Grundlagen der Neuropsychopharmakologie &

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1 DGKJP 2009 Hamburg Workshop Entwicklungspsychopharmakologie Grundlagen der Neuropsychopharmakologie & Pharmakogenetik Angela Seeringer Institut für Naturheilkunde & Klinische Pharmakologie Universität Ulm

2 Neuropsychopharmakologie Psychopharmaka psychotrope Wirkung Wirkung abhängig von 1) Pharmakokinetik (Aufnahme Verteilung Metabolisation Elimination) 2) Barrieren zwischen Substanzaufnahme und Wirkort (Blut- Hirn-Schranke) 3) Pharmakodynamik Wirkung und Wechselwirkung an Rezeptoren und Transportern im ZNS 1: elektrischer Impuls 2: Neurotransmitterfreisetzung 3: Bindung an Rezeptor 4: Signalweiterleitung 5: Wiederaufnahme

3 Genetische Variabilität Verteilung: Aktiver Transport Physiologische Barrieren Metabolismus: Leber Extrahepatische Biotransformation Wirkung: Rezeptoren, Transporter Signaltransduktion Response Toxische Effekte UAWs (Unerwünschte Arzneimittelik wirkungen) ) Gute Response Therapieversagen

4 Einfluss genetischer Varianten Im Serotonintransporter sog. L-Variante erhöhte Expression (Heils et al. 1996; Lesch et al. 1996) bessere Response auf SSRIs Im Dopaminrezeptor p DRD2 Promoterpolymorphismus (A-241G und 141C Ins/Del) bessere Response auf Risperidon und Olanzapin (Lencz et al., Am J Psychiatry 2006)

5 Metabolismus und genetische Varianten CYP 10 GCCCCGCCTC Wildtyp ration Konzent 1 Response Zeit CYP GCCCCACCTC Mutation Konze entration 10 1 Response Zeit

6 Cytochrom P450 Enzym 2D6 (Aktivitätsverteilung bei Kaukasiern) 7% Langsame Metabolisierer (poor metabolizer, PM) 20-30% Intermediäre Metabolisierer (intermediate metabolizer, IM) 60-70% Schnelle Metabolisierer (extensive metabolizer, EM) 3% Ultra-schnelle Metabolisierer (ultrarapid metabolizer, UM) Medikamente Antidepressiva Antipsychotika ß Rezeptorantagonisten Antidepressiva, Antipsychotika, ß-Rezeptorantagonisten, Antiemetika, Antiarrhythmika, Opioide

7 Variabilität in der Doxepinkinetik 120 Do oxepin [n nmol/l] PM n= 9 IM n= 8 EM n= 14 UM n= 6 P < Stunden Kirchheiner et al., Pharmacogenetics (2002); 12:

8 Klinische Auswirkungen des CYP2D6- Polymorphismus - Antidepressiva PMs: 2-fach erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen Chou et al., 2000 UMs: CYP2D6-Genduplikation vermehrt gefunden bei Patienten mit Therapieresistenz Kawanishi et al Mehrkosten in der Krankenversorgung Chen et al., 1996

9 Genotyp-basierte Dosisanpassung % der Standarddosis CYP2D6 PM IM EM UM c c c c t t t t

10 CYP2D6-Genotyp basierte Dosisadjustierung für Antidepressiva und Antipsychotika Ultraschnell Schnell Intermediär Langsam Imip mipramin Doxepin Map aprotilin Trimip mipramin Desip sipramin Nort rtriptylin Clomip mipramin Par aroxetin Ven nlafaxin Amit mitriptylin Mia ianserin % Anpassung im Vergleich zur Standarddosis Perph henazin Zuclope enthixol Thior oridazin Arip ipiprazol Flup pentixol Halop operidol Perazin Risp speridon Kirchheiner et al., Mol Psychiatry 2004

11 Beteiligung verschiedener Cytochrome Risperidon CYP2D6 CYP3A4 9-Hydroxyrisperidon CYP2D6: genetische Varianten können Wirkung von Risperidon beeinflussen CYP3A4: Enzym induzierbar! Wirkung von Risperidon kann beeinflusst werden

12 Enzyminduktion Induktoren: Stoffe, die durch Steigerung der enzymatischen Aktivität den metabolischen Abbau beschleunigen, wie Konzentration ng/ml Carbamazepin 200 Barbiturate 150 Rifampicin 100 Johanniskraut 50 Beginn der Einnahme von Medikament A Referenzbereich Beginn der Einnahme von Medikament B verlangsamter Abbau von A Inhibitionseffekt Induktionseffekt Beschleunigter Abbau von A 0 Zigarettenrauch Induktion

13 Carbamazepin: ein potenter Induktor Patientin,,g geboren 1956 ; Saroten 150 mg 250 Referenzbereich ng/ml Messwert AMI+NOR ng/ml ohne Cbz Ohne Carbamazepin Fall von: Eckermann G et al. 2004

14 Carbamazepin: ein potenter Induktor Patientin,,g geboren 1956 ; Saroten 150 mg Referenzbereich 200 Messwert ng/ml AMI+NOR 75 ng/ml mit Cbz 0 Mit Carbamazepin Fall von: Eckermann G et al. 2004

15 Patientenbeispiel Patient, männlich 14 Jahre, Persönlichkeitsstörung Therapie: Risperidon (3 mg : 1-0-1) Begleitmedikation: Viani mite Arzneimittel zeigt trotz Dosiserhöhung keine Wirkung mehr (Rückfall in kleinkindliches Verhalten) Ursachen? 1) Compliance? 2) Metabolismus verändert? TDM (Therapeutisches Drug Monitoring) Genetik? Komedikation? Interaktionen? Induktion?

16 Genetik Risperidon CYP2D6 CYP3A4 9-Hydroxyrisperidon im TDM Risperidon nicht nachweisbar Ultraschnellmetabolisierer für CYP2D6? Ergebnis Genotypisierung: Mittelschneller Metabolisierer (IM) KEIN beschleunigter Abbau über CYP2D6

17 Komedikation Risperidon CYP2D6 CYP3A4 9-Hydroxyrisperidon Viani mite: Wirkstoff: Fluticasonpropionat (Glucocorticoid) Induktor von CYP3A4 Weitere Steroide z.b. Testosteron (Pubertät) Johanniskraut (Selbstmedikation)

18 Therapieoptionen Aripiprazol: Metabolismus über CYP2D6 & CYP3A4 Quetiapin: Metabolismus über CYP3A4 Olanzapin: Metabolismus über CYP1A2 und CYP2D6! Enzyminduktion von CYP1A2 durchs Rauchen!

19 Zusammenfassung Für eine optimale und nebenwirkungsarme Arzneimitteltherapie möglichst alle Einflussfaktoren beachten! Patient Alter Genetik Komorbidität Komedikation (auch Selbstmedikation z.b. Johanniskraut) Genussmittel (z.b. Zigarettenrauch) Arzneimittel itt Wirkungsweise (Metabolismus, Angriffspunkt) Interaktionen?

20 Arzneimittelinteraktions-Check

21 Herzlichen Dank!