Unsere innere Uhr. Da die innere Uhr aber nicht ganz richtig tickt, sondern nur ungefähr im 24-Stunden-Rhythmus

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1 Quelle: Sebastian Köpcke, Berlin Unsere innere Uhr ser zirkadiane Schrittmacher befindet sich im suprachiasmatischen Nucleus (SCN), oberhalb des Chiasmas. Wie ein Dirigent koordiniert dieses Chronozentrum im Zwischenhirn mehrere untergeordnete Taktgeber im Körper in fast jeder Körperzelle tickt eine innere Uhr. Die Zentraluhr im Gehirn lässt viele Prozesse im Körper und damit auch bestimmte Verhaltensweisen in Zyklen ablaufen, zum Beispiel verändert sich die Körpertemperatur im Tagesverlauf. Ebenso werden der Blutdruck, Schlaf- und Wachrhythmus von ihr gesteuert. Inzwischen hat man mehr als 25 Uhren-Gene (z.b. period) gefunden, ein Netzwerk von (negativen) Rückkopplungen entschlüsselt und weiß so immer besser, wie innere Uhren biochemisch funktionieren, erklärt Roenneberg: Ein großer Anteil der Gene wird gewebeabhängig zirkadian reguliert. Auf zellulärer Ebene ist der Tagesrhythmus omnipräsent. Da die innere Uhr aber nicht ganz richtig tickt, sondern nur ungefähr im 24-Stunden-Rhythmus und auch individuell verschieden, wird sie durch äußere Zeitgeber synchronisiert. Wichtigster Zeitgeber ist das Licht, das die innere Uhr vor- oder nachstellen kann. Diese Synchronisation durch Tageslicht ist wichtiger als die durch soziale Zeitvorgaben, Die Umstellung auf Sommer- beziehungsweise Winterzeit halten viele Experten, die sich mit der inneren Uhr des Menschen befassen, für absoluten Blödsinn. So ist diese Umstellung für Prof. Till Roenneberg von der Ludwigs-Maximilians-Universität München auch keine Zeitumstellung, sondern die Uhren werden umgestellt. Es ist ein kollektiver Beschluss, früher zur Arbeit zu gehen. Dieses Uhrenumstellen zweimal im Jahr bringt unsere innere Uhr aus dem Takt. Es unterbricht die Anpassung an die jahreszeitlich bedingten Veränderungen der Tages- und Nachtlänge, erklärt der Chronobiologe am Institut für Medizinische Psychologie der LMU München. Dass auch wir Menschen wie eigentlich alle Lebewesen eine innere Uhr besitzen, die endogen zirkadiane Rhythmen erzeugt, brachten die Andechser Bunker-Experimente von Jürgen Aschoff und Rütger Wever in den 1960er Jahren an den Tag: Freiwillige Personen lebten zum Teil mehrere Wochen abgeschirmt von der Außenwelt in Bunkern, ohne Tageslicht und Uhr. Die meisten schliefen und wachten aber trotzdem ungefähr im Rhythmus von 24,5 Stunden. In den 1970er Jahren wurde die Hauptuhr entdeckt, die der zentrale Taktgeber für alle anderen inneren Uhren ist. Dievon Maren Schenk

2 20 so Roenneberg. Der SCN erhält Informationen über die Lichtverhältnisse und kann sich so mit dem äußeren Tag-Nacht-Rhythmus synchronisieren. Der dafür nötige Lichtsensor im Auge ist das lichtempfindliche Pigment Melanopsin, das in speziellen Ganglienzellen der Retina vorkommt. Chronotypen: nicht nur Eulen und Lerchen Da die innere Uhr individuell verschieden tickt, gelingt die Synchronisation durch Licht und andere Zeitgeber nicht immer. Das liegt auch am persönlichen Chronotyp. Der Chronotyp gibt Auskunft darüber, wie die innere Uhr den individuellen Tagesrhythmus bestimmt wann die präferierten Schlaf- und Aktivitätszeiten sind, erklärt Roenneberg. Der Chronotyp ist zum Teil genetisch festgelegt, in Maßen von außen beeinflussbar. Seit 2000 bietet das Zentrum für Chronobiologie am Institut für Medizinische Psychologie der LMU München einen einfachen Fragebogen zur Bestimmung des individuellen Chronotyps (Munich Chronotype Questionnaire MCTQ unter www. thewep.org): Anhand der eigenen Einschätzung des üblichen Schlafverhaltens an Arbeitstagen und an freien Tagen (Schlafzeit und Schlafdauer) kann jeder seinen persönlichen Chronotyp bestimmen lassen. Verschiedene Schlafzeittypen lassen sich am besten anhand der Schlafmitte beschreiben, erklärt Roenneberg in seinem Buch [1]: Wenn eine Person normalerweise um Mitternacht einschläft und um acht Uhr aufwacht, liegt ihre Schlafmitte normalerweise um vier Uhr. Für diese Beurteilung der Innenzeit einer Person wird das Schlafverhalten an freien Tagen genutzt. Späte Chronotypen, sogenannte Eulen, gehen meist spät zu Bett und schlafen länger, frühe Chronotypen, sogenannte Lerchen, schlafen früh und stehen früh wieder auf. Diese Schlaftypen nach der Schlafzeit sind nicht zu verwechseln mit Kurz- und Langschläfern (nach der Schlafdauer), die es in beiden Gruppen gibt. Kategorien wie Eulen und Lerchen sind aber nur die Extreme, die meisten Personen lassen sich in der Mitte einordnen (Glockenkurve in Mitteleuropa). Bei über 60 Prozent der mitteleuropäischen Bevölkerung liegt die Schlafmitte an freien Tagen zwischen 3:30 und 5:30 Uhr. Etwas überwiegen aber spätere Chronotypen, wie Analysen der Datenbank zeigten [2]. Mittlerweile hat die Datenbank Einträge, davon rund die Hälfte aus Deutschland, der Rest aus Europa, aber auch anderen Teilen der Welt, berichtet Roenneberg. Er möchte eine Art World Sleep Bank aufbauen: Denn erst mit großen Datenmengen sieht man die Biologie, die dahinter steckt, nicht nur Individuen. Aus diesen Daten gewinnen die Wissenschaftler laufend neue Erkenntnisse: So wird parallel zum Sonnenverlauf der Chronotyp von Ost nach West später pro Längengrad durchschnittlich um vier Minuten wie auch die Sonne vier Minuten später aufgeht, sagt Roenneberg. Dies ergaben Datenanalysen aus rund Fragebogen aus Mitteleuropa [3]. Diese Ergebnisse zeigen, dass sich die innere Uhr des Menschen wie die der Tiere vor allem nach der Sonnenzeit richtet, erklärt Roenneberg: In Großstädten mit mehr als Einwohnern (<20% der deutschen Bevölkerung) ist der Einfluss der Sonnenzeit allerdings schwächer und man findet eher spätere Chronotypen. Möglicherweise verbringen solche Stadtbewohner weniger Zeit im Tageslicht. Zeitumstellung belastet die meisten Roennebergs Forschergruppe untersuchte auch den Einfluss der Zeitumstellung im Frühjahr und Herbst. Sie zeigte, dass die Umstellungen drastischere und langfristigere Auswirkungen haben als bislang vermutet [4]. Die große Diskrepanz, die zwischen der Innen- und Außenzeit sowieso schon besteht, wird durch die Veränderung der sozialen Zeit künstlich vergrößert, meint Roenneberg: Zwar adaptiert man ein bisschen durch den Licht-Dunkel-Wechsel, aber selbst Frühtypen können sich nicht ganz an die Sommerzeit anpassen, Spättypen schaffen es meist gar nicht. Die Wissenschaftler nutzten die Daten von Fragebogen und blickten auf die Schlafgewohnheiten an freien Tagen: In den Wintermonaten orientieren sich die freiwilligen Aufstehzeiten nach dem Sonnenaufgang, ab Ende März, wenn die Uhren auf Sommerzeit umgestellt werden, bleiben die freiwilligen Aufstehzeiten dagegen (leicht gestreut) gleich. Während freier Tage passen sich die innere Uhr und damit unsere Tag- und Nachtrhythmen also den Jahreszeiten an allerdings nicht während der Sommerzeit. Die Zeitumstellung unterbricht also abrupt die Anpassung der inneren Uhr an die jahreszeitlich bedingte Varianz des

3 21 Tag-Nacht-Wechsels, erklärt Roenneberg. Die Forscher untersuchten nicht nur auf Populationsebene, sondern auch die individuellen Schlaf- und Aktivitätsmuster von 50 Freiwilligen jeweils vier Wochen vor und nach den Zeitumstellungen. Es zeigte sich, dass die Anpassung der inneren Uhr an die soziale Uhr im Herbst kaum Probleme macht, die Anpassung an die Sommerzeit im Frühjahr dagegen viel schwieriger ist, vor allem bei späten Chronotypen: Die biologische Uhr bleibt auf Normalzeit, während die sozialen Aktivitäten um eine Stunde vorgezogen werden. Aber auch die innere Uhr der frühen Chronotypen stellt sich nicht komplett um. Weil die abrupte Veränderung der Uhrzeit nicht den tatsächlichen Zeiten der Dämmerung entspricht, hat die kleine Stunde der Zeitumstellung weitreichende Konsequenzen. Roenneberg vergleicht die Folgen mit denen einer Fernreise: Für einen Mitteleuropäer entspreche die Sommerzeitumstellung zum Frühlingsbeginn einer Reise in den Süden von Marokko, einen Monat nach Herbstanfang wieder zurück nur sei der Jetlag schwerer zu überwinden. Denn nach Flügen in andere Zeitzonen können wir unsere innere Uhr anpassen, weil am Zielort Sonnenaufgang und -untergang als Zeitgeber fungieren. Auch andere Untersuchungen zeigten, dass vor allem die Sommerzeitumstellung mit Gesundheitsproblemen verbunden ist: Verschiedene Krankenkassenumfragen ergaben, dass Schlafprobleme gehäuft auftreten. Nach Daten von DAK-Versicherten werden an den drei Tagen nach der Sommerzeitumstellung mehr Menschen wegen eines Herzinfarktes in ein Krankenhaus eingeliefert. Ähnliche Ergebnisse lieferte eine schwedische Studie [5]: Nach Auswertung eines schwedischen Registers war die Inzidenzrate von Herzinfarkten in der ersten Woche nach der Sommerzeitumstellung im Frühjahr erhöht, während sie im Herbst nicht verändert war. Und nach einer britischen Untersuchung treten nach der Zeitumstellung mehr schwere Verkehrsunfälle auf [6]. Sozialer Jetlag und seine Folgen Dieser von oben diktierte Eingriff in unser biologisches Zeitsystem vergrößert unseren sozialen Jetlag und verringert unsere Schlafdauer, sagt Roenneberg. Als sozialer Jetlag wird die Diskrepanz zwischen Innen- und Außenzeit, also zwischen biologischer und sozialer Zeit, bezeichnet. An Arbeits- oder Schultagen wird das Schlafverhalten meist von den sozialen Vorgaben bestimmt, sodass vor allem späte Chronotypen unter einem Schlafmangel leiden. Nach Roennebergs Analysen leidet ein Drittel der Bevölkerung in Mitteleuropa unter sozia lem Jetlag von zwei Stunden und mehr (d.h. Differenz der Schlafmitten an freien und Arbeitstagen), zwölf Prozent von ihnen drei Stunden und mehr. Neben individuell falschen Schlaf- und Aktivitätszeiten ist das Hauptproblem des sozialen Jetlags der Schlafmangel, der zu Stress, Abbildung: Alters- und geschlechtsabhängige Veränderung des Chronotyps im Verlauf des Lebens: Während Kinder frühe Chronotypen sind, wird der Chronotyp bis zum Ende der Adoleszenz immer später (bei Männern stärker als bei Frauen), mit zunehmendem Alter dann wieder früher (Alter in Jahren) Quelle: modifiziert nach [9]

4 22 gesundheitlichen Problemen und Gemütsveränderungen führen kann. Datenanalysen zeigen die Folgen des sozialen Jetlags: Je stärker Menschen unter sozialem Jetlag leiden, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit, dass sie rauchen [7]. Es gibt eine Korrelation zwischen erhöhtem BMI und kurzer Schlafdauer sowie sozialem Jetlag [8]. Mit jeder Stunde sozialem Jetlag steigt die Wahrscheinlichkeit für Übergewicht beziehungsweise Adipositas um 33 Prozent, berichtet Roenneberg. Auch das Risiko für Diabetes steigt mit zunehmendem sozialen Jetlag, wie noch unveröffentlichte Daten zeigen. Ein permanentes Leben gegen die innere Uhr beeinträchtigt langfristig die Gesundheit und Lebensqualität, folgert Roenneberg. Schule beginnt zu früh für Teenager Der individuelle Chronotyp ist sowohl geschlechts- als auch altersabhängig, wie Analysen der Fragebogen zeigten: So haben Frauen Mit jeder Stunde sozialem Jetlag steigt die Wahrscheinlichkeit für Adipositas um 33 Prozent. Prof. Till Roenneberg Die innere Uhr bestimmt nicht nur den Tagesrhythmus von Körpertemperatur, Blutdruck oder von Schlafen und Aktivität, sondern auch die tageszeitabhängige Durchblutung von Organen, Funktionen von Lunge, Leber und Nieren, Konzentrationen von Hormonen (wie Kortisol, Adrenalin, Insulin, Schilddrüsenhormon, Melatonin) und die Produktion von Magensäure [10]. Damit beeinflusst die zirkadiane Uhr auch die Wirkungen von Arzneimitteln. Die beschäftigt sich mit der tageszeitabhängigen Kinetik und Wirkung von Arzneimitteln [11]. Durch die zeitlich abgestimmte Gabe eines Arzneimittels können Wirksamkeit verbessert und Nebenwirkungen verringert werden, erklärt Prof. Björn Lemmer vom Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie der Universität Heidelberg. Schon lange bekannt ist die ausgeprägte Tagesrhythmik des Hormons Kortisol, das vor allem frühmorgens von der Nebennierenrinde gebildet wird und daher inzwischen auch nur morgens eingenommen wird, um den körpereigenen Rhythmus nicht zu sehr zu stören. Dass aber fast alle Blutwerte eine ausgeprägte Tagesrhythmik haben, ist weniger bekannt: So können selbst bei gesunden Personen manche Blut- und Urinwerte im Tagesverlauf um über 300 Prozent variieren. Wir sind tags ein anderer Mensch als nachts, erklärt der Chronopharmakologe. Ihm ist allerdings kein Untersuchungslabor bekannt, das auf diese natürliche Variabilität Rücksicht nimmt. Chronopharmakologische Aspekte werden selten bei Kindern untersucht, erklärt Lemmer: Wie bei allen klinischen Studien mit Kindern gibt es strenge Vorgaben. Bei der seines Wissens bisher einzigen Studie wurde der Einfluss von Methylphenidat bei ADHS auf biologische Rhythmen untersucht [12; s.u.]. Die Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) bei Kindern wird oft mit diesem Wirkstoff behandelt. Methylphenidat beeinflusst den Dopaminstoffwechsel im Gehirn. Der genaue molekulare Mechanismus der Wirkung ist allerdings immer noch unklar, sagt Lemmer. Nach seiner Aussage wird das Medikament aber zu häufig gegeben: Nach dem neuen Arzneiverordnungs-Report 2012 wurden im Jahr 2011 sieben Präparate mit Methylphenidat mit 55,8 Millionen DDD verordnet [13]. Es ist für mich nicht nachvollziehbar und zu verantworten, dass so viele Kinder behandelt werden, da Langzeituntersuchungen noch fehlen. Ein etwas unruhiges Kind ist per se noch keine Indikation für die Gabe von Methylphenidat, so Lemmer. Eine Studie mit 16 Kindern, die unter ADHS litten, zeigte, dass Methylphenidat den zirkadianen Rhythmus störte [12]: Die Zeit der stärksten Aktivität im Tagesablauf wurde nach hinten verschoben, sodass das Einschlafen erschwert war: Die Kinder schliefen dadurch kürzer. Das ist deswegen von Bedeutung, da der Aktivitäts-Schlaf-Rhythmus in ausgeprägtem Maße durch die innere Uhr gesteuert wird, erklärt Lemmer. Diese medikamenteninduzierte Störung könne also auf eine Beeinträchtigung der inneren Uhr unter diesem Medikament hinweisen, die Konsequenzen seien unklar. Jetzt sollte in größeren Studien untersucht werden, wie groß der Anteil der betroffenen Kinder ist und ob die Wirkung dosisabhängig ist, meint Lemmer: Relativ einfach könnte auch das subjektive Empfinden der Kinder über ihren Schlaf erfragt werden. Danach sollten Konsequenzen gezogen werden: möglicherweise eine andere Dosis, ein anderer Einnahmezeitpunkt oder insgesamt seltener verordnen.

5 23 (im mitteleuropäischen Vergleich) einen etwas früheren Chronotyp als Männer. Außerdem verändert sich der Chronotyp im Lauf des Lebens: Kleine Kinder sind relativ frühe Chronotypen, nach und nach entwickeln sie sich zu späteren Chronotypen und werden in Pubertät und Adoleszenz meist zu Nachteulen. Der Wendepunkt zu wieder früheren Chronotypen ist im Alter von ca. 20 Jahren erreicht (Durchschnitt Frauen 19,5 Jahre, Männer 21 Jahre), das als Marker für das Ende der Adoleszenz gelten kann [9] (siehe Abbildung Seite 21). Da in Deutschland die Schule sehr früh beginnt, bringt der späte Chronotyp der meisten Teenager Konflikte mit sich. Ihre innere Uhr lässt sie abends nicht so schnell müde werden, sie müssen aber früh aufstehen, sodass viele Schüler unter Schlafmangel leiden und sich frühmorgens in der Schule schlecht konzentrieren können, unter Umständen auch in Sekundenschlaf fallen und kurze Blackouts haben. Eine englische Untersuchung zeigte, dass bei späterem Unterrichtsbeginn die Fehlraten der jugendlichen Schüler zurückgingen, berichtet Roenneberg: Insgesamt gibt es aber zu wenig richtig gute Studien. Die Studien, die es gibt, hatten gute Ergebnisse mit späterem Schulbeginn. Trotzdem sei es in Deutschland schwierig, mit Schulleitern über Studien mit späterem Schulbeginn zu sprechen. Literatur 1. Roenneberg T: Wie wir ticken. DuMont Buchverlag, Köln Roenneberg T et al.: Epidemiology of the human circadian clock. Sleep Med Rev. 2007; 11(6): Roenneberg T et al.: The human circadian clock entrains to sun time. Curr Biol. 2007; 17(2): R Kantermann T et al.: The human circadian clock s seasonal adjustement is disrupted by daylicht saving time. Curr Biol. 2007; 17(22): Janszky I et al.: Daylight saving times shifts and incidence of acute myocardial infarction Swedish Register of Information an Knowledge about Swedish Heart Intensive Care Admissions (RIKS-HIA). Sleep Med. 2012; 13(3): EFORT Abstract 4664: The effect of daylight saving time (DST) transition on serious or fatal road traffic injuries in Great Britain. 13 th European Federation of National Associations of Orthopaedics and Traumatology (EFORT) Congress Wittmann M et al.: Social jetlag: misalignment of biological and social time. Chronobiol Internat. 2006; 23(1): Roenneberg T et al.: Social jetlag and obesity. Curr Biol. 2012; doi: /j.cub Roenneberg T et al.: A marker for the end of adolescence. Curr Biol. 2004; 14(24): Lemmer B:. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart Lemmer B: Bedeutung der inneren Uhr für die Arzneimitteltherapie. Med Monatsschr Pharm. 2009; 32: Ironside S et al: Circadian motor activity affected by stimulant medication in children with attention-deficit/ hyperactivity disorder. J Sleep Res. 2010; 19: Schwabe U, Paffrath D (Hg.): Arzneiverordnungs-Report (S ) Springer-Verlag, Heidelberg/Berlin 2012 Impressum Herausgeber PD Dr. Klaus Hartmann, medikijz, Medizinisches Kinderund Jugendzentrum für Endokrinologie und Diabetologie, Frankfurt am Main/Heidelberg Redaktion Dr. Corinna Volz-Zang, volz-zang@biomedpark.de Lektorat Kirsten Külker, kuelker@biomedpark.de Layout Kirsten Külker Anzeigen & Vertrieb Steffi Gluth, gluth@biomedpark.de Verlag biomedpark Medien GmbH Sofienstr. 5 7, Heidelberg Tel.: +49 (0)62 21/ , Fax: +49 (0)62 21/ Druck prints + forms GmbH & Co. KG Markircherstraße Mannheim natureoffice.com DE ISSN-Nummer ISSN Copyright Das Magazin Pädiatrix und alle veröffentlichten Beiträge sind urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung, insbesondere der Nachdruck, auch auszugsweise, die Vervielfältigung, Bearbeitung, Übersetzung, Mikroverfilmung sowie die Einspeicherung, Verarbeitung und Wiedergabe in elektronischen Systemen bedarf der vorherigen schriftlichen Zustimmung des Verlages. Namentlich gekennzeichnete Beiträge unserer Autoren stellen nicht unbedingt die Meinung der Redaktion oder des Verlages dar. Auflage & Verbreitung Druckauflage: 9000 Ex. Verbreitete Auflage: 8834 Ex. Verkaufte Auflage: 1500 Ex. IVW 3/12 Wichtiger Hinweis In Pädiatrix finden Sie diagnostische und therapeutische Hinweise und Empfehlungen. Diese können die Arbeit des Arztes lediglich ergänzen, nicht aber diagnostische und therapeutische Einschätzungen und Entscheidungen des Arztes ersetzen. Die ärztliche Behandlung, insbesondere auch die Verschreibung und Dosierung von Medikamenten, erfolgt stets in eigener Verantwortung des Arztes. Vorschau: Pädiatrix 1/2013 erscheint am 5. März 2013 Themen der nächsten Ausgabe: Hauttumoren Leber- und Nierentransplantation Imbalancen im Genom Biotech & Science: Das Mikrobiom Änderungen vorbehalten