogene sind Mediatoren wachstumsstimulierender Signalwege Aktivierende Mutationen fördern das Tumorwachstum Onkogene Tumorsuppressorgene sind Mediatoren von wachstumshemmenden Signalwegen Deletion oder Funktionsverlust erlauben Tumorwachstum

17 Tumorarten Eigenschaften maligner Zellen Tumorentwicklung Mutationen und Mutagene Ursachen menschlicher Krebserkrankungen

18 Bausteine der DNS O NH2 N N N N H2N N N drib Desoxyguanosin O CH3 HN N N drib Desoxyadenosin NH2 N Die heterocyclischen DNS-Basen besitzen nukleophile Zentren, die anfällig für Modifikation durch Umweltchemikalien sind O N O N drib drib Desoxycytidin Desoxythymidin

19 Nukleophile Reaktionspartner CH3 H3C N H2 C CH2Cl N H N CH3 NH2 Aromatische Amine C H2 CH2Cl Senfgas N OH R N + R Es werden kovalente Bindungen hergestellt die DNS-Struktur wird empfidlich gestört O Benzpyren => Fehlpaarungen bei der Replikation der DNS sind möglich

20 Schädigung der DNS durch Strahlung H2N N NH2 O CH3 N N drib-p-drib NH O γ-strahlung: es entstehen OHund O2-Radikale, die zu Brüchen und Cross-Links der DNS-Stränge und zu oxidierten Basen führen Pyrimidin-Dimere UV-induziert HN O N O H2N N N Oxidierte Basen

21 Fehlerhafte Reparatur der Schäden oder Ablesefehler ATG GGG CAG GCA met gly gln ala Punktmutationen Fehlerhaftes Produkt ATG met GGG gly CCG pro GCA ala Verkürztes Produkt ATG met GGG gly TAG stop

22 Fehlerhafte Reparatur von DNA-Brüchen Deletion Insertion Translokation Amplifikation

23 Biologische Konsequenz Punktmutation Deletion Insertion Translokation Amplifikation Fehlerhafte Proteine Verlußt von Proteinen Abhängig vom Ort der Insertion, Aktivierung des Gens Überexpression

24 Tumorarten Eigenschaften maligner Zellen Tumorentwicklung Mutationen und Mutagene Ursachen menschlicher Krebserkrankungen

25 önnen menschliche Krebserkrankungen tatsächlich auf chemische oder physikalische Expositionen zurückgeführt werden? Problem Krebsentstehung ist ein multifaktorieller Prozeß In allen Fällen sind auch endogene Faktoren beteiligt Kriterien Gibt es Evidenz aus Tierversuchen? Kann ein Zusammenhang mit der Exposition gezeigt werden?

26 Berufsbedingte Krebserkrankungen Rauchfangkehrer im 19. Jahrhundert Skrotumkrebs Auslöser: polyzyklische Kohlenwasserstoffe im Teer Anilinarbeiter Auslöser: Anilin Dachdecker Auslöser: Asbest Blasenkrebs Mesotheliome

27 Ursachen menschlicher Krebserkrankungen Lungenkrebs: Verursacht durch Tabakrauch Auslöser sind kanzerogene aromatische Amine im Rauch Risikofaktor bis zu 30-fach Zigarettenonsum Jahr Lungenkrebsfälle

28 Ursachen menschlicher Krebserkrankungen Darmkrebs: Verursacht durch Nahrungsmittel Auslöser sind kanzerogene aromatische Amine die beim Erhitzen Braten, Grillen von Fleisch entstehen und wachstumsstimulierende Abbauprodukte von Fetten Risikofaktor max. 5 Darmkrebsfälle Fleisch- und Fettkonsum

29 Ursachen menschlicher Krebserkrankungen UV- Strahlung im Sonnenlicht kann Melanome verursachen Besonders Exposition im Kindesalter ist gefährlich

30 Ursachen menschlicher Krebserkrankungen Radioaktive Strahlung kann Krebs auslösen: Leukämien Schilddrüsenkrebs Leukämien Die Latenzzeit beträgt 5-10Jahre Es gibt auch Leukämien und Schilddrüsenkarzinome, für die keine Ursache bekannt ist

31 Ursachen menschlicher Krebserkrankungen Krebsarten, die durch Viren ausgelöst werden: Gebärmutterkarzinom Peniskarzinom Einige Arten Leberkrebs Einzelne Lymphome

32 Häufiger Irrtum über Krebsursachen Die zunehmende Umweltverschmutzung ist Ursache für das ansteigen der Krebserkrankungen Richtig ist vielmehr: Manche Krebsarten sind sogar weniger geworden Andere steigen an, weil unsere Lebenserwartung gestiegen ist Umweltchemikalien tragen nur geringfügig dazu bei

33 Ursachen menschlicher Krebserkrankungen Faktor Tabak Alkohol Nahrung Sexualverhalten Infektionen Berufs- und Umweltexposition % der Krebsfälle ? 10 Den wirklich gefährlichen Expositionen setzen wir uns freiwillig aus

34 Literatur und Lehrbücher Genes and the Biology of Cancer, Varmus und Weinberg, Scientific American Library Toxikologie, Marquart und Schäfer; BI- Wissenschaftsverlag E. Eder, DNA-Addukte krebserregender Stoffe in der Umwelt und am Arbeitsplatz: Bildung, Nachweis und Bedeutung. Umweltmed Forsch Prax 4, 323 (1999) Lefell und Brash, Sunlight and Skin Cancer, Sci. Am. 275, 38 (1996)

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