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1 Inhalt/Editorial Inhalt 15. Jahrgang Nr. 1/2013 Das Basalzellkarzinom: neue Therapieoptionen für den häufigsten malignen Hauttumor 4 Einrichtung und Qualifizierung eines kontinuierlichen Reinraum-Monitorings in der Krankenhausapotheke des Klinikums Bogenhausen 12 Dynamische Störungen und deren Einfluss auf die Schutzfunktion von Sicherheitswerkbänken 18 Proteintherapeutika in der Onkologie Bedeutung der Pharmakokinetik und der Pharmakodynamik für die Therapie 26 Risiken in der Software entwicklung von Zytostatikaund Warenwirtschaftssystemen 30 Neue Wirkstoffe zur Therapie des metastasierten Melanoms 32 Jahrestagung der DGHO 2012 in Stuttgart 36 Hauttumoren der Gesichts- und Halsregion Chirurgische Aspekte 40 X-otische Nebenwirkungen und Supportivmaßnahmen von/für smkls 46 Vorstellung der German Pediatric Oncology Nurses Group (GPONG) 52 Ständige Rubriken Testiertes interaktives Selbststudium 10 Kommentar des Herausgebers 24 Impressum 25 Buchbesprechungen (Seiten 35, 58) 35 Who is who 57 Die besten Websites 59 Eine systematische Hautkrebs- Früherkennung ermöglicht es, Hauttumore früh zu erkennen und damit in höherer Anzahl als gut zu behandelnde Tumorstadien zu entdecken. Aus der vorliegenden Datenauswertung des Pilotprojektes SCREEN 1 in Schleswig- Holstein aus den Jahren 2003 bis 2004 geht hervor, dass unter Screening-Bedingungen deutlich weniger Menschen an einem malignen Melanom versterben. Bundesweit wurde das gesetzliche Hautkrebs-Screening 2008 eingeführt. Die klinischen Krebsregister sind auf den Weg gebracht und werden dazu beitragen, dass sich die Qualität der individuellen Krebstherapie und der Krebsbehandlung in einer Region mit Hilfe der erhobenen Daten verbessern wird. Andererseits gilt als schön, wer braun ist. Bei Reisen in sonnige Länder setzt man sich heute viel intensiver als noch vor wenigen Jahrzehnten der Sonne aus. Der Besuch von Solarien wird nicht als vermeidbares Risiko erkannt, obwohl sich das Melanom-Erkrankungsrisiko bei regelmäßiger Solarien-Nutzung bis zu einem Alter von 35 Jahren verdoppelt. Aber besonders diese Patientengruppe jung, sportlich und auch dynamisch hat damit ein erhöhtes Risiko an Hautkrebs zu erkranken! Zwischenzeitlich ist die Front der Aufklärung zu den Ursachen von Hautkrebs breit aufgestellt. Führend dabei die Deutsche Krebshilfe, die Arbeitsgemeinschaft für dermatologische Onkologie und die Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Prävention. Professor Eckhard W. Breitbart wurde in diesem Zusammenhang im Frühjahr das Bundesverdienstkreuz am Bande der Bundesrepublik Deutschland für sein kontinuierliches fachliches und ehrenamtliches Engagement verliehen. Auch Apotheker können und müssen hier einen aktiven Beitrag leisten. Deshalb hat die Redaktion der Onkologischen Pharmazie für Sie, liebe Leser, aktuelle Beiträge im vorliegenden Heft zur Thematik Hautkrebs zusammengestellt: Neue Therapieoptionen beim Basalzellkarzinom, neue Wirkstoffe zur Therapie des metastasierten Melanoms, chirurgische Aspekte von Hauttumoren der Gesichts- und Halsregion u.a. Und sicher werden Sie für Ihre Arbeit vor Ort die Beiträge zur Reinraum-Qualifizierung und zu den dynamischen Störfaktoren beim Betrieb von Sicherheitswerkbänken nutzen können. Bei der Lektüre des ersten Heftes des 15. Jahrgangs wünsche ich Ihnen viel Freude. Ihre Karla Domagk 1 SCREEN: Skin Cancer Research to provide Evidence for Effectiveness of Screening in Northern Germany EDITORIAL Onkologische Pharmazie 15. Jahrgang Nr. 1/2013 3

2 Das Basalzellkarzinom: neue Therapieoptionen für den häufigsten malignen Hauttumor Das Basalzellkarzinom: neue Therapieoptionen für den häufigsten malignen Hauttumor Von Wiebke Suttorp 1, Elisabeth Livingstone 1, Andrea Hübner 2, Lisa Zimmer 1, Uwe Hillen 1, Dirk Schadendorf 1 Zusammenfassung Das Basalzellkarzinom (auch Basaliom genannt) ist der am häufigsten beim Menschen auftretende Tumor. Es wird als semimaligne bezeichnet, da es lokal-destruierend wächst, allerdings nur sehr selten metastasiert. Ätiopathogentisch spielen unter anderem die kumulative UV-Belastung der Haut, ein heller Hauttyp sowie verschiedene genetische Ursachen eine Rolle. Die Hauptprädilektionsstelle ist das Gesicht. Klinisch wird das Basalzellkarzinom in verschiedene Subtypen unterteilt, von denen das noduläre Basalzellkarzinom der häufigste ist. Die Diagnose wird in der Regel klinisch gestellt, zur Diagnosesicherung ist jedoch die histologische Untersuchung notwendig. Therapeutisch stellt die operative Entfernung mit histologischer Schnittrandkontrolle den Goldstandard dar. Zur Behandlung insbesondere von dünnen Basalzellkarzinomen können alternativ topische Externa wie Aldara, Efudix, sowie die Kryotherapie, Laser, andere chirurgische Verfahren und die photodynamsiche Therapie eingesetzt werden. Mit den oralen Inhibitoren des sogenannten Sonic-Hedgehog-Signaltransduktionswegs stehen nun auch erstmalig Therapieoptionen zur Behandlung von lokal-fortgeschrittenen oder metastasierten Basalzellkarzinomen zur Verfügung. beträgt in Deutschland ca. 100/ Einwohner/Jahr und ist seit mehreren Jahrzehnten steigend mit einer durchschnittlichen Zunahme von 3-8% pro Jahr [27]. Somit werden durch das Basalzellkarzinom zunehmend gesundheitsökonomische Kosten verursacht. Die Inzidenz steigt zudem mit dem Lebensalter, wobei das Durchschnittsalter bei 60 Jahren liegt [10]. Treten Basalzellkarzinome bereits in der Lebensdekade auf, kann dies ein Hinweis für das Vorliegen einer erblichen Erkrankung wie dem Gorlin-Goltz- Syndrom sein [27]. Aber auch bei Patienten, die regelmäßig und schon frühzeitig ins So- Definition Das Basalzellkarzinom (BCC), erstmals beschrieben von Krompecher 1900 [14], ist ein semimaligner Hauttumor, der ausgehend von den im Wulst des Haarfollikels gelegenen epidermalen Stammzellen beziehungsweise undifferenzierten Zellen der äußeren Haarwurzelscheide wächst und somit bis auf seltene Ausnahmen nur in Haarfollikel-tragenden Körperregionen auftritt [23]. Der Tumor weist eine ausgeprägte Fähigkeit zur lokalen Invasion und Destruktion auf, wächst jedoch eher langsam und setzt nur selten Metastasen (0,003-0,1%) [6, 35]. Hedgehog Aktivierung Hh PTCH 1 Gli PTCH, Gli1, Gli2 primäres Zilium Endosom Nucleus smoothend Vismodegib Epidemiologie Basalzellkarzinome sind die häufigsten Tumoren des Menschen und kommen weltweit vor [15]. Personen mit hellem Hauttyp (Hauttyp I oder II) sind bevorzugt betroffen, Männer erkranken etwas häufiger als Frauen [16]. Prädilektionsstellen sind chronisch lichtexponierte Areale wie die Gesichtshaut, Kopf, Hals und das Dekolleté. Die Inzidenz 1 Hauttumorzentrum, Klinik für Dermatologie, Universitätsklinik Duisburg-Essen, Essen 2 sk-apotheken, Duckwitzstr. 55, Bremen Abb. 1: In Abwesenheit des Hedgehog-Moleküls wird das Smoothend-Protein durch PTCH1 inhibiert. Kommt es zur Bindung des Hedgehog-Moleküls an den PTCH1-Rezeptor wird die Inhibition von Smoothend aufgehoben, sodass es durch die Aktivierung einer Kaskade, die die Gli-Transkriptionsfaktoren beinhaltet, zu einer vermehrten Expression von Genen kommt, die Zellwachstum und Proliferation fördern. Inaktivierende Mutationen des PTCH1-Gens führen zu einer unkontrollierten Aktivität von Smoothend und somit zu einer permanenten Hochregulation des Hedgehog- Signalwegs. Inhibitoren des Smoothend-Proteins, wie z.b. Vismodegib, stellen eine neue therapeutische Alternative dar [modifiziert nach Caro I, Low JA. Clin Cancer Res Jul 1;16(13):3335-9]. 4 Onkologische Pharmazie 15. Jahrgang Nr. 1/2013

3 Das Basalzellkarzinom: neue Therapieoptionen für den häufigsten malignen Hauttumor larium gehen oder immunsupprimiert sind, kommen Basalzellkarzinome in früheren Lebensdekaden vor. Ätiologie/Genetik Für die Entstehung von Basalzellkarzinomen sind verschiedene Ursachen von Bedeutung. Die wichtigsten Faktoren sind eine genetische Disposition mit einer geringen Pigmentierung der Haut sowie die kumulative UV-Belastung. Eine systemische Immunsuppression, Exposition mit ionisierenden Strahlen, Kontakt zu Arsen, aber auch eine chronische Hautschädigung zum Beispiel im Rahmen von Wundheilungsstörungen stellen weitere Risikofaktoren für die Entstehung von Basalzellkarzinomen dar [10]. In selteneren Fällen können Basalzellkarzinome auch im Rahmen von genetisch bedingten Syndromen wie dem Gorlin-Goltz-Syndrom (nävoides Basalzellkarzinom-Syndrom), bei Xeroderma pigmentosum ( Mondscheinkrankheit ) oder Albinismus entstehen [36]. Das Gorlin-Goltz-Syndrom ist ein seltenes, autosomal-dominant erbliches Syndrom bei dem eine Keimbahnmutation im PTCH1- Tumorsuppressorgen vorliegt [8]. PTCH1 kodiert für ein zellmembranständiges Rezeptorprotein, das normalerweise hemmend auf den sogenannten Hedgehog-Signalweg wirkt. Der Hedgehog-Signalweg ist unter anderem wichtig für die korrekte Entwicklung des Zentralnervensystems, des Skeletts und der Haut und spielt nicht nur beim Gorlin-Goltz-Syndrom, sondern auch bei sporadisch auftretenden Basalzellkarzinomen eine wichtige Rolle. Die Aktivierung des Signalweges erfolgt normalerweise über die Bindung des Sonic Hedgehog-Moleküls, welches die inhibierende Wirkung von PTCH1 auf das aktivierende Smoothend-Protein aufhebt. Insgesamt kommt es durch die Aktivierung der Kaskade zu einer vermehrten Expression von Genen, die Zellwachstum und Proliferation fördern (Abb. 1) [18]. Inaktivierende Mutationen des PTCH1- Gens, wie sie beim Gorlin-Goltz-Syndrom vorkommen, führen zu einer unkontrollierten Aktivität von Smoothend, wodurch es zu einer permanenten Hochregulation des Hedgehog-Signalwegs kommt. Auch bei ca. 30% bis 75% der sporadisch auftretenden Basalzellkarzinome liegen somatische Mutation des PTCH1-Gens vor [5]. Seltener findet man aktivierende Mutationen im Smoothend-Gen (10%) [37]. Klinik Basalzellkarzinome entstehen in der Regel auf klinisch unauffälliger Haut ohne Vorstufen. Bei etwa 80% der Patienten bilden sie sich im Gesicht, die Nase ist mit 30% am häufigsten betroffen. Der Rumpf, das untere Gesichtsdrittel und die Kopfhaut folgen in absteigender Häufigkeit. Im Gegensatz zu Plattenepithelkarzinomen besteht für Basalzellkarzinome eine weniger stark ausgeprägte Korrelation zwischen der kumulativen UV-Exposition und der Frequenz des Auftretens, sodass Basalzellkarzinome häufiger als Plattenepithelkarzinome auch an kaum UV-belasteten Körperstellen vorkommen [28]. Basalzellkarzinome zeichnen sich durch eine große klinische Variationsbreite aus. Der häufigste Subtyp, das noduläre (Syn.: solide) Basalzellkarzinom zeigt sich meist als gelblich-rötliche Papel von perlmuttartigem Glanz mit einem perlschnurartigen Randsaum und typischen, vom Rand ins Tumorzentrum ziehenden, erweiterten Blutgefäßen (Abb.2). Daneben existieren andere Varianten wie das Rumpfhautbasalzellkarzinom (Syn.: superfizielles Basalzellkarzinom, oberflächlich-multizentrisches Basalzellkarzinom), das sich in Form einer rötlichen Plaque manifestiert (Abb. 3) und somit leicht mit chronisch-entzündlichen Dermatosen verwechselt werden kann. Sklerodermiforme Basalzellkarzinome erinnern häufig an eine Narbe. Auch pigmentierte Basalzellkarzinome kommen vor (Abb. 4) hier ist die differentialdiagnostische Abgrenzung unter anderem zu einem malignen Melanom wichtig. Bei einem Fortschreiten des Tumorwachstums treten häufig Blutungen mit Krustenbildung auf. Basalzellkarzinome entwickeln sich über Monate bis Jahre, bei langen Verläufen entstehen großflächige offene Tumore (Ulcus rodens), auch ein Einwachsen in darunter liegende Strukturen wie Knorpel, Muskel und Knochen ist möglich (Ulcus terebrans). Wenn durch das invasiv-destruierende Wachstum zum Beispiel das Gehirn oder große Blutgefäße erreicht werden, kann das Basalzellkarzinom einen letalen Verlauf nehmen [27, 10]. Trotz exzessiver lokaler Tumorinvasion kommt es nur selten zu einer Metastasierung (< 1:1000) [29]. Die Metastasierung erfolgt in ca. der Hälfte der Fälle über den Lymphweg und zur anderen Hälfte über den Blutweg mit bevorzugter Absiedelung in Lunge und Skelett [27]. Diagnostik Die Diagnose eines Basalzellkarzinoms ist in der Regel eine Blickdiagnose [6, 33]. Zur Diagnosesicherung ist jedoch die feingewebliche Untersuchung notwendig. Abb. 2: knotiges Basalzellkarzinom Abb. 3: Rumpfhautbasalzellkarzinom Abb. 4: pigmentiertes Basalzellkarzinom Onkologische Pharmazie 15. Jahrgang Nr. 1/2013 5

4 Das Basalzellkarzinom: neue Therapieoptionen für den häufigsten malignen Hauttumor Die Stadieneinteilung erfolgt nach der UICC-Klassifikation, hat jedoch im klinischen Alltag eher wenig Bedeutung, da die T-Klassifikation (Ausdehnung des Primärtumors) zu grob ist und die Kategorien N (Lymphknotenbefall) und M (Fernmetastasen) nur äußerst selten vorkommen. Wichtiger sind die Angaben zur klinischen Tumorgröße, Lokalisation, dem histologischen Typ, dem maximalen vertikaler Tumordurchmesser und die Aussage, ob der Tumor im Gesunden entfernt wurde [10]. Therapie Eine Vielzahl von Behandlungsmethoden steht zur Therapie des Basalzellkarzinoms zur Verfügung. Die operative Therapie mit histologischer Untersuchung stellt das Standardverfahren in der Behandlung des Basalzellkarzinoms dar. Die mikrografisch kontrollierte Chirurgie, bei der eine sparsame Operation des Tumors (Sicherheitsabstand ca. 2-4mm) mit Markierung des Präparates zur genauen histopathologischen Beurteilung von für das Auge nicht sichtbaren Ausläufern vorgenommen wird, macht eine lückenlose Beurteilung aller Schnittränder möglich. Somit kann, wenn nötig, ein gezieltes Nachschneiden erfolgen. Ein Nachschneiden mit dem Ziel einer kompletten Entfernung des Tumors sollte immer angestrebt werden, sofern es der Allgemeinzustand des Patienten und die Tumorausdehnung erlauben [10]. Durch die mikrografisch kontrollierte Chirurgie kann eine hohe diagnostische Sicherheit erzielt und gesunde Haut geschont werden. Insbesondere im Gesichtsbereich und an anderen problematischen Lokalisationen ist diese Maßnahme indiziert. Die einfache Exzision mit stichprobenartiger histologischer Kontrolle ist der mikrografisch kontrollierten Chirurgie unterlegen, da auch bei kleinen Tumoren zu Lasten des Patienten größere Sicherheitsabstände von 3-15mm eingehalten werden müssen, da sonst mit einem höheren Anteil an Tumorresten gerechnet werden muss. Die Anzahl der weiteren Therapiemodalitäten ist groß und reicht von Strahlentherapie über Kürettage ( Auskratzen des Basalzellkarzinoms mit anschließender Elektrokoagulation des Wundgrundes), Shave- Exzision (horizontale Abtragung mit einem Skalpell oder einer Ringkürette), Kryotherapie (Vereisung mit Flüssigstickstoff), Lasertherapie (CO 2 -Laserablation, gepulster Farbstofflaser), photodynamische Therapie (Bestrahlung des vorher mit einem Photosensibilisator behandelten Gewebes mit Licht geeigneter Wellenlänge) bis zu topischen Therapieverfahren mit Imiquimod 5% (Abb. 5) oder 5-Fluoruracil. Abb. 5: Strukturformel von Imiquimod [http://upload.wikimedia.org/ wikipedia/commons/4/4a/imiquimod_ Formula_V.1.svg] Der Nachteil dieser Methoden besteht in der fehlenden histologischen Kontrolle des Behandlungsergebnisses (keine Sicherheit durch eine Kontrolle des Gewebes, dass der Tumor komplett entfernt wurde) und der damit einhergehenden erhöhten Rezidivrate. Bei primär nicht operablen oder lokal nicht vollständig resezierbaren Tumoren ist derzeitig noch die Strahlentherapie Therapie der ersten Wahl. Bei Patienten mit Gorlin- Goltz-Syndrom ist die Strahlentherapie hingegen kontraindiziert, da dies die Entstehung von weiteren Basalzellkarzinomen im Bestrahlungsfeld triggert. Die lokal-destruierenden Verfahren wie Kryotherapie, Kürettage, Shave-Exzision und Laser eignen sich vor allem für kleine, oberflächliche Basalzellkarzinome [10]. Der Wirkungsmechanismus von Imiquimod beruht auf der Aktivierung des Immunsystems der Haut. Durch eine Bindung an den TLR 7 (toll-like receptor) kommt es zu einer vermehrten Synthese der proinflammatorischen Zytokine IFN-a, TNF-a und IL-6, was über die Entstehung einer Entzündungsreaktion zu einer effektiven Bekämpfung der Tumorzellen führt [1]. Entsprechend der Zulassungsstudien wird eine Behandlung von oberflächlichen Basalzellkarzinomen mit Imiquimod einmal täglich an 5 Tagen/Woche (z.b. Montag- Freitag), vorzugsweise abends für 6 Wochen empfohlen [7]. Die histologisch kontrollierte Rückbildungsrate liegt bei superfiziellen Basalzellkarzinomen bei ca. 80% [3, 22]. Nebenwirkungen von Imiquimod ergeben sich über die gewünschte Entstehung einer lokalen Entzündungsreaktion. Es kommt vor allem zu lokalen Hautreizungen, jedoch sind auch systemische Nebenwirkungen wie ein grippeartiges Gefühl unter Umständen einhergehend mit Fieber möglich [9]. Patienten müssen vor Anwendung von Imiquimod über die mögliche starke Hautreaktion aufgeklärt werden, damit die Therapie von ihnen erfolgreich durchgeführt wird. Trotz der starken Lokalreaktion heilt das behandelte Areal in der Regel ohne Narben oder Pigmentverschiebungen ab. Insbesondere bei Patienten unter Antikoagulation (Gebrauch von Warfarinen, ASS etc.) kann es zu Blutungen kommen, die meist aber nur sehr gering sind und keiner Behandlung bedürfen. Bei sehr starken Lokalreaktionen kann die Frequenz der Anwendungen ggf. reduziert werden. Eine topische Immuntherapie mit Imiquimod 5% Creme wurde auch bei Patienten mit Gorlin-Goltz-Syndrom erfolgreich angewendet [11, 32]. Eine weitere, aufgrund relativ hoher Rezidivraten weniger bedeutende Alternative zur topischen Behandlung von superfiziellen Basalzellkarzinomen stellt das Zytostatikum 5-Fluoruracil (5% in Creme) dar [2]. Ähnlich wie bei Imiquimod können Entzündungsreaktionen der Haut auftreten. Es ist zu beachten, dass auch die gleichzeitige Anwendung von 5-Fluoruracil auf der Haut zusammen mit Brivudin kontraindiziert ist. Das Hauptproblem der Behandlung mit den beschriebenen Externa besteht in der Compliance der Patienten. Für einen Therapieerfolg ist eine konsequente Anwendung der Therapie über den empfohlenen Zeitraum auch bei Auftreten von Lokalreaktionen notwendig. Die photodynamische Therapie (PDT) stellt eine weitere relativ einfach durchführbare Behandlungsoption für oberflächliche Basalzellkarzinome dar. Bei der PDT wird auf das Zielgewebe ein Photosensibilisator 6 Onkologische Pharmazie 15. Jahrgang Nr. 1/2013

5 Das Basalzellkarzinom: neue Therapieoptionen für den häufigsten malignen Hauttumor Unerwünschtes Ereignis Muskelkrämpfe 68 Haarausfall 63 Geschmacksstörung 51 Gewichtsverlust 46 Abgeschlagenheit 36 Auftreten [%] im Rahmen der Phase II-Studie mit GDC-0049* Tabelle 1: Nebenwirkungen von GDC-0049 (Vismodegib) in prozentualer Häufigkeit * modifiziert nach Sekulic A, Migden MR, Oro AE, Dirix L, Lewis KD, Hainsworth JD, et al. Efficacy and safety of vismodegib in advanced basal-cell carcinoma. The New England journal of medicine Jun 7;366(23): (delta-aminolävulinsäure und seine Ester) in Form einer Creme, z.b. Metvix oder neuerdings auch in Form eines Pflasters (Alacare ) aufgebracht, der zunächst für ca. vier Stunden einwirken muss. Im Tumorgewebe kommt es zur Bildung von Protoporphyrin IX. Anschließend erfolgt eine intensive Lichtbestrahlung, deren Wellenlänge im Absorptionsspektrum des Photosensibiliators liegt. Hierdurch entstehen reaktive Sauerstoffspezies, die weitgehend selektiv die malignen Zellen zerstören. Die Behandlung muss insgesamt zweimal pro Behandlungszyklus durchgeführt werden. Die komplette Rückbildungsrate liegt bei ca. 87% [19]. Für metastasierte Basalzellkarzinome sind bisher insbesondere Cisplatin-haltige Chemotherapien auch in Kombination mit 5-Fluoruracil eingesetzt worden. Probleme bei der Anwendung dieser Polychemotherapie sind insbesondere die von Cisplatin ausgehende Toxizität und die nur kurz andauernden Remissionen [21, 12, 26]. Neue Therapieoptionen Sonic Hedgehog-Inhibitoren Eine neue Möglichkeit zur Behandlung lokal-fortgeschrittener oder metastasierter Basalzellkarzinomen beziehungsweise von Patienten mit Gorlin-Goltz-Syndrom stellt die Therapie mit Inhibitoren der Hedgehog- Signalkaskade dar (Abb. 1). Momentan stehen die Substanzen in Deutschland nur im Rahmen von klinischen Studien zur Verfügung. Zur Entdeckung eines natürlichen Inhibitors der Hedgehog-Signalkaskade kam es bereits Anfang der 1960er Jahre in den USA. Binns und Mitarbeitern war aufgefallen, dass Schafe im Westen der USA nach Verzehr der Lilienpflanze Veratrum californicum missgebildete Nachkommen zur Welt brachten. Insbesondere kam es zur Entstehung einer Cyclopie (Entwicklung nur eines Auges in der Mitte der Stirn), weshalb man der Substanz den Namen Cyclopamin gab [4]. Ausgehend von Cyclopamin wurde von der Firma Genentech der oral einzunehmende Smoothend-Inhibitor GDC-0049 (Abb. 6) entwickelt, zu dem im Jahre 2009 eine erste klinische Phase-I-Dosiseskalationsstudie an 33 Patienten durchgeführt wurde. 18 der 33 Patienten zeigten eine partielle oder komplette Abheilung ihres bereits vorbestrahlten nicht-resektablen oder zum Teil metastasierten Basalzellkarzinoms. Bei weiteren 11 Patienten schritt die Erkrankung zumindest nicht weiter fort [34]. Aufgrund dieses ersten vielversprechenden Ergebnisses wurde eine weltweite Phase- II-Studie angeschlossen, die 2010 beendet werden konnte. Hier zeigte sich bei einmal täglicher Einnahme von 150mg GDC-0049 für Patienten mit einem metastasierten Basalzellkarzinom eine Ansprechrate von 30%. Für Patienten mit einem lokal-fortgeschrittenen Basalzellkarzinom konnte eine Ansprechrate von 43% nachgewiesen werden, wovon 21% sogar komplette Remissionen waren [30] (Abb. 7a-8b). Am wurde GDC-0449 in den USA in Form von Vismodegib (Erivedge, Roche) von der FDA zugelassen. Eine Zulassung in Deutschland wird für das zweite Quartal 2013 erwartet. Vismodegib wird generell gut vertragen, allerdings treten bei über 30% der Patienten klas- Abb. 6: Strukturformel von GDC-0049 (Vismodegib) [http://upload.wikimedia.org/ wikipedia/commons/7/7d/ Vismodegib.svg] Abb. 7: Basalzellkarzinom am Capillitium eines Gorlin-Goltz-Syndrom- Patienten a) vor Einleitung einer Therapie mit einem Hedgehog-Inhibitor b) nach 8 Monaten unter Therapie mit einem Hedgehog-Inhibitor Onkologische Pharmazie 15. Jahrgang Nr. 1/2013 7

6 Das Basalzellkarzinom sen-abhängige Nebenwirkungen wie Muskelkrämpfe, Veränderung des Geschmacks, Gewichtsverlust, Haarausfall und Abgeschlagenheit auf (Tab. 1, modifiziert nach [30]). Da das Medikament teratogene Eigenschaften hat, müssen gebährfähige Patientinnen vor Beginn einer Behandlung mit Vismodegib ausführlich über eine notwendige sichere Verhütung aufgeklärt werden. Vor und unter der Therapie müssen regelmäßig Schwangerschaftstests erfolgen. Auch Männer, die einen Hedgehog-Inhibitor erhalten, müssen darüber aufgeklärt werden, dass sie unter der Therapie keine Kinder zeugen dürfen. Die mediane Ansprechdauer beträgt ca. 7,6 Monate, dann kommt es oftmals zum Auftreten von Resistenzen, was ein relevantes klinisches Problem darstellt. Einige Resistenzmechanismen konnten bereits identifiziert werden [25]. An der weiteren Erforschung wird aktuell gearbeitet [20]. Weitere Smoothend-Inhibitoren, wie LDE225 (Novartis), IPI-926 (Infinity Pharmaceuticals) oder BMS (XL139) (Bristol-Myers Squibb) werden momentan in klinischen Studien getestet [20]. Eine weitere Substanz mit Smoothend-hemmenden Eigenschaften, die aktuell im Rahmen von klinischen Studien zum Einsatz kommt, ist Itraconazol, das normalerweise zur systemischen Behandlung von Mykosen eingesetzt wird [13]. Vielversprechende Ergebnisse zeigte auch eine klinische Studie, bei der LDE225 in einer topischen Formulierung bei Patienten mit Gorlin-Goltz- Syndrom verwendet wurde [31]. Nachsorgeempfehlungen Die Heilungsraten nach Therapie primärer Basalzellkarzinome liegen bei ca %, für Rezidivtumoren bei ca. 90% [27]. Aufgrund des deutlich erhöhten Risikos des Auftretens von weiteren Hauttumoren sollten Patienten mit Basalzellkarzinomen der Haut regelmäßig nachgesorgt werden. Patienten mit isolierten Basalzellkarzinomen sollten für mindestens 3 Jahre mindestens einmal jährlich mittels Ganzkörperinspektion durch den Hautfacharzt nachkontrolliert Abb. 8: Lebermetastasen eines Basalzellkarzinoms a) vor Einleitung einer Therapie mit einem Hedgehog-Inhibitor werden, da in diesem Zeitraum sowohl das Rezidivrisiko als auch das Auftreten weiterer Basalzellkarzinome am höchsten ist [10]. Patienten mit lokal rezidivierenden oder nicht komplett exzidierten Tumoren oder solche mit einem erhöhten Risiko für weitere neue Tumoren (Immunsuppression, genetische Disposition, multiple Basalzellkarzinome in der Vorgeschichte) sollten individuell engmaschiger und längerfristiger, ggf. lebenslang einer Nachsorge zugeführt werden [17, 24]. Wichtig ist darüber hinaus, Patienten über die Notwendigkeit eines effektiven Schutzes vor UV-Licht aufzuklären (u.a. physikalischer Lichtschutz, Meidung der Mittagssonne, keine Solariumbesuche, möglichst Verwendung von Sonnencreme mit Lichtschutzfaktor 50+) und zur regelmäßigen Selbstinspektion anzuleiten [10]. Beurteilung Früh erkannt und behandelt hat das Basalzellkarzinom eine exzellente Prognose mit Heilungsraten von fast 100%. Die Operation ist nach wie vor der Goldstandard, es stehen jedoch weitere Therapieoptionen insbesondere für die dünnen Basalzellkarzinome zur Verfügung. Die Entwicklung der Sonic- Hedgehog-Inhibitoren ist ein weiteres Beispiel für den zielgerichtenten (targeted) Einsatz der neuen Onkologika, die endlich eine Behandlungsoption für lokal fortgeschrittene und metastasierte Basalzellkarzinome b) nach 8 Wochen Therapie mit einem Hedgehog-Inhibitor sowie Patienten mit Gorlin-Goltz-Syndrom bieten. Ähnlich wie bei vielen anderen zielgerichteten Onkologika stellt die Resistenzentwicklung ein großes Problem dar. Literatur: 1. Alessi SS, Sanches JA, Oliveira WR, et al.. Treatment of cutaneous tumors with topical 5% imiquimod cream. Clinics. 2009;64(10): Pub- Med PMID: Pubmed Central PMCID: Amini S, Viera MH, Valins W, Berman B. Nonsurgical innovations in the treatment of nonmelanoma skin cancer. The Journal of clinical and aesthetic dermatology Jun;3(6): PubMed PMID: Pubmed Central PMCID: Bath-Hextall FJ, Perkins W, Bong J, Williams HC. Interventions for basal cell carcinoma of the skin. Cochrane database of systematic reviews (1):CD PubMed PMID: Binns W, Thacker EJ, James LF, Huffman WT. A congenital cyclopiantype malformation in lambs. Journal of the American Veterinary Medical Association Feb 15;134(4): PubMed PMID: Chinem VP, Miot HA. Epidemiology of basal cell carcinoma. Anais brasileiros de dermatologia Mar-Apr;86(2): PubMed PMID: Drake LA, Ceilley RI, Cornelison RL, et al. Guidelines of care for basal cell carcinoma. The American Academy of Dermatology Committee on Guidelines of Care. Journal of the American Academy of Dermatology Jan;26(1): PubMed PMID: Onkologische Pharmazie 15. Jahrgang Nr. 1/2013

7 Das Basalzellkarzinom: neue Therapieoptionen für den häufigsten malignen Hauttumor 7. Geisse J, Caro I, Lindholm J, et al. Imiquimod 5% cream for the treatment of superficial basal cell carcinoma: results from two phase III, randomized, vehicle-controlled studies. Journal of the American Academy of Dermatology May;50(5): PubMed PMID: Gorlin RJ, Goltz RW. Multiple nevoid basal-cell epithelioma, jaw cysts and bifid rib. A syndrome. The New England journal of medicine May 5;262: PubMed PMID: Harrison LI, Skinner SL, Marbury TC, et al. Pharmacokinetics and safety of imiquimod 5% cream in the treatment of actinic keratoses of the face, scalp, or hands and arms. Archives of dermatological research Jun;296(1):6-11. PubMed PMID: Hauschild A, Breuninger, H., Kaufmann, R.et al. Kurzleitline-Basalzellkarzinom der Haut (Update 2011). 2011;Version Kagy MK, Amonette R. The use of imiquimod 5% cream for the treatment of superficial basal cell carcinomas in a basal cell nevus syndrome patient. 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Cancer epidemiology, biomarkers & prevention : a publication of the American Association for Cancer Research, cosponsored by the American Society of Preventive Oncology Dec;13(12): PubMed PMID: Scanlon EF, Volkmer DD, Oviedo MA, et al. Metastatic basal cell carcinoma. Journal of surgical oncology. 1980;15(2): PubMed PMID: Sekulic A, Migden MR, Oro AE, et al. Efficacy and safety of vismodegib in advanced basal-cell carcinoma. The New England journal of medicine Jun 7;366(23): PubMed PMID: Skvara H, Kalthoff F, Meingassner JG, et al. Topical treatment of Basal cell carcinomas in nevoid Basal cell carcinoma syndrome with a smoothened inhibitor. The Journal of investigative dermatology Aug;131(8): PubMed PMID: Stockfleth E, Ulrich C, Hauschild A, et al. Successful treatment of basal cell carcinomas in a nevoid basal cell carcinoma syndrome with topical 5% imiquimod. European journal of dermatology : EJD Nov-Dec;12(6): PubMed PMID: Telfer NR, Colver GB, Bowers PW. 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8 Das Basalzellkarzinom: neue Therapieoptionen für den häufigsten malignen Hauttumor Fragen für das testierte interaktive Selbststudium DGOP I/ Das Basalzellkarzinom (BCC) a) setzt nur selten Metastasen (0,003-0,1%). b) tritt nie in Haarfollikel-tragenden Körperregionen auf. c) ist ein schnell wachsender Hauttumor. d) weist eine ausgeprägte Fähigkeit zur lokalen Invasion und Destruktion auf. 2. Der häufigste Subtyp, das noduläre Basalzellkarzinom, a) zeigt sich meist als gelblich-rötliche Papel von perlmuttartigem Glanz mit einem perlschnurartigen Randsaum und typischen, vom Rand ins Tumorzentrum ziehenden, erweiterten Blutgefäßen. b) typische Differentialdiagnosen sind chronisch-entzündliche Dermatosen. c) ist immer von Beginn an intensiv pigmentiert. d) erinnert charakteristischerweise an eine Narbe. 3. Die Inzidenz des Basalzellkarzinoms a) beträgt in Deutschland ca. 250/ Einwohner/Jahr. b) steigt mit dem Lebensalter, wobei das Durchschnittsalter bei 60 Jahren liegt. c) ist seit mehreren Jahrzehnten steigend mit einer durchschnittlichen Zunahme von 3-8% pro Jahr. d) beträgt in Deutschland ca. 100/ Einwohner/Jahr. 4. Zu den Therapiemöglichkeiten des BCC zählen u.a. a) operative Therapie mit histologischer Untersuchung. b) Brachytherapie c) Shave-Exzision für kleinere, oberflächlichere Basalzellkarzinome, nicht geeignet für z.b. sklerodermiforme Basalzellkarzinome. d) photodynamische Therapie für kleinere, oberflächliche Basalzellkarzinomen. 5. Vismodegib a) ist seit Herbst 2011 in Deutschland zugelassen. b) wird generell gut vertragen, allerdings treten Nebenwirkungen wie Muskelkrämpfe, Geschmacksveränderung, Gewichtsverlust, Haarausfall und Abgeschlagenheit auf. c) hat keine teratogenen Eigenschaften, weshalb gebährfähige Patientinnen vor Beginn einer Behandlung nicht über eine notwendige sichere Verhütung aufgeklärt werden müssen. d) entwickelt oftmals klinisch relevante Resistenzen. Richtige Antworten zum Beitrag: Schutzkleidung und Verhalten im Reinraum in Heft 3/2012 Frage 1: c Frage 2: d Frage 3: a, c, d Frage 4: b, c, d Frage 5: a, b, c Testiertes interaktives Selbststudium DGOP 2013 Nach der Beantwortung der Fragen zu vorangegangenem Artikel in der Onkologischen Pharmazie und der Ergänzung der erforder lichen Angaben können Sie den gekennzeichneten Bereich der Zeitung ausschneiden oder kopieren und an nachfolgende Fax-Nummer der DGOP faxen. Auch mehrere Antworten können richtig sein. Beim Selbststudium wünschen wir viel Erfolg! Per Fax: Name: Einrichtung: Straße: PLZ/Ort: Vorname: Das Basalzellkarzinom: neue Therapieoptionen für den häufigsten malignen Hauttumor (Onkologische Pharmazie Nr. 1/2013) Meine Antwort (X) lautet bei: Frage 1: a b c d Frage 2: a b c d Frage 3: a b c d Frage 4: a b c d Frage 5: a b c d Ich versichere hiermit, dass ich den o.g. Artikel gelesen und die Fragen persönlich beantwortet habe. Zum Zweck der Erreichung von Fortbildungspunkten für Testiertes interaktives Selbststudium DGOP bitte ich um die Registrierung meiner Zusendung bei der DGOP und die Übermittlung der erreichten Punktzahl. Datum: Unterschrift: 10 Onkologische Pharmazie 15. Jahrgang Nr. 1/2013

9 5. NZW-Dresden Auch Sie sollten dabei sein: mit Sicherheit! Der NZW-Dresden hat sich in kurzer Zeit zum größten nationalen Arbeitssicherheits-Treffen onkologisch tätiger Apotheker, der Fachleute für betriebliche Sicherheit sowie des Arbeitsschutzes und der pharmazeutischen Überwachung im Bereich der aseptischen Herstellung von CMR-Arzneimitteln entwickelt. Auch der 5. Pharmazeutisch-onkologische Fachkongress NZW-Dresden vom Juni 2013 wird den Teilnehmern das notwendige Wissen in bewährter Weise praxisnah liefern, um mit den Entwicklungen in diesem Arbeitsbereich jederzeit Schritt zu halten. Erfahrungsaustausch und Anregungen für die tägliche Arbeit sind durch Symposien, Vorträge, DGOP-Zertifikatskurse, zahlreiche Workshops und die interaktive Industrieausstellung mit Live-Präsentationen garantiert. Die sächsische Landeshauptstadt mit ihrem weltbekannten Ensemble aus Zwinger, Semperoper, Residenzschloss, Brühlscher Terrasse und Frauenkirche wird uns erneut das passende Ambiente für dieses innovative Kongress-Format bieten. Symposien auf dem 5. NZW-Dresden Ein Jahr neue ApBetrO: QMS und aseptische Herstellung in der Apotheke Umgebungsbelastungen in Apotheken und ambulanten onkologischen Einrichtungen Vorträge auf dem 5. NZW-Dresden u.a. Isolator- Update 2013 Zum Stand der Entwicklung von Prüfkriterien für den Isolator in der Zytostatika-Herstellung Kriterien für die Auswahl von Mehrfachkleidung in der Zytostatika-Herstellung Permeation von Zytostatika durch Schutz handschuhe Qualitätskriterien für die Bewertung der Stabilität und Verweildauer von Infusionssystemen Gefahrstoffrecht-Update 2013 Workshops auf dem 5. NZW-Dresden u.a. Schutzkleidung und Verhalten im Reinraum Effektive Reinigung belasteter Oberflächen und Materialien Mikrobiologische Validierung Erstellen einer Unterweisung zum Spillmanagement Sicherheitsdatenblatt & Betriebsanweisung in der pharmazeutischen Praxis Umsetzung der ApBetrO am Beispiel einer öffentlichen Apotheke Pumpen und andere Hilfsmittel zur Entnahme/Herstellung von Zytostatika Erfahrungsworkshop für QM-Beauftragte Das Programm, weitere Informationen und Anmeldeformulare stehen Ihnen wie gewohnt unter zur Verfügung. Onkologische Pharmazie 15. Jahrgang Nr. 1/

10 Einrichtung und Qualifizierung eines kontinuierlichen Reinraum-Monitorings in der Krankenhausapotheke Einrichtung und Qualifizierung eines kontinuierlichen Reinraum-Monitorings in der Krankenhausapotheke des Klinikums Bogenhausen Von Jürgen Frenger, München und Birgit Althof, Stuttgart Nicht nur bei der Herstellung von Zytostatika selbst, sondern auch bei der Überwachung der Herstellbedingungen, dem Monitoring, wird seitens der Aufsichtsbehörden zunehmend strenger auf die Einhaltung der GMP-Standards geachtet. Davon betroffen ist nicht nur die Herstellung in Betrieben mit Herstellungserlaubnis nach 13 AMG, sondern auch in Apotheken im Rahmen des üblichen Apothekenbetriebs. Zusätzlich verschärft wird die Situation durch die neue Apothekenbetriebsordnung. Ein ganz wesentlicher Bestandteil bei der Einrichtung eines Monitorings und die Voraussetzung für eine erfolgreiche Abnahme durch die Aufsichtsbehörde ist der Qualifizierungsprozess. Die Qualifizierung ist der dokumentierte Nachweis, dass ein Raum, eine Anlage oder ein Gerät für den vorgesehenen Zweck geeignet ist. Im Folgenden sollen die Grundzüge des Qualifizierungsprozesses erläutert und an einem konkreten Praxisbeispiel dargestellt werden. Eine sichere und konstante Gewährleistung der Schutzziele in den Laborbereichen erfordert ein durchgängiges Konzept und die Gewissheit, dass die installierten Systeme Weiterhin relevant sind Annex 1 und Annex 11 des GMP-Leitfadens sowie die Normen DIN EN ISO und VDI Eine vollständige Qualifizierung setzt sich aus mehreren einzelnen Qualifizierungsschritten zusammen: DQ Designqualifizierung (design qualification) IQ Installationsqualifizierung (installation qualification) OQ Funktionsqualifizierung (operational qualification) PQ Leistungsqualifizierung (performance qualification) Vor dem eigentlichen Qualifizierungsprozess steht die GMP-Risikoanalyse. Sie wird bei der Diskussion der Entwurfsplanung vor dem Abschluss der Design-Qualification (DQ ) durchgeführt. Die GMP-Risikoanalyse ist gemäß Annex 15 zum EG - GMP- Leitfaden Ergänzende Leitlinien für die Qualifizierung und Validierung vorgeschrieben. Sie soll alle kritischen Parameter, die für das Funktionieren der Ausrüstung und des Herstellungsprozesses bedeutsam sind, definieren und bewerten und muss mögliche Fehlerursachen und Fehlerfolgen aufzeigen. Ihr Hauptziel ist, Risiken, die sich durch Änderungen des Anlagendesigns minimieren oder ausschließen lassen, aufzunehmen und in Designänderungen münden zu lassen. Risiken, die nicht durch Systemoptimierungen am Anlagendesign minimiert werden können, sind durch Qualifizierungen als Factory Acceptance Tests (FAT) und, wenn nötig, durch wiederkehrende Prüfungen auf ein akzeptables Maß zu reduzieren. und Einrichtungen ihre Aufgaben wie vorgesehen erfüllen. Im pharmazeutischen Umfeld ist die Qualifizierung von Anlagen und Räumen daher Pflicht. Sie ist ein essentieller Bestandteil der Good Manufacturing Practice (GMP). Die hierfür benötigten Richtlinien finden sich im EU-GMP-Leitfaden (Annex 15- Qualification and Validation). Die gesetzliche Umsetzung dieses Teils des GMP-Leitfadens ist in der AMWHV (Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung) festgehalten. Sie besagt unter anderem, dass Anlagen, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden und für die Arzneimittelqualität von entscheidender Bedeutung sind, auf ihre Eignung überprüft werden müssen (Qualifizierung). Auch die neue Apothekenbetriebsordnung schreibt für die patientenindividuelle parenterale Herstellung die Qualifizierung im Rahmen der Implementierung eines geeigneten Qualitätsmanagementsystems vor. Der Qualifizierungsprozess ist überaus komplex und streckenweise rein technisch. Dies gilt insbesondere für die Schritte IQ und OQ, die durch den Hersteller des Monitoringsystems durchgeführt werden. Dennoch lohnt es sich auch für den Apothekenbetreiber, den Prozess von Beginn an zu begleiten, da er sich ja anschließend im täglichen Arbeitsalltag mit dem System auseinandersetzen muss. I. Ausgangslage, Ein- und Umbau der Reinräume und des Monitoring- Systems In der Krankenhausapotheke des Klinikums München-Bogenhausen werden seit 1999 Zytostatika hergestellt. Bis 2008 wurden ca. 60 Zubereitungen täglich in einer Zytostatika-Werkbank in Reinraumumgebung D produziert. Im Zuge der Zusammenführung zweier Krankenhausapotheken sollte die Zahl der Zubereitungen auf täglich etwa verdoppelt werden. Dies war mit der bisherigen Ausstattung nicht zu bewältigen. Deshalb fiel 2008 die Entscheidung, das Labor mit drei Isolatoren in Reinraumklasse D auszustatten. Zum Einschleusen und 12 Onkologische Pharmazie 15. Jahrgang Nr. 1/2013

11 Einrichtung und Qualifizierung eines kontinuierlichen Reinraum-Monitorings in der Krankenhausapotheke Weg von der Planung bis hin zur betriebsfertigen Anlage Risikoanalyse PQ URS/ Lastenheft Funktionelle Anforderungen überprüfen OQ Leistungsverzeichnis Pflichtenheft Technische Anforderungen überprüfen IQ Fertigung Nutzer/Planer Fa. Briem Abb. 1: Zyklus einer Qualifizierung Abb. 2: Einer der Isolatoren mit vorgeschalteter Werkbank im neuen Herstellungsbereich Desinfizieren der Materialien wurde je eine vorgeschaltete mikrobiologische Werkbank vorgesehen (Abb. 2). Die Anforderung, eine selbständige Einheit von 120m 2 in den bestehenden Baukörper bei laufendem Betrieb einzupassen, stellte eine zusätzliche Herausforderung dar. Nach ca. 18-monatiger Planungs- und Bauphase konnte die Anlage im Oktober 2009 in Betrieb genommen werden. Sukzessive wurden alle onkologischen Stationen in die Versorgung einbezogen, bis die Umstellung Anfang 2010 endgültig abgeschlossen war. Heute produziert die Apotheke etwa Zubereitungen jährlich: durchschnittlich 140 pro Tag mit Spitzen von bis zu 250 Zubereitungen, davon 7 bis 8 Prozent monoklonale Antikörper. Die Kapazitätsgrenze der Anlage ist damit jedoch noch nicht erreicht. Ohne Schichtbetrieb wäre bei maximaler Ausschöpfung der möglichen Arbeitszeit auch eine Herstellungsmenge von bis zu 300 Zubereitungen pro Tag möglich. Parallel zum Umbau der Apothekenräumlichkeiten wurde ein computergestütztes Monitoring-System zur kontinuierlichen Messung der Umgebungsparameter Raumdifferenzdruck, Feuchte und Temperatur im Reinraum der Klasse D installiert. Die zuständige Aufsichtsbehörde erteilte die Auflage, dass in den Reinräumen der Klasse A zusätzlich eine kontinuierliche Partikelüberwachung eingerichtet werden müsse. Diese Umrüstung erfolgte In die Erweiterung des Monitoring-Systems um die Partikelüberwachung wurde gleichzeitig die Überwachung der Kühlschranktemperatur integriert. Dies war ohne Probleme möglich, da das bereits installierte Monitoring- System modular aufgebaut ist und somit jederzeit den wachsenden Anforderungen angepasst werden kann. Diese Erweiterung des Monitorings brachte weitere Vorteile mit sich: Zusätzliche Sicherheit durch Aufschaltung der Kühlschranktemperaturen auf die Gebäudeleittechnik und möglicher Verzicht auf bisheriges händisches Auslesen der Kühlschranktemperaturen; auch sind seitdem die Verhältnisse in den Reinräumen wie auch in den Kühlschränken jederzeit auf dem Bildschirm dargestellt. Somit sind alle zu überwachenden Parameter nachvollziehbar dokumentiert, sicher und valide in einem Monitoringsystem hinterlegt und dauerhaft verfügbar. II. Qualifizierung des Monitoring- Systems Risikoanalyse Die der eigentlichen Qualifizierung vorausgehende Risikoanalyse wurde nach der FMEA (Failure Mode and Effect Analysis)- Methode durchgeführt. Diese hat den Vorteil, dass sie schon vor dem Auftreten eines Fehlers angewandt werden kann. Die Analyse identifizierte vor Ort zwölf Risikofaktoren, darunter: a.) Einen möglichen Blackout des Monitoringservers, bedingt durch einen Stromausfall oder unkontrolliertes Abschalten der Versorgungsspannung. b.) Einen möglichen Ausfall der Datenaufzeichnung der Sensoren durch Ausfall Onkologische Pharmazie 15. Jahrgang Nr. 1/

12 Einrichtung und Qualifizierung eines kontinuierlichen Reinraum-Monitorings in der Krankenhausapotheke Nr. VorgangsmTask Name Dauer Anfang Ende Vorgänger 1 Ausführungsplanung 26 Tage? Mon Mon Feb '09 D M F 2 Technische Klärung 5 Tage? Mon Fre Konstruktion Feldgeräte 14 Tage Mit Mon Konstruktion Schaltschrank 14 Tage Mit Mon Qualifizierung 40 Tage? Mon Fre Erstellen DQ Unterlagen 3 Tage Mon Mit Prüfung / Freigabe DQ Unterlagen 4 Tage? Don Die Durchführung FAT 2 Tage Die Mit ;3 9 Erstellung IQ Unterlagen 2 Tage Mit Don Prüfung / Freigabe IQ Unterlagen 3 Tage? Fre Die Erstellung OQ Unterlagen 2 Tage Mit Don Prüfung / Freigabe OQ Unterlagen 3 Tage? Fre Die Durchführung IQ 2 Tage Fre Mon ;10 14 Prüfung / Freigabe IQ Durchführung 3 Tage? Die Don Durchführung OQ 2 Tage Fre Mon ;12 16 Prüfung / Freigabe OQ Durchführung 3 Tage? Die Don Qualifzierungsabschlussbericht 1 Tag Fre Fre Unterstützung bei PQ 0 Tage? Fre Fre Montage / Inbetriebnahme 18 Tage? Don Mon Montage Feldgeräte 4 Tage Don Die Montage Schaltschrank 4 Tage Don Die Inbetriebnahme 2 Tage Mit Don ;21 23 Personalschulung 1 Tag? Fre Fre Abnahme 1 Tag? Mon Mon Abb. 3: Zeitlicher Ablaufplan für die Qualifizierung eines Monitoringsystems der Buskommunikation GRM-Monitoring 1 c.) Falsche Messwerte durch falsch gewählte Messbereiche oder fehlerhafte Kalibrierung der Sensoren Basierend auf dieser Risikoanalyse wurden mögliche Vorbeugungsmaßnahmen in den Bereichen Design und Qualifizierung erarbeitet, um die Risiken zu minimieren und die Fehlerquellen auszuschalten. Im Bereich Design ergaben sich daraus beispielsweise folgende Lösungsvorschläge: a.) Anschluss des Servers an eine unterbrechungsfreie Stromversorgung (USV). 1 GRM: Ganzheitliches Reinraum-Monitoring, das im Vorfeld auf intensiver Analyse und Beratung aufbaut und bereits bei der Planung künftige Anforderungen mit einbezieht zum Beispiel durch eine Konstruktion, die eine unkomplizierte Wartung und Kalibrierung ermöglicht. b.) Kontinuierliche Überwachung der Kommunikation und automatische Alarmierung über PC bei Kommunikationsstörung. c.) Erstellen eines Messstellenverzeichnisses mit Messbereich und Kalibrierzertifikaten. Als Maßnahmen im Bereich Qualifizierung/Requalifizierung wurden 11 der insgesamt 12 Risikofaktoren für die folgenden Qualifizierungsschritte IQ/OQ vorgemerkt. Task Split Milestone 14 Onkologische Pharmazie 15. Jahrgang Nr. 1/2013 Project: Monitoring Apotheke Date: Mon Summary Project Summary Inactive Task Inactive Milestone Inactive Summary Manual Task Duration-only Manual Summary Rollup Manual Summary

13 Einrichtung und Qualifizierung eines kontinuierlichen Reinraum-Monitorings in der Krankenhausapotheke 22 Feb '09 08 Mrz '09 22 Mrz '09 05 Apr '09 D S M S D M F D S M S D M F D Darüber hinaus wurden die Requalifizierung beziehungsweise regelmäßige Kontrolle, etwa im Zusammenhang mit der jährlichen Wartung, empfohlen. Die Wartung wird seit 2010 jährlich durch den Lieferanten nach einem festen Wartungsplan durchgeführt. Die durch die Risikoanalyse identifizierten Aufgaben flossen in das Lastenheft mit ein, das die Anforderungen des Betreibers (Apotheke) an den Hersteller des Monitoringsystems (Fa. Briem) beschreibt. Designqualifizierung (DQ ) In der DQ wird dieses Lastenheft den Leistungen des Lieferanten (Pf lichtenheft) gegenübergestellt, das am Ende alle Hauptfunktionen erfasst, die das Monitoringsystem befähigen, GMP- kritische und relevante Daten sicher aufzuzeichnen und zu speichern. Die Anforderungen im Lastenheft werden dabei in Kann - oder Muss - bzw. GxP - Kategorien 2 eingestuft. Die Muss -Kategorien sind bereits regulatorisch durch die eingangs genannten Annexe im GMP-Leitfaden vorgegeben. Das Lastenheft der Krankenhausapotheke des Klinikums München-Bogenhausen umfasste einen 27 Seiten füllenden Anforderungskatalog. Zu den Hauptanforderungen zählen: 2 GXP: Zusammenfassung aller Richtlinien für gute Arbeitspraxis (u.a. in der Pharmazie) Start-only Finish-only External Tasks External Milestone Deadline Progress Manual Progress Onkologische Pharmazie 15. Jahrgang Nr. 1/

14 Einrichtung und Qualifizierung eines kontinuierlichen Reinraum-Monitorings in der Krankenhausapotheke Erfassung, Speicherung und Archivierung von Prozessdaten und Batchreporten Darstellung der Messdaten in Diagrammbildern Passwortgeschützte Zugriffsrechte-Struktur Nicht editierbare Rohdaten Audit-Trail Funktion (Überwachung der Benutzeraktivität) Elektronische Unterschrift Profilumschaltung (Umschaltung der Klimabedingungen in einzelnen Räumen) Messwertaufzeichnung und Alarmierung standardmäßig Die Umsetzung aller Anforderungen der Muss - und GxP -Kategorie muss im Pflichtenheft beschrieben werden. Die Punkte der Kann -Kategorie können, müssen jedoch nicht erfüllt werden. Der Abgleich zwischen Lasten- und Pflichtenheft erfolgt in Form einer Verfolgbarkeitsmatrix (Traceability-Matrix). Die DQ legt somit fest, was die Anlage/das Gerät können muss, wie es auszusehen hat und in welcher Form (Qualifizierung/Kalibrierprotokoll) dies nachgewiesen und geprüft werden muss. Installationsqualifizierung (IQ ) Bei der IQ wird vor der Auslieferung des Systems/der Anlage ein sogenannter FAT (factory acceptance test) durchgeführt. Dabei wird das System im Betrieb des Lieferanten aufgebaut und auf Korrektheit der Komponenten, der Verkabelung und der Funktion überprüft. Das System wird erst nach erfolgreich abgeschlossenen FAT ausgeliefert. Nach der Installation des Systems beim Kunden werden verschiedene IQ-Tests durchgeführt, bei denen die korrekte Installation überprüft wird. Dabei wird unter anderem kontrolliert und dokumentiert, ob alle in der DQ spezifizierten Geräte vorhanden und an der definierten Stelle installiert sind, ob alle Geräte ein gültiges Werks- und Vor-Ort-Kalibrierprotokoll besitzen, ob die Elektroinstallation korrekt vorgenommen wurde und ob die notwendigen Soft- und Hardwarekomponenten (Server/Client PC) vorhanden sind. Funktionsqualifizierung (OQ ) Bei der OQ wird die Funktionsfähigkeit des Gesamtsystems in Form verschiedener OQ-Tests überprüft. Dabei wird die Datenübergabe von den Messgeräten über den Schaltschrank an den Server und an das Visualisierungstool (Devicemanager) überprüft. Des Weiteren wird getestet, ob die Alarmierung an den definierten Stellen optisch und akustisch erfolgt. Die Benutzerverwaltung, die Funktion der USV sowie das kontrollierte Verhalten des Systems bei Stromausfall oder sonstigen Störungen werden kontrolliert. Leistungsqualifizierung (PQ ) und Qualifikationsdokumentation Bei der PQ wird die Leistung des Systems über einen definierten Zeitraum getestet. Dieser Test obliegt dem Betreiber der Anlage und kann auch als sogenannter Langzeittest betrachtet werden. Die Qualifizierung kann erst abgeschlossen werden, nachdem alle im Laufe des Prozesses entdeckten kritischen Mängel beseitigt wurden. Nach Abschluss der Phasen wird ein Qualifizierungsabschlussbericht erstellt, wonach das System in Betrieb genommen werden kann. Generell darf die nächste Phase der Qualifizierung erst durchgeführt werden, wenn die vorherige abgeschlossen, d.h. genehmigt und somit freigegeben ist. Alle Schritte und Prüfungen sind parallel zur durchführenden Tätigkeit GMP-gerecht zu dokumentieren. Eine vollständig und korrekt durchgeführte und dokumentierte Qualifizierung aller qualitätsrelevanten Einrichtungen/Geräte und Bauteile ist Grundvoraussetzung für das Erlangen der Herstellerlaubnis. Change Control/Qualifizierung der Monitoring-Erweiterung (Partikel- und Kühlschrank-Monitoring) Nach der Auflage der Aufsichtsbehörde, in der Krankenhausapotheke München-Bogenhausen neben dem allgemeinen Monitoring zusätzlich ein kontinuierliches Partikelmonitoring in den Reinräumen A einzurichten, wurde jeder Isolator mit einem Kombinationsgerät zur Partikelmessung ausgestattet. Diese Geräte bestehen aus einer Sonde innerhalb des Isolators und einem daran angeschlossenen, außerhalb positionierten Partikelzähler. Sowohl das neue Partikelmonitoring wie auch die Kühlschränke des Labors wurden an das bestehende Monitoring-System angeschlossen. Diese Erweiterungen mussten selbstverständlich auch dem Qualifizierungsprozess unterzogen werden. Hierfür wird das Change-Control-Verfahren angewandt: die neu hinzukommenden Geräte sowie die bereits vorhandenen Komponenten des Systems, die von der Erweiterung berührt werden, mussten neu qualifiziert werden. In einer Risikoanalyse wurden zunächst die betroffenen Bereiche verifiziert. Lediglich diese wurden anschließend neu qualifiziert. Somit war nach der Systemerweiterung nur ein Bruchteil des Aufwands der Gesamtqualifizierung erforderlich. Fazit: 1.) Bei der Einrichtung des Reinraummonitorings empfiehlt sich eine enge Zusammenarbeit von Auftraggeber, Fachplaner, Anbieter und zuständiger Aufsichtsbehörde bereits von der Planung an. 2.) Der Risikoanalyse und der darauffolgenden DQ kommt eine Schlüsselposition bei der Planung des Gesamtsystems zu. Beide sollten vorausschauend, mit äußerster Sorgfalt und in enger Abstimmung aller Beteiligten durchgeführt werden. 3.) Auch für Apothekenbetreiber lohnt es sich, den Qualifizierungsprozess von Beginn an zu begleiten, da sie sich später im täglichen Betrieb mit dem System auseinander setzen müssen. Das Monitoringsystem ist ein Qualitätssicherungsinstrument, das nur optimalen Nutzen bringt, wenn es richtig und umfassend angewandt wird. 16 Onkologische Pharmazie 15. Jahrgang Nr. 1/2013

15 Einrichtung und Qualifizierung eines kontinuierlichen Reinraum-Monitorings in der Krankenhausapotheke I N T E R V I E W Interview mit Jürgen Frenger, Leiter der Krankenhausapotheke im Klinikum Bogenhausen Wie sind Ihre persönlichen Erfahrungen mit dem Reinraum-Monitoring? Seit den drei Jahren, in denen wir das Gesamtmonitoring im Einsatz haben, hatten wir mit dem System noch nie Probleme. Dasselbe gilt für das vor einem Jahr installierte Partikel- und Kühlschrank- Monitoring. Die Software ist intuitiv bedienbar und sehr übersichtlich. Alle Berechtigungskonzepte sind gemäß den behördlichen Anforderungen eingerichtet. Nicht nur die aktuellen Zustände in den Reinräumen, auch die Kühlschranktemperaturen sind immer übersichtlich auf dem Bildschirm. Das erspart uns nicht nur das händische Auslesen, sondern gibt uns auch mehr Sicherheit. Welche Erfahrungen und Tipps würden Sie ApothekerInnen mit auf den Weg geben, die die Einrichtung eines Monitoring-Systems planen? Ich würde jedem empfehlen, sich gut zu überlegen, was eventuell auch in Zukunft benötigt werden könnte. Das Monitoring- System der Firma Briem hat zwar den großen Vorteil, dass es mühelos erweiterbar ist. Dennoch kommt es natürlich immer teurer, wenn man nachrüsten muss. Partikelmessgeräte können auch ohne Aufschaltung auf die Überwachungssoftware betrieben werden, was deutlich günstiger, aber auch weniger komfortabel und sicher ist. Und was bedeutet das alles für die Qualifizierung? Eine gute und vorausschauende Planung beginnend mit der DQ erspart Nachbesserungen und damit Zeit und Geld. Sie sollte in enger Abstimmung von Bau- und Fachabteilung, Fachplaner und Aufsichtsbehörde durchgeführt werden. Diese Zusammenarbeit sollte auch den gesamten Bauprozess begleiten, damit es auch hierbei nicht zu Fehlern kommt, die später kaum oder nicht mehr behoben werden können. Auch unser pharmazeutischer Sachverstand ist kontinuierlich gefordert, insbesondere hinsichtlich der Prozessorientierung. Ein Fachplaner in der Bauaufsicht kann das eigene Nach- und Mitdenken nicht ersetzen. Am Ende muss die Fachabteilung/Apotheke mit den erarbeiteten Lösungen leben. Darüber hinaus sollte Zeit und Kosten nach der Bauphase nicht außer Acht gelassen werden. Alle Geräte und Einrichtungen müssen regelmäßig gewartet bzw. rekalibriert werden. Dies ist am besten durch Wartungsverträge abgebildet. Am Beispiel der Monitoringanlage bedeutet dies also eine jährliche Überprüfung der Messsysteme in Abstimmung mit einem kompetenten Partner. Wie erlebten Sie den Qualifizierungsprozess? Mit der Firma Briem hatten wir einen Partner, für den das Thema Qualifizierung eine Selbstverständlichkeit ist. Die Firma übernahm die Qualifizierung und stellte uns außerdem sämtliche Dokumente in der geforderten Qualität komplett und unverzüglich zur Verfügung. Ermüdende Diskussionen zur Klärung der GMP-Anforderungen konnten wir uns damit sparen. Noch ein kleiner Praxistipp für unsere Leser? Bei der Planung sollte man einen starken Fokus auf die internen Prozesse legen. Beispielsweise sollte der Überwachungsmonitor schnell zugänglich für Entscheidungsträger sein oder die Partikelmesssonden so montiert sein, dass einerseits der Herstellungsprozess nicht behindert wird, andererseits aber die Messwerte aussagekräftig bleiben. Herzlichen Dank für das Interview! Das Interview führte unsere Chefredakteurin Dr. Karla Domagk Onkologische Pharmazie 15. Jahrgang Nr. 1/

16 Dynamische Störungen und deren Einfluss auf die Schutzfunktion von Sicherheitswerkbänken Dynamische Störungen und deren Einfluss auf die Schutzfunktion von Sicherheitswerkbänken Von Gragert, S.; Harder, M.; Hinrichs, T.; Kamdem Medom, B.; Elmshorn Sicherheitswerkbänke (SWB) sind in vielen biotechnologischen und pharmazeutischen Laboratorien eine wichtige Schutzeinrichtung für den sicheren Umgang mit Gefahrstoffen resp. gefährlichen biologischen Arbeitsstoffen [1-3]. Die Schutzfunktionen in Form des Personen-, Produkt- und Verschleppungsschutzes sind die elementaren Eigenschaften einer jeden Sicherheitswerkbank. Diese werden durch veränderte Luftströmungsverhältnisse ebenso beeinflusst, wie durch dynamische Störfaktoren in Form eines sich bewegenden Menschen. In einem zweijährigen Forschungsprojekt zusammen mit dem Institut für Energie- und Umwelttechnik e.v. (IUTA) konnte aufgezeigt werden, dass der sich bewegende Mensch vor einer Sicherheitswerkbank und zu schnelle Armbewegungen in der Arbeitsöffnung die größten Störungen verursachen. 1 Einleitung Bei der Handhabung von biologischen Arbeitsstoffen und Gefahrstoffen werden in pharmazeutischen und biotechnologischen Laboratorien sowie in medizinischen Einrichtungen Sicherheitswerkbänke (SWB) nach DIN EN [4] und nach DIN [5] für den Personen-, Produkt- und Verschleppungsschutz eingesetzt. Für den Personenschutz ist das Rückhaltevermögen an der Arbeitsöffnung der SWB von besonderer Bedeutung. Das Rückhaltevermögen beschreibt die Eigenschaft einer SWB, den Austritt von gefährlichen Partikeln durch die Arbeitsöffnung zu verhindern. Die Definition der jeweiligen Schutzfunktion basiert auf einer bestandenen mikrobiologischen Prüfung gem. Stand der Technik Abb. 1: Prüfstand der mikrobiologischen Prüfung des Personenschutzes gem. DIN EN (Abb. 1) bei spezifischen Luftströmungsverhältnissen einer SWB. Bei dieser Prüfung werden die Luftströmungen mit Bioaerosolen beaufschlagt. Ein Vernebler dispergiert die Bioaerosole aus einer apathogenen Sporensuspension von Bacillus subtilis. In verschiedenen Probenahmeverfahren werden aus- und übertretende luftgetragene Sporen gesammelt, inkubiert und ausgewertet. Diese mikrobiologische Prüfung ist das normative Verfahren in Europa, den USA und Asien zur Bestimmung der Schutzfunktionen von SWB [6-7]. Partikel überwinden die Luftbarriere in der Arbeitsöffnung einer SWB umso leichter: a) je schneller und ungünstiger die Bewegungsmuster des an der SWB arbeitenden Personals und ggf. des an der SWB vorbeigehenden Personals sind, b) je kleiner die Geschwindigkeiten der Lufteintrittsströmung in der Arbeitsöffnung (Inflow) und die der turbulenzarmen Verdrängungsströmung im Arbeitsraum (Downflow) der SWB sind, c) je kleiner die Geschwindigkeit der Lufteintrittsströmung im Verhältnis zur Verdrängungsströmung ist. Zu a): In entsprechenden Merkblättern und Regelwerken werden aus diesem Grund vom Personal bestimmte Verhaltensregeln gefordert. Hierzu zählen z. B. langsame Armbewegungen innerhalb des Arbeitsraumes einer SWB sowie den Personenverkehr während der Tätigkeit an Sicherheitswerkbänken einzuschränken oder gar vollständig zu vermeiden [8, 9]. Im Merkblatt M620 der BGW [10] werden in Bezug auf die Mindestanforderungen der Betriebsanweisung für SWB u. a. folgende Verhaltensregeln aufgestellt: Störungen des laminaren Luftstroms vermeiden. Arbeiten nur mit Frontscheibe in Arbeitsposition durchführen. Ansaugöffnungen im Arbeitsraum der SWB und Abluftöffnungen nicht blockieren. Keine schnellen und heftigen Bewegungen. Zugluft verhindern (unter anderem Fenster, Türen geschlossen halten). Auch im Merkblatt B011 der BGRCI [11] ist in den Verhaltensregeln u. a. der Passus Starker Personenverkehr in der direkten Umgebung einer SWB ist zu vermeiden zu finden. 18 Onkologische Pharmazie 15. Jahrgang Nr. 1/2013

17 Dynamische Störungen und deren Einfluss auf die Schutzfunktion von Sicherheitswerkbänken Zu b): Die absoluten Werte von Inflow und Downflow werden aktuell von immer mehr Herstellern von SWB verringert. Gründe dafür sind z. B. Reduzierung des Schalldruckpegels Reduzierung von Vibrationen Verlängerung der Standzeit von Filtern und hiermit Reduzierung der Wartungskosten Verwendung von kleineren und i. d. R. günstigeren Ventilatoren Luftströmungen dürfen nicht zugunsten eines niedrigen Schallpegels, eines geringeren Energieverbrauchs oder aber Verlängerung von Filterstandzeiten beliebig reduziert werden, da dies mit einer Minimierung resp. Versagen der Schutzfunktionen einhergehen kann [12, 13]. Zu c): Jede SWB hat bauartspezifisch einen optimalen Betriebspunkt hinsichtlich der Strömungsgeschwindigkeiten an der Arbeitsöffnung (Inflow) und im Arbeitsraum (Downflow). Diese strömungsmechanische Inflow-Downflow Wechselbeziehung (Abb. 2) ist in den USA eine bekannte Tatsache [14]. Nach der amerikanischen Norm NSF 49 für mikrobiologische Sicherheitswerkbänke sind zusätzliche Prüfungen hinsichtlich der Schutzfunktionen durchzuführen. Abb. 2: Wechselbeziehung der Lufteintritts- vs. Verdrängungsströmung bei Sicherheitswerkbänken in der Seitenansicht. Abb. 3: Ergebnisse der mikrobiologischen Prüfung des Personen- und Produktschutzes in Abhängigkeit der Lufteintritts- und Verdrängungsströmung Die unter Punkt a) beschriebene Problematik wird noch verstärkt, wenn wie unter Punkt b) beschrieben, die Strömungsgeschwindigkeiten von Inflow und Downflow reduziert werden. Durch die reduzierten Strömungsgeschwindigkeiten reagieren die Sicherheitswerkbänke empfindlicher auf Störströmungen, z. B. aufgrund ungünstiger Bewegungen des Personals. Formal bestehen auch diese SWB die für die Zulassung vorgeschriebene Prüfung bzgl. der Schutzfunktion an der Arbeitsöffnung. In der Praxis, wenn im Vergleich zu den Prüfbedingungen weniger ideale Umgebungs- und Betriebsbedingungen vorherrschen, arbeiten die Sicherheitswerkbänke möglicherweise aber bereits im kritischen Grenzbereich. Schon bei geringeren Störungen der Luftströmung im Nahbereich der Arbeitsöffnung kann dann die Schutzfunktion der SWB reduziert und der Austritt von gefährlichen Partikeln aus dem Inneren der SWB in das Labor begünstigt werden. Die empfohlenen Verhaltensregeln ans Personal während des Arbeitens an der SWB erlangen in diesen Fällen eine noch größere Bedeutung. Insbesondere detaillierte und nachvollziehbare Beschreibungen, wie langsame Bewegungen in der Praxis durchzuführen sind, existieren nicht. In der täglichen Arbeitsroutine ist das Personal somit auf das eigene Gefühl angewiesen. In der Realität erfolgt die Prüfung des Personenschutzes an der Arbeitsöffnung einer SWB gem. DIN EN resp. DIN 12980, ohne dass der Mensch während der Prüfung anwesend ist (Abb. 1). 2 Material und Prüfmethoden 2.1 Ohne Störung Die Strömungsgeschwindigkeiten der BERNER FlowSafe SWB wurden zunächst entsprechend den Herstellerangaben auf den spezifischen Betriebspunkt mit: 0,35 m/s Verdrängungsströmungsgeschwindigkeit und 0,44 m/s Lufteintrittsströmungsgeschwindigkeit eingemessen. Um das angestrebte Ziel, den Verlust der Schutzfunktionen, zu erreichen wurde dann die Lufteintritts- und Verdrängungsströmungsgeschwindigkeit der SWB solange stufenweise gem. NSF 49 reduziert bis die Schutzfunktionen nach Norm nicht mehr vorhanden waren (Abb. 3). Die Schutzfunktion der SWB bei reduzierten Strömungs- Onkologische Pharmazie 15. Jahrgang Nr. 1/

18 Dynamische Störungen und deren Einfluss auf die Schutzfunktion von Sicherheitswerkbänken verhältnissen außerhalb des Betriebspunktes der SWB wurde bei allen Einstellungen mittels der mikrobiologischen Prüfung gem. DIN EN ermittelt. Um den Einfluss von externen Faktoren auf die Leistung bzw. Schutzfunktion der SWB zu prüfen, wurden während der Prüfung des Personenschutzes definierte Störobjekte vor und in der SWB platziert. Als Störobjekte dienten in diesem Forschungsprojekt: Eine Dummy-Puppe, zur Ermittlung des Einflusses der arbeitenden Person, ein Roboterarm, für Bewegungen in der Arbeitsöffnung und innerhalb der SWB und eine bewegte Platte, zur Simulation von Bewegungen außerhalb der SWB. 2.2 Störung Person vor der SWB Als Störfaktor wurde eine Dummy-Puppe (Abb. 4) eingesetzt, die eine vor der SWB sitzenden bzw. arbeitenden Person simuliert. Diese wurde in der Mitte der SWB so positioniert, dass sie keinen Einfluss auf die aufgestellten Luftkeimsammler hat. Der Abstand von Kopf und Brust zur Frontscheibe wurde gemessen und der Sitzposition einer arbeitenden Person angepasst. Die Eindringtiefe der Arme der Dummy-Puppe in die SWB betrug 25 cm. 2.3 Störung Bewegter Arm Um den Einfluss von Störströmungen innerhalb der Arbeitsöffnung und des Arbeitsraumes der SWB zu untersuchen, wurde ein Roboterarm als externer Störfaktor (Abb. 5) eingesetzt. Dieser war so konzipiert, dass er wie der Arm einer arbeitenden Person in einer Ebene bewegt werden konnte. Außerdem konnten reproduzierbare Bewegungsmuster realisiert werden. Der Roboterarm wurde mittig vor der SWB platziert und ragte 55 cm in den Arbeitsraum der SWB hin. Während der Prüfsequenz schwenkte er von der Mittenposition um ± 55 nach links bzw. nach rechts. Dabei bewegte sich der Arm zusätzlich um 11 cm aus der SWB heraus. Diese Bewegung ist der Schulterbewegung einer an der SWB arbeitenden Person nachempfunden. 2.4 Störung Bewegter Mensch Eine sich bewegende Person wurde durch eine Platte simuliert, welche parallel zur Abb. 4: Störung Person vor der SWB während der Prüfung des Personenschutzes. SWB vorbeilief und potentiellen Einfluss auf die Schutzfunktion der SWB nehmen konnte. Die Abmaße und Randbedingungen der bewegten Platte wurden der DIN EN Robustheit der Rückhaltevermögens von Laborabzügen entnommen [14]. In Abbildung 6 ist der Versuchsaufbau zur Prüfung des Personenschutzes mittels mikrobiologischer Prüfung dargestellt. Die Startposition ist die Mitte der Lineareinheit auf der die 400mm breite und 1900mm hohe Platte montiert war. Diese war 40 cm von der Arbeitsöffnung der SWB entfernt. Von dieser Position fuhr sie ca. 80 cm über die Außenkanten der SWB hinaus. An der Endposition angekommen, fuhr die Platte nach einer Verweilzeit von 30 Sekunden wieder zur anderen Seite zurück. Während der gesamten Prüfung bewegte sich die Platte mit einer Geschwindigkeit von 1,0 ± 0,1 m/s parallel zur Vorderseite der SWB. 2.5 Theoretische Betrachtung mittels numerischer Simulation Parallel zur Prüfung des Personenschutzes wurde am IUTA die Strömungssituation als instationärer Vorgang mittels der numerischen Simulationssoftware FLUENT berechnet. Da sich durch die bewegte Platte das Rechengitter zeitlich veränderte, wurde zur Berechnung das sogenannte MDM (Moving Deforming Mesh) Verfahren eingesetzt. Um die Arbeitsbedingungen möglichst realistisch nachzubilden, wurde Abb. 5: Störung Bewegter Arm in der Arbeitsöffnung und im Arbeitsraum während der Prüfung des Personenschutzes Abb. 6: Störung Bewegter Mensch vor der SWB während der Prüfung des Personenschutzes. zusätzlich zur bewegten Platte eine vor der SWB sitzende Person in das numerische Modell integriert. Abb. 7 zeigt in der Vektordarstellung die unterschiedlichen Beträge der Strömungsgeschwindigkeiten durch unterschiedliche Farben (blau: kleine Geschwindigkeit, grün: größere Geschwindigkeit). 3 Ergebnisse Detaillierte Ergebnisse sind Tabelle 1 und den Abbildungen 8 und 9 zu entnehmen. 3.1 Ohne Störung Die Leistungsgrenze der untersuchten SWB bzgl. des Personenschutzes liegt bei 0,19 m/s Lufteintrittsströmung und 0,09 m/s Verdrängungsströmung. Bezogen auf den Be- 20 Onkologische Pharmazie 15. Jahrgang Nr. 1/2013

19 Dynamische Störungen triebspunkt (0,44m/s / 0,35m/s) ist somit eine theoretische Strömungsreduzierung um bis zu 57% bzw. 74% möglich. Abb. 7: Bewegte Platte ( Vorübergehende Person ) und sitzende Person vor der SWB im Simulationsraum (links) und zugehörige Geschwindigkeitsvektoren 4 s nach dem Start der bewegten Platte (rechts). 3.2 Störung Person vor der SWB Die Leistungsgrenze bzgl. des Personenschutzes mit einer starren Person als Störfaktor vor der SWB liegt bei 0,19 m/s Lufteintrittsströmung und 0,13 m/s Verdrängungsströmung. Bezogen auf den Betriebspunkt ist eine theoretische Strömungsreduzierung um bis zu 57% bzw. 63% möglich. 3.3 Störung Bewegter Arm Die Leistungsgrenze bzgl. des Personenschutzes mit dem bewegten Arm als Störfaktor liegt bei 0,24 m/s Lufteintrittsströmung und 0,15 m/s Verdrängungsströmung für die Bewegung nach rechts resp. 0,28 m/s Lufteintrittsströmung und 0,19 m/s Verdrängungsströmung für die Bewegung nach links. Bezogen auf den Betriebspunkt ist eine theoretische Strömungsreduzierung nur noch bis zu 45% und 57% resp. 36% und 46% möglich. Dies lässt den Schluss zu, dass die Armbewegungen ein Störpotential aufweisen. 3.4 Störung Bewegter Mensch Die Leistungsgrenze bzgl. des Personenschutzes mit einer bewegten Person vor der SWB als Störfaktor liegt bei 0,38 m/s Lufteintrittsströmung und 0,25 m/s Verdrängungsströmung. Bezogen auf den Betriebspunkt ist eine theoretische Strömungsreduzierung um lediglich bis zu 14% und 29% möglich. Dies lässt den Schluss zu, dass Tab. 1: Leistungsgrenzen für den Personenschutz einer BFS SWB und mögliches Strömungsreduzierungspotential mit und ohne Störung. Onkologische Pharmazie 15. Jahrgang Nr. 1/

20 Dynamische Störungen Abb. 8: Reduzierungspotential der Verdrängungsströmung bzgl. des Betriebspunktes, so dass die Schutzfunktion des Personenschutzes gerade noch vorhanden ist. Abb. 10: Auf der Rückseite der sich bewegenden Platte ( Vorübergehende Person ) entsteht partiell ein Unterdruck mit einer lokalen mittleren Strömungsgeschwindigkeit von 1-1,8 m/s (grüngelb-orange). Simulation unter Verlust der Schutzfunktionen einhergeht (Abb. 8, 9). Wenn der spezifische Betriebspunkt sehr nah an den Leistungsgrenzen lokalisiert ist, kann jede noch so kleine Veränderung in der Umgebung (z. B. Personenverkehr, Öffnen einer Tür) oder in der Arbeitsöffnung (z. B. Armbewegungen) zu einer Störung bis zum Verlust der Schutzfunktionen von SWB führen. Abb. 9: Reduzierungspotential der Lufteintrittsströmung bzgl. des Betriebspunktes, so dass die Schutzfunktion des Personenschutzes gerade noch vorhanden ist. die bewegte Person das größte Störpotential aufweist. 3.5 Strömungssimulation Störung Bewegter Mensch Diese gemessenen Ergebnisse decken sich mit den Resultaten der numerischen Berechnung des Partikeltransportes vom IUTA. Im Bereich zwischen Arbeitsöffnung und Person wurden kleine, gegen Null strebende Geschwindigkeiten berechnet. Die Vergrößerung dieses Bereiches und die zusätzliche Darstellung der Geschwindigkeitsvektoren zeigen, dass die normalerweise in die SWB gerichtete Strömung sich umkehrte und aus der SWB heraus gezogen wird. Es besteht die Gefahr, dass freigesetzte Partikel in diesem Fall aus der SWB heraus in die Umgebung transportiert werden. Tabelle 1 zeigt die ermittelten Strömungsverhältnisse bei denen der Personenschutz der SWB noch gewährleistet ist. 4 Diskussion Die Ergebnisse zeigen, dass sich die Leistungsgrenzen einer SWB für den Personenschutz deutlich unterscheiden (Tab. 1). So können die Luftströmungen ohne Störung bis zu 74% resp. 57% bezogen auf den Betriebspunkt der hier untersuchten SWB reduziert werden, ohne dass dies mit dem Es wird dringend davon abgeraten, Luftströmungen pauschal zu reduzieren, um Schallpegel, Energieverbrauch, Vibrationen etc. zu verringern, ohne die spezifischen Leistungsgrenzen einer SWB zu kennen. Das Leistungsvermögen bzgl. der Schutzfunktionen bei SWB ist, je nach Konstruktion und Modell, völlig unterschiedlich. Dies belegen die Ergebnisse aus dem Forschungsprojekt Leistungsgrenzen von Sicherheitswerkbänken hinreichend. Dies ist vor dem Hintergrund der realen durch den Menschen verursachten Störungen umso bedeutsamer [16]. Eine vor der SWB sitzende und sich nicht bewegende Person stellt im Grunde keine Störung hinsichtlich des Personenschutzes dar. Die Leistungsgrenze und das hiermit einhergehende Reduzierungspotential der Luftströmungen ist nahezu identisch mit der Konstellation ohne Störung. Der Grund liegt darin, dass die Luft in der Arbeitsöffnung und im Arbeitsraum nahezu ohne Störeinfluss strömen kann und die Dummy-Puppe sich nicht bewegt. In der Realität führt der Mensch Bewegungen vor und in der SWB durch. Es war 22 Onkologische Pharmazie 15. Jahrgang Nr. 1/2013

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