Protein-Ligand Docking

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1 Themenübersicht Protein-Ligand Docking Themenübersicht Das Docking Problem: Fragestellung, Hintergrund, Szenarien Lösungsansätze: Darstellen - Suchen - Bewerten : Molekülrepräsentationen Suchalgorithmen Scoringmethoden Vergleichende Bewertung Ausblick Literaturangaben Christoph Sotriffer

2 Das Docking Problem Das Docking Problem grundsätzliche Fragestellung: Molekulare Erkennung allgemein: Wie interagieren zwei gegebene Moleküle miteinander? Wie interagieren zwei gegebene Moleküle miteinander? : Frage nach Struktur des Komplexes & Stärke der Wechselwirkung (Energetik) 2: Interaktion: nicht-kovalente Wechselwirkungen großteils beruhend auf elektrostatischen Phänomenen d.h.: Wechselwirkung zwischen Ladungen (Monopolen), Dipolen, induzierten Dipolen, höheren elektrischen Momenten... beschrieben als Coulomb Wechselwirkung Wasserstoffbrückenbindung van der Waals Wechselwirkung... oder mit einfacheren Modellen

3 Das Docking Problem 3: binäre Komplexe, keine Mehrkörperprobleme (ggf. vorhandene Kofaktoren als Teil des Proteins behandelt) Problem: Einfluß von Wassermolekülen, Metallionen 4: Struktur und Art der Moleküle muss vor eigentlichem Docking bekannt sein (ggf. Strukturmodellierung vorgeschaltet) 5: Art der Moleküle hier: biomolekulare Komplexe Rezeptor : Protein Ligand : niedermolekulare organische Verbindung LIGAND + PROTEIN KOMPLEX spezielle Fragestellung: Sei Sei die die Struktur eines eines Proteins und und eines eines Liganden gegeben: Wie Wie schauen Struktur und und Affinität Affinität des des Komplexes aus? aus? Warum ein Problem und warum von Interesse?

4 Das Docking Problem Warum ein Problem? 3D Puzzle: Aneinanderpassen von 2 unregelmässigen starren Körpern; 6 Freiheitsgrade, systematische Suche bereits sehr aufwendig

5 Das Docking Problem Warum ein Problem? 3D Puzzle: Aneinanderpassen von 2 unregelmässigen starren Körpern; 6 Freiheitsgrade, systematische Suche bereits sehr aufwendig flexible Körper: konformationelle Freiheitsgrade von Ligand und Protein; riesiger, hochdimensionaler Suchraum Anpassungen: Solvatisierung: Energetik: wechselseitiger sterischer und elektrostatischer Induced Fit Biomoleküle befinden sich in wässriger Lösung viele simultane Wechselwirkungen komplexe Thermodynamik (molekulare Ensembles) G als entscheidendes Kriterium nicht leicht berechenbar Vereinfachungen und heuristische Ansätze notwendig Vereinfachungen und heuristische Ansätze notwendig Docking und Modelling ist vielfach die Suche nach geeigneten Vereinfachungen

6 Das Docking Problem Warum von Interesse? Corpora non non agunt agunt nisi nisi fixata. fixata. Paul Paul Ehrlich, Ehrlich, Biologische Funktion und Aktivität von Molekülen beruht auf molekularen Wechselwirkungen Enzymatische Reaktionen Signaltransduktion Genexpression Immunantwort... Wissen um Protein-Ligand Wechselwirkungen essentiell für: molekulares Verständnis physiologischer Prozesse gezielten Eingriff in (patho)physiologische Zustände rationales Wirkstoffdesign

7 Das Docking Problem Aspekte des Docking Problems Standardszenario: Varianten: gegeben: Struktur von Zielprotein (Komplexkonformation) und Ligand bekannt: Bindetasche des Proteins gesucht: Bindungsmodus des Liganden, evtl. Affinität unbekannte Bindetasche PROTEIN Bindetaschen-Suche (via Docking oder vorgeschaltet) nur unkomplexierte Proteinkonformation verfügbar Protein-Modelling (flexibles Docking oder vorgeschaltet)

8 Das Docking Problem Standardszenario: Varianten: 1 Protein - 1 Ligand Virtuelles Screening 1 Protein - viele (potentielle) Liganden gesucht: hochaffine Liganden für ein Zielprotein (Target) Selektivitäten mehrere Proteine - ein oder mehrere Liganden entscheidend: Scoring & Ranking gesucht: Liganden für ein Target mit hoher Selektivität gegenüber anderen Proteinen

9 Lösungsansätze Ansätze zur Lösung des Docking-Problems O N H O 3 Komponenten: Darstellen Suchen Bewerten Atomkoordinaten Oberflächenabbildungen Wechselwirkungsdeskriptoren Gitterdarstellungen regelbasiert // geometrischkombinatorisch energieorientiert // stochastisch Kraftfeldpotentiale Empirische G-Funktion Wissensbasierte Potentiale

10 Molekülrepräsentationen Darstellen : Molekülrepräsentationen für Docking-Anwendungen Effiziente Suchalgorithmen erfordern geeignete Moleküldarstellungen A) Makromolekül (Rezeptor, Protein) erforderlich: Reduktion der Strukturinformation aufs Wesentliche erwünscht: repräsentative, aber handhabbare Darstellung 0. Begrenzung des Suchraums auf Bindetasche (sofern möglich und zulässig) PROTEIN

11 Molekülrepräsentationen 1. Geometrische Oberflächendeskriptoren: Oberflächenwürfel ( Surface Cubes ) Normalvektoren an kritischen Oberflächenpunkten Kugel-Abbildung der Bindetasche ( DOCK)

12 Molekülrepräsentationen 2. Physikochemische Deskriptoren: Wechselwirkungspunkte und -vektoren ( LUDI; FlexX) z.t. kombiniert mit geometrischen Oberflächendeskriptoren (1) ( z.b. colored spheres ) O O N H 3. Gitterdarstellungen: Wechselwirkungspotentiale für Sonden-Atome werden auf Gitterpunkten abgebildet Gitter = Suchraum P = W ( r) g, t p P t, T ( p) g: Gitterpunkt t: Ligand-Atomtyp (Sonde) T(p): Atomtyp von Proteinatom p r: Abstand Anmerkung: Darstellungsformen jeweils für EINE gegebene Konformation!

13 Molekülrepräsentationen B) Ligand (niedermolekulare Verbindung) vollständige Darstellung in atomaren Koordinaten durchaus möglich bei gitterbasierten Verfahren: Berechnung der Wechselwirkungsenergie aus Atomkoordinaten; für jedes Atom: Interpolation zwischen entsprechenden Gitterpunkten; Σ bei deskriptorbasierten Verfahren: direktes Matching von Atomen und Bindungen mit Rezeptor-Deskriptoren oder Umwandlung in geeignete Darstellung (z.b. DOCK: Kugeldarstellung) Hauptproblem: konformationelle Flexibilität Bindungskonformation oft Minimumskonformation in Lösung Strategien zum Docking flexibler Liganden Strategien zum Docking flexibler Liganden Gesamtmolekül Fragmente

14 Molekülrepräsentationen 1.) rigides Docking von Konformeren 2.) simultane Optimierung von Orientierung und Konformation 3.) Platzierung eines Basisfragments, gefolgt von inkrementellem Aufbau

15 Molekülrepräsentationen Docking flexibler Liganden Gesamtmolekül rigides Docking vorgenerierter Konformere z.t. basierend auf Platzierung eines Kernfragmentes (DOCK Variante) z.t. gefolgt von Optimierung der Konformation in Bindetasche (Energie- Minimierung) Problem: große, sehr flexible Liganden erfordern sehr viele Konformere Fragmentbasiert inkrementeller Aufbau ausgehend von geeignet platziertem Basisfragment Vorteil: viele potentielle Kombinationen können früh eliminiert werden Nachteil: Erfolg kann von Auswahl und Platzierung des Basisfragments abhängen Konformations-Sampling während Docking mit Algorithmen zur Energie-Optimierung (MC-SA, GA,... ) erforderlich: intramolekulares Kraftfeld separates rigides Docking der Fragmente anschließend Verknüpfung (Linking) speziell in de novo Design Variante: interne Koordinaten ( ICM)

16 Dockingalgorithmen Suchen : Suchalgorithmen für Docking-Verfahren generelle Annahme: native, native, experimentell bestimmbare Komplexstruktur entspricht dem dem globalen Minimum von von G G bind bind Docking = Optimierungsproblem Docking = Optimierungsproblem Suche nach Bindungsmodus mit kleinstem G bind (höchste Affinität); G bind durch verschiedenste Modellfunktionen approximiert Suchalgorithmen: Anforderungen: Genauigkeit und Effizienz 2 Klassen von Algorithmen: geometrisch - kombinatorische und energetisch - stochastische systematische Suche: nur in einfachsten Fällen möglich (kombinatorische Explosion!) vgl.: N Konf. = Π N T. i =1 360 Θ i mit Θ = 30 für alle i, 1 sec (CPU) / N Konf. : N T. NKonf. CPU t h 415 d

17 Dockingalgorithmen A) Geometrisch-kombinatorische Suchstrategien Grundkonzept: Komplementarität der Oberflächen (Form) u./o. Wechselwirkungsmuster; Matching -Algorithmen: Suche nach: kompatiblen Distanzen (Distance-Matching) kompatiblen Triplets von Oberflächen-Normalvektoren kompatiblen Wasserstoffbrücken-Mustern kompatiblen Dreiecken von Wechselwirkungspunkten ( DOCK ) ( Wallqvist ) ( ADAM ) ( SLIDE ) z.b. DOCK: Verwendung von Distanz-Kompatibilitäts-Graphen Vergleich zwischen Distanzen von Kugelzentren der Bindetasche und Distanzen von Kugelzentren (Atome) des Liganden Suche nach Cliquen mit Distanz-kompatiblen Matches anschl. Optimierung der Überlagerung (z.b. least-squares fit) Bindetasche Ligand

18 Dockingalgorithmen Problem: reines Deskriptor-Matching ist nur bei rigidem Docking hinreichend effizient mögliche Erweiterung für Docking flexibler Liganden: inkrementelle Aufbau-Algorithmen inkrementelle Aufbau-Algorithmen Zerlegung des Liganden in (starre) Fragmente Auswahl eines Basisfragments Platzierung des Basisfragments (Matching-Algorithmus) SO 2 N H O O N H N inkrementelles Hinzufügen der übrigen Fragmente (geeignete Torsionswinkel und Deskriptor-Überlagerung) N H 2 NH Beispiele: FlexX ( ) DOCK anchor-and-grow geometrisches Matching von rigidem Basisfragment ( anchor ) hinzufügen äußerer Fragmente ( layer ), in 2-6 zugänglichen Torsionen lokale Optimierung Reduzierung auf konstante Anzahl von Konfigurationen ( pruning ) schließlich: Minimierung des Gesamtmoleküls

19 Dockingalgorithmen FlexX O H N SO 2 N H O O N H N Rules Ligand Binding Site N H 2 NH merge G Affinity Estimation Torsion Torsion Angle Torsion Angle Angle N + O NH + +

20 Dockingalgorithmen B) Energetisch - stochastische Suchstrategien Optimierung einer Zielfunktion Zielfunktion: eigentlich: G bind angenähert durch: Scoring-Funktion sollte Energie-Hyperfläche korrekt wiedergeben (Min., Max., Differenzen) (Anmerkung: Annahme bei Oberflächen-Matching u.ä.: Oberflächen-Komplementarität proportional zu Wechselwirkungsenergie) Suche nach globalem Minimum E Problem: Protein-Ligand Wechselwirkungen charakterisiert durch hochdimensionale und rauhe Energie-Hyperfläche daher: Standard-Minimierungsverfahren allein ungeeignet Monte-Carlo Methoden, Genetische Algorithmen etc. R N

21 Dockingalgorithmen

22 Dockingalgorithmen 1. Monte-Carlo Methoden (MC) wesentliche Komponenten: Konfiguration 1 random step E old Konfiguration 2 E new zufallsmäßige Bewegung des Liganden in Rezeptornähe Bewertung neuer Konfiguration nach Metropolis Algorithmus basierend auf Wechselwirkungsenergie E (Score) Frage: annehmen oder verwerfen? E new E old : Konfiguration annehmen E new > E old : Konfiguration annehmen falls P > rand(0,1) E new - E old P = exp Zufallszahl zwischen 0 und 1 k T P = Annahmewahrscheinlichkeit Annahme umso wahrscheinlicher je kleiner (E new - E old ) je größer T k: Boltzmann-Konstante T: Temperatur nächste Konfiguration wird aus zuletzt angenommener Konfiguration zufallsmäßig generiert

23 Dockingalgorithmen d.h.: es wird nicht nur das nächste Minimum abgesucht Energiebarrieren können mit einer Wahrscheinlichkeit P überschritten werden daher globale Suche möglich wichtig für Effizienz des Verfahrens: geeignete maximale Schrittweite für Zufallsbewegung z.b.: Translation 0.5 Å, Rotation & Torsionen: 5.0 MC als Optimierungsmethode für Docking: MC Simulated Annealing (MC-SA) MC verbunden mit gradueller T-Erniedrigung anfänglich hohe Temperatur: globale Suche später niedrige Temperatur: lokale Suche z.b.: 50 cycles acc./rej. steps per cycle T initial = 600 K reduced by 0.90 after each cycle Programme: AutoDock, Research, MCDock MC Minimierung (MCM) MC verbunden mit lokaler Minimierung (z.b. Conjugate Gradient) Minimierung erfolgt nach Zufallsschritt und vor Anwendung des Metropolis-Kriteriums Folge: höhere Effizienz Programme: ICM, ProDock, QXP

24 Dockingalgorithmen 2. Genetische Algorithmen Konzepte und Formulierungen an Idee der Evolutionstheorie angelehnt Optimierung durch wiederholte Anwendung genetischer Operatoren (Mutation, Crossover) auf eine Population unter Selektionsdruck Begriffe: Individuum hier: eine Ligand-Konfiguration Population Menge mehrerer verschiedener Individuen Gen das Individuum kennzeichnende Variable; hier: Translationskoordinaten, Rotations- & Torsionswinkel Chromosom Summe aller Gene eines Individuums Fitness Bewertungsgröße für Individuum; Optimierungskriterium hier: Wechselwirkungsenergie (Score) Selektion Auswahl von Individuen für Reproduktion Mutation zufallsmäßige Veränderung in einer Variablen z.b., falls binär kodiert: Crossover Genaustausch von zwei Individuen z.b.: ABC + abc AbC + abc

25 Dockingalgorithmen Vorgangsweise: Initialisierung der Population Zufallsverteilung von Ligand-Konfigurationen Mapping (Genotyp Phenotyp) Transformation in kartesische Koordinaten Bestimmung der Fitness Berechung des Scoring-Wertes Generation += 1 konvergiert? nein Selektion ja Ergebnis Konstanter Score in Population erreicht? Maximale Anzahl an Generationen erreicht? Bessere Konfigurationen werden mit höherer Wahrscheinlichkeit für Reproduktion ausgewählt Mutation und Crossover zufallsmäßige Änderung von Variablen neue Population neue Ligand-Konfigurationen

26 Dockingalgorithmen Varianten: Elitismus: bestes Individuum ( 1) wird automatisch in neue Population übernommern effizienter Lamarck scher GA (LGA): gewisser Anteil der Population wird lokaler Minimierung unterzogen grundsätzlich mit verschiedenen Minimierungsalgorithmen möglich Optimierung des Phänotyps ändert den Genotyp J.B. de Lamarck deutlich verbesserte Konvergenz gegenüber Standard-GA Programme: AutoDock: LGA mit Random Search -Algorithmus für lokale Minimierung (gradientenfrei); Vergleich zeigte: LGA i.a. besser als GA und MC-SA DARWIN: Standard GA mit Elitismus, gefolgt von Gradientenminimierung (Charmm) GOLD: Wasserstoff-Brücken als eigene Gene kodiert; mittels Least-Squares Fit zusätzlich optimiert

27 Dockingalgorithmen 3. Molekulardynamik Methoden (MD): wesentliche Komponenten: Bewegungsgleichung ( Newton sche Gesetze) Energiefunktion ( Molekülmechanik Kraftfeld) a i = v i t F i = m i a i 2 r = i F t 2 i = v i (t + t) = v i (t) + [ m i -1 F i ] t r i (t + t) = r i (t) + v i (t) t E i r i i: Atomindex F: Kraft m: Masse a: Beschleunigung v: Geschwindigkeit r: Ortskoordinaten t: Zeit E: potentielle Energie E p F E p F E p F E p F r(t 1 ),v(t 1 ) r(t 2 ),v(t 2 ) r(t 3 ),v(t 3 ) r(t 4 ),v(t 4 ) r(t 5 ),v(t 5 ) t 1 t 2 t 3 t 4 t 5

28 Dockingalgorithmen Docking mit MD Simulationen: im Prinzip: Probleme: tatsächlicher Docking-Vorgang simulierbar (Ligand Protein Annäherung) realistische Bedingungen : explizite Wassermoleküle, Proteinflexibilität rechnerisch extrem aufwendig MD relativ ineffizient für globale Suche (hohe E kin erforderlich, um Potentialbarrieren zu überschreiten) spezielle Ansätze erforderlich: Verwendung nur zum refinement von Docking-Lösungen Begrenzung auf Bindetasche, Umgebung durch Gitter angenähert Ersatz expliziter Wassermoleküle durch implizites Solvensmodell MDD Verfahren: separate Wärmebad-Kopplung (Steuerung von T und E kin!): Schwerpunktbewegung des Liganden ( K) Rezeptor (300 K) interne Freiheitsgrade des Liganden (300 K) Solvens (300 K) dadurch: Suchbewegung des Liganden beschleunigt dennoch: MD Verfahren (derzeit) nur für Einzelstudien verwendbar

29 Scoring-Funktionen Bewerten : Scoring-Funktionen für Docking-Anwendungen Scoring-Funktion: Zielfunktion für Optimierungsverfahren nachträgliche Bewertung der generierten Ligand-Konfigurationen ( Re-Scoring, Ranking ) Welche ist die beste Konfiguration? und / oder: Welcher ist der beste Ligand? (Affinität & Selektivität) Anforderungen: Diskriminierung zwischen nativen und nicht-nativen Bindungsmodi Korrelation mit experimentellen Affinitäten schnelle Berechnung

30 Scoring-Funktionen Scoring-Funktion: sollte freie Bindungsenthalpie G bind approximieren sollte wesentliche Aspekte der Protein-Ligand Wechselwirkung korrekt erfassen Generelle Annahmen und Vereinfachungen: Additivitäts-Annahme: G bind kann als Summe einzelner Terme berechnet werden Einzelstruktur-Annahme: G bind aus EINER gegebenen Struktur berechenbar ungebundener Zustand von Protein und Ligand (meist) vernachlässigt Ansätze: Molekülmechanik Kraftfelder Empirische Scoring-Funktionen Wissensbasierte Scoring-Funktionen

31 Scoring-Funktionen 1. Kraftfelder als Scoring-Funktion V = bonds k l ( l l eq ) 2 + angles k 2 ij ij Θ ( Θ Θeq ) + Vn[1 + cos( nφ γ )] dihedrals i j Rij Rij A B i j q q i εr ij j Basierend auf klassischen Potentialen Modellvorstellung: Atome geladene Kugeln Bindung Federn keine Elektronen keine Änderung der chemischen Bindungen

32 Scoring-Funktionen V = bonds k l ( l l eq ) 2 + angles k 2 ij ij Θ ( Θ Θeq ) + Vn[1 + cos( nφ γ )] dihedrals i j Rij Rij A B i j q q i εr ij j für intramolekulare Spannungsenergie für eigentliches Docking gebundener Ligand sollte auch günstige Konformation haben Kraftfeldterme liefern relative Abschätzung der Spannungsenergie Generelle Annahme bei Verwendung von Kraftfeldern: G bind durch H bind in Gasphase ersetzbar i.a. nicht zulässig Kraftfeld meist kombiniert mit implizitem Solvatisierungsmodell ( ε(r), GB, PB ) Kraftfelder können recht gute Bindungsmodi (Geometrien) liefern (van der Waals-, Coulomb- und ggf. H-Brücken-Terme!) Ranking und Affinitätsvorhersage eher problematisch

33 Scoring-Funktionen 2. Empirische Scoring-Funktionen Ansatz: Faktorisierung der Bindungsenthalpie in einzelne Wechselwirkungsterme G bind = Σ G i f i (Struktur) G bind = Σ G i f i (Struktur) f i : von strukturellen Faktoren abhängiger Wechselwirkungsterm G i : empirisch bestimmter Gewichtungsfaktor, z.b. regressionsbasiert aus Datensatz experimenteller Komplexstrukturen bekannter Affinität i.a. Terme für H-Brücken, Polare (Ionische) Ww., Lipophile Ww., rotierbare Bindungen; z.b.: SCORE1 (LUDI): G bind = G 0 + G hb Σ H-bonds f( r, α) + G ionic Σ ionic int. f( r, α) + G lipo A lipo + G rot N rot Beispiele: SCORE1, SCORE2, ChemScore, VALIDATE, SCORE, X-CScore, AutoDock3.0 erfolgreicher Einsatz in Docking-Programmen: FlexX, PRO_LEADS, AutoDock

34 Scoring-Funktionen 3. Wissensbasierte Scoring-Funktionen Ansatz: Ableitung von Atom-Distanz-Präferenzen aus Struktur-Datenbank Daten Kristallstrukturen Information Statistische Präferenzen Wissen Regeln, Funktionen g(r) R [Å]

35 Scoring-Funktionen statistisches Paarpotential: z.b. DrugScore: P ij (r) = - ln g ij (r) g ref Häufigkeit P ij : ij : distanz-abhängiges Paarpotential g ij : ij : Häufigkeitsverteilung von von Atom-Atom Abständen g ref : ref : Referenzverteilung Relibase+ g(r) Statistisches Potential R r [Å] R-O O-R O O O-R R O O N N R -ln[g(r)/g ref (r)] r [Å]

36 Scoring-Funktionen Beispiele: SMoG, BLEEP, PMF, DrugScore häufig für Re-Scoring verwendet auch als Zielfunktion im Docking erfolgreich einsetzbar gute Diskriminierung von nativen und nicht-nativen Bindungsmoden Affinitätsabschätzung problematischer Ableitung der Funktionen ohne Verwendung experimenteller Affinitäten, nur statistische Analyse von Strukturdaten bzw. Atomdistanzen!

37 Vergleichende Bewertung Vergleichsstudien oder: Welche Methode ist die beste? Problem: objektiver Vergleich aller verfügbarer Methoden kaum möglich; Test-Datensätze sehr unterschiedlich in Größe und Zusammensetzung; Methoden eignen sich unterschiedlich gut für verschiedene Systeme; weitverbreitete und vielfach erfolgreich eingesetzte Programme: DOCK, FlexX, GOLD, AutoDock; Score1/2 (Ludi), ChemScore, DrugScore bester Test: Wettbewerb zur Vorhersage von Bindungsmoden vor Veröffentlichung der experimentellen Strukturen N.C. Strynadka, Nature Struct. Biol. 3 (1996) J.S. Dixon, Proteins Suppl. (1997) weitere Vergleichsstudien: R. Wang et al., J. Med. Chem. (2003) (Scoring Funktionen) C. Bissantz et al., J. Med. Chem. 43 (2000) (Virtuelles Screening)

38 Ausblick Aktuelle Fragestellungen Wasser: Rolle des Lösungsmittels bei Komplexbildung Flexibilität des Proteins Effizientere Algorithmen für sehr flexible Liganden Scoring-Funktionen basierend auf besseren experimentellen Datensätzen bessere Strafterme für schlechte Konfigurationen und schlechte Liganden Berücksichtigung des ungebundenen Zustandes und multipler Konformationen

39 Literaturangaben Weiterführende Literatur (Übersichtsartikel) (Artikel enthalten Referenzen zu allen erwähnten Methoden, Programmen und Funktionen) The Docking Problem. C. Sotriffer, M. Stahl, G. Klebe in: Chemoinformatics - From Data to Knowledge, Wiley-VCH, in press Docking and Scoring / Virtual Screening. C. Sotriffer, M. Stahl, H.J. Böhm, G. Klebe in: Burger s Handbook of Medicinal Chemistry, 6th edition, Volume I, Wiley, New York, 2003 A review of protein-small molecule docking methods. R.D. Taylor, P.J. Jewsbury, J.W. Essex J. Comput. Aided Mol. Design 16 (2002) High-throughput docking for lead generation. R. Abagyan, M. Totrov Curr. Opin. Chem. Biol. 5 (2001) Statistical potentials and scoring functions applied to protein-ligand binding. H. Gohlke, G. Klebe Curr. Opin. Struct. Biol. 11 (2001) Small Molecule Docking and Scoring. I. Muegge, M. Rarey Reviews in Comput. Chem. 17 (2001), 1-60

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