Molekulare Ursachen von Krebsentstehung. Lehrerfortbildung Biologie, Dortmund, 24. Oktober, 2012

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1 Molekulare Ursachen von Krebsentstehung Lehrerfortbildung Biologie, Dortmund, 24. Oktober, 2012

2 Max-Planck-Institut für molekulare Physiologie Dortmund

3 Krebs, was ist das? Das Krebsproblem K.H. Bauer Krebs ist die Bildung von neuem Gewebe aus körpereigenen Zellen, die in ihrem Genom verändert sind. Es ist charakterisiert durch autonomes Wachstum und fortschreitende Zerstörung von Gewebe und Organen, welches unbehandelt stets den Tod des Organismus zur Folge hat.

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5 Krebshäufigkeit steigt exponentiell mit steigendem Alter Folgerung: mehr als eine Ursache

6 Komplexität von Krebs o Mehrstufige Entwicklung oviele Ursachen oviele Mechanismen

7 Zelluläres Modell der Tumor- Entstehung

8 Krebs wird ua durch Chemikalien verursacht

9 Die Lunge, ein leicht zugängliches Organ

10 Was passiert mit Chemikalien im Rauch CH 3 CYP-450 EH CH 3 CH 3 O OH OH CH 3 DMBA Proximales Karzinogen CH 3 CH 3 CYP-450 CH 3 CH 3 O ultimatives Karzinogen OH OH

11 Genetisches Modell der Krebsentstehung

12 Krebs-auslösende Gene

13 Aktivierung von Onkogenen: (M.Bishop und H.Varmus, Nobelpreis für Medizin, 1989)

14 Krebs in der Petrischale Transformierte Zellen: Immortalisiert Verletzung von territorialer Integrität Wachstum auf Weichagar (ohne Haftung) Wachstum ohne Wachstumsfaktoren

15 Krebs in der Petrischale HeLa Zellen (Henrietta Lacks) In der ganzen welt 30 Jahre Transformierte Zellen: Immortalisiert Verletzung von territorialer Integrität Wachstum auf Weichagar (ohne Haftung) Wachstum ohne Wachstumsfaktoren

16 Retinoblastoma: ein Augentumor

17 Molekulargenetik (Stammbaum)von Retinoblastoma (Knudsen, Weinberg) A. Hereditary form Germline mutation (often bilateral) in Rb gene A. Sporadic form (unilateral)

18 FAP: Familiäre Adenomatöse Polyposis Coli:

19 Suppression von Krebszelle durch Tumorsuppressor-Gen

20 Krebs als fehlgeleitete Signaltransduktion

21 Signal-Transduktion inzellen

22 Signaltransduktion von EGF-epidermaler Wachstumsfaktor

23 The Map Kinase Pathway (1) (poor man s movie)

24 GF The Map Kinase Pathway(2)

25 RTK The Map Kinase Pathway(3)

26 Grb2-Sos The Map Kinase Pathway(4)

27 Ras The Map Kinase Pathway(5)

28 MAP Kinase The Map Kinase Pathway(6)

29 Tyrosine Kinase PLC- p120 GAP Shc/Grb2/Sos Ras JAKs The world according to Frank RalGDS Ral PLD Exocyst Raf Mek Erk PTEN PI3 kinase PIP3 TIAM-1 PDK1 Rac Ets Family PKB/Akt TGF- EphA2 HB EGF fos Cyclin D1 GSK-3 Forkhead family Bad NF- B TSC1/2 PAK CAR cdk4 p21 RheB Merlin E-Cadherin Rb E2F Family FasL mtor Adherens junctions p53 Mdm2 ARF DNA synthetic enzymes, regulators Cyclin E Cdk2 p27 S6 Kinase 4E-BP1 Bax S-phase Apoptosis Translation S6 EIF-4E Actin cytoskeleton Cell adhesion

30 Biologische Signal Übertragung: Electronische Schaltung

31 Ras, The Beating Heart of Signal Transduction

32 Ras, ein molekularer Schalter

33 Ras, ein molekularer Schalter Zellwachstum

34 Punktmutationen im Ras-Gen Nur eine andere Aminosäure

35 Die GTPase-Reaktion: Eine einfache biochemische Reaktion mit möglicherweise drastischen Konsequenzen

36 Die GTPase in onkogenem Ras funktioniert nicht mehr

37 Oncogenes Ras, immer angeschaltet Signal Signal P i OFF Ras Ras GDP GDP GTP GAP Ras Ras GTP ON GEF GDP Effect

38 Kleiner Unterschied, grosse Wirkung Normal Ras Oncogenic Ras

39 Ras, ein Haufen Atome SUMMENFORMEL: C 926 H 1462 N 263 O 299 S Aminosäuren bekannter Sequenz Was ist die räumliche Struktur des Proteins?

40 Proteinkristalle

41 Das Röntgen-Experiment

42 Das Ergebnis: Electrondichte

43 David Philips, Royal Society 1965

44 Die Polypeptidkette

45 Ras in 3D

46 Das aktive Zentrum und onkogene Mutationen

47 Neurofibromatose

48 Ras: ein molekularer Schalter Eine Phosphatgruppe mehr oder weniger

49 The Ras-GTPase Reaktion eine Hydrolyse GAP, GTPase-Activating Protein

50 Typ I Neurofibromatose Neurofibromin: ein GAP für Ras

51 Schwere Ausprägung der Krankheit

52 Stammbaum einer NF1 Patientin

53 Der Ras-RasGAP Complex Ras RasGAP Ein Arginin- Finger

54 The mechanism of RasGAP mediated GTPase in a nutshell

55 Steric clash of Gly12

56 Rasopathien: Entwicklungsstörungen beikindern

57 Kinder mit Noonan Syndrom

58 Noonan Syndrome Dominant inheritance Short stature Facial dismorphia Cardiac defects Psychomotor delay Deafness 1 out of ~2000 life births Increased risk of JMML-like disorder Am J Dis Child 1968;116:378

59 Noonan syndrome related disorders Cardiofaciocuntanous (CFC) syndrome Dominant inheritance Short stature Facial dismorphia Cardiac defects Psychomotor delay Relative macrocephaly Ectodermal abnormalities with sparse curly hair, sparse or absent eyelashes

60 Noonan syndrome related disorders Dominant inheritance Short stature Facial dismorphia Cardiac defects Psychomotor delay Relative macrocephaly Curly hair Nasal papillomata Loose skin Predisposition to tumors Costello syndrome

61 Zukunft der Tumortherapie Frühdiagnostik? Tumormarker? Jeder Tumor ist ein wenig bis sehr viel anders Bestimmung der Genetik, eg durch Exom Sequencing, RNA Profiling, Proteomik, Epigenomik Was ist der Driver? Für jeden Tumor-Typ muss eine spezielle Therapie entwickelt werden (personalisierte Medizin) Wie überwindet man Problem der Resistenz Diganose von Residual Disease