Seminar Praxis der Bewegungsstörungen. Therapie des Parkinson- Syndroms I: Wirkprinzipien und Frühstadium

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1 Seminar Praxis der Bewegungsstörungen Therapie des Parkinson- Syndroms I: Wirkprinzipien und Frühstadium

2 Parkinson: Synopsis Behandlungskonzept Medikamente Ergotherapie Physiotherapie Tiefe Hirnstimulation Logopädie Alternativverfahren Hilfsmittelversorgung Ernährung

3 Pharmakotherapie des Morbus Parkinson L-DOPA + Decarboxylasehemmer Dopaminagonisten MAO-B- Hemmer COMT-Hemmer Amantadin Anticholinergika L-DOPA + Benserazid: Madopar Pergolid (Parkotil ) Madopar Selegelin: Bromocriptin LT (Pravidel ) Entacapone: Madopar Antiparkin DHAEC (Almirid Depot ) Comtess PK-Merz L-DOPA Movergan Lisurid (Dopergin + Carbidopa: ) Tolcapone: Tregor Nacom Cabergolin (Cabaseril ) Rasagilin: Tasmar u.a. Nacom Ropinirol retard (Requip ) Biperiden Azilect Pramipexol (Akineton ) (Sifrol ) Bornaprin (Sormodren ) Rotigotin (Neupro ) Trihexphenidyl (Artane ) Apomorphin (ApoGo ) u.a.

4 COMT-Hemmer Angriffsorte einzelner Pharmaka

5

6 Levodopa Dopamin-Vorstufe, kann BHS passieren Plasma-HWZ: 1-2 h Immer Kombination mit peripherem Decarboxylasehemmer Größte symptomatische Wirksamkeit aller Parkinson- Medikamente Gut steuerbar, gut verträglich, keine relevanten Interaktionen Auswirkungen auf Krankheitsverlauf: Assoziation der kumulativen LD-Dosis mit Inzidenz von Therapie-bezogenen motorischen Komplikationen (Dyskinesien, on-off- Fluktuationen), v.a. bei Patienten mit PD-Manifestationsalter < 65 Jahre, Problem: pulsatile DA-Rezeptorstimulation Grundsatz L-DOPA: So wenig wie möglich, so viel wie nötig Empfehlungen: sofern im individuellen Einzelfall vertretbar keine Levodopa-Initialtherapie bei Patienten unter 65 Jahre Aber: erste Wahl bei älteren (> 70 J.) und multimorbiden Patienten

7 Levodopa: spezielle galenische Zubereitungen Retardiert Madopar Depot, Nacom 100/200 mg retard geeignet zur nächtlichen DA-Substitution tagsüber oft problematisch durch unzuverlässige Resorption im GI- Trakt (i.d.r. Aufnahme von ca. 70 % der LD-Dosis) Löslich Madopar 100 mg LT schnelle Anflutung, hohe Plasma-peaks, rascher Wirkeintritt cave: Abhängigkeitsproblematik (Dopamin-Dysregulationssyndrom) Indikation: v.a. morgendliche off-phase (early morning dystonia), Bedarfsmedikation bei paroxysmalen off-phasen und akinetischer Krise, Levodopa-Test ( mg p.o.)

8 Levodopa-Dosierung Noch mal: So wenig wie möglich, so viel wie nötig! Anhalt für Tagesdosis in Frühphase ( Honeymoon Phase ): 3 x 100 mg; Start 2 x 50 mg, langsam alle drei Tage um 50 mg steigern. Zur Prophylaxe peripherer dopaminerger NW in Einstellungsphase: Domperidon (Motilium ) 3 x 20 mg: Motilium 10 mg Während Krankheitsprogression Steigerung der Tagesdosis nach Bedarf, mittlerer Dosisbereich mg, > 700 mg Hochdosis-Therapie Im fortgeschrittenen Stadium Kombinationstherapie anstreben, um Gesamtdosis und Anzahl der Einnahmezeitpunkte zu begrenzen Einzeldosis i.d.r. (25) (250) mg

9 Dopaminagonisten Wirkung an D1/D2-Rezeptorfamilie unter Umgehung des präsynaptischen dopaminergen Neurons Zwei Gruppen: Ergot-Derivate Derivate: Bromocriptin, Pergolid, Lisurid, DHEC, Cabergolin Non-Ergot Ergot-Derivate: Pramipexol, Ropinirol, Rotigotin, Apomorphin Geringere Inzidenz von motorischen Spätkomplikationen bei initialer Monotherapie mit DA unter Verzicht auf Levodopa bei IPS Manifestationsalter < 65 Jahre; Daten liegen vor für Beobachtungsintervall von 5 Jahren (Pergolid, Pramipexol, Ropinirol) Empfehlung zur initialen DA-Monotherapie bei Patienten mit Erkrankungsalter < 65 Jahre aber: Symptomatische Wirkung geringer als Levodopa (ca. 50 %) Verhältnis Wirkung/Nebenwirkung ungünstiger als Levodopa (v.a. bei alten und multimorbiden Patienten)

10 Dopaminagonisten: Rezeptorprofil D1 D5 D2 D2 D3 D4 Pramipexol Rotigotin Apomorphin Lisurid Pergolid Bromocriptin DHAEC Cabergolin Ropinirol

11 Dopaminagonisten: Nebenwirkungen Allgemein dopaminerge periphere und zentrale NW: Übelkeit, orthostatische Dysregulation, Beinödeme, DA-induzierte Halluzinose und Psychose, erhöhte Tagesmüdigkeit (Gruppeneffekt für alle DA, Aufklärung über mögliche verminderte Fahrfähigkeit) Pleuropulmonale und retroperitoneale Fibrosen unter Ergot- Derivaten (selten) seit 2004 Anhalt für vermehrte Herzklappenfibrosen unter Pergolid und Carbergolin (vermittelt über 5-HT 2B -Rezeptor) daher: insbesondere Pergolid (Ergot-Derivate) Mittel der 2. Wahl Empfehlungen für Anwendung Ergot-Derivate: - Aufklärung über potentielles Risiko der Herzklappenfibrose - TTE vor Therapieeinleitung und einmal jährlich im Verlauf - Sofortiger Therapieabbruch bei nachgewiesenen Fibrosen - bei möglicher Dosis-NW-Beziehung sorgfältige Indikationsstellung für Dosiserhöhungen

12 Dopaminagonisten: Dosierungsempfehlungen Ergot Non-Ergot Bromocriptin Lisurid DHAEC Pergolid Cabergolin Ropinirol Pramipexol Rotigotin Pravidel Dopergin Almirid Parkotil Cabaseril Requip Sifrol Neupro Woche 1 1 x 1.25 mg 1 x 0.1 mg 2 x 5 mg 3 x 0.12 mg 1 x 1 mg 3 x 0.25 mg 3 x mg 1 x 2 mg Woche 2 2 x 1.25 mg 2 x 0.1 mg 2 x 10 mg 3 x 0.25 mg 1 x 2 mg 3 x 0.5 mg 3 x 0.18 mg 1 x 4 mg Woche 3 3 x 1.25 mg 3 x 0.1 mg 2 x 15 mg 3 x 0.5 mg 1 x 3 mg 3 x 0.75 mg 3 x 0.35 mg 1 x 6 mg Woche mg Woche mg 4 x 0.1 mg 3 x 15 mg 3 x 0.75 mg 1 x 4 mg 3 x 1.0 mg 3 x 0.7 mg 1 x 8 mg x 20 mg 3 x 1.0 mg 3 x 2 mg Woche 6 3 x 2.5 mg 4 x 0.2 mg 3 x 3 mg Woche mg 4 x 0.25 mg Woche 8 3 x 5 mg Mittl. Tagesdosis Max. Tagesdosis Äquivalenz 300 mg LD 15 mg 1.25 mg 60 mg 3 mg 4 mg 9 mg 2.1 mg 8 mg 40 mg 4 mg 120 mg 5 mg 6 mg 24 mg 3.3. mg 16 mg 20 mg 3 mg 80 mg 3 mg 4.5 mg 12 mg 2.1 mg??

13 Dopaminagonisten: welches Präparat? Kaum EBM-Daten zur Differentialtherapie verfügbar Leitempfehlungen: Non-Ergot-Präparate bei Neueinstellung bevorzugen Berufstätige, jüngere Patienten mit Wunsch nach einmaliger Einnahme pro Tag: Präparate mit langer HWZ, Cabergolin (Cabaseril ) (64 h), Ropinirol (Requip ) retard Tremordominanz-Typ: Pramipexol (Sifrol ) Begleitende depressive Symptomatik: Pramipexol (Sifrol ) Bei Dysphagie: Rotigotin (Neupro ) transdermal Bei akinetischer Krise und perioperativ: Apomorphin sc. (ApoGo ) Bei schweren motorischen Fluktuationen: Präparate mit langer HWZ (Cabergolin, Cabaseril, oder Ropinirol (Requip ) retard) oder Apomorphin sc. (ApoGo ) kontinuierlich über Mini-Infusionspumpe

14 Empfehlungen der DGN-Leitlinien Parkinson-Patienten unter 70 Jahre ohne wesentliche Komorbidität: Therapieeinleitung der ersten Wahl ist die Monotherapie mit einem Dopamin-Agonisten (A). Bei unzureichender Wirkung einer Monotherapie mit Dopamin- Agonisten oder Unverträglichkeit, bevor eine ausreichend wirksame Dosis erreicht wurde, wird zur weitergeführten Agonistentherapie eine Kombinationstherapie mit L-Dopa eingeleitet (A). Parkinson-Patienten über 70 Jahre oder multimorbide Patienten: Therapieeinleitung der ersten Wahl ist die Monotherapie mit Levodopa (A). Bei älteren und multimorbiden Patienten sollte eine Monotherapie mit L-Dopa fortgesetzt werden, solange keine Wirkungsfluktuationen oder andere Therapiekomplikationen auftreten (A).

15 Gegenüber Levodopa-Monotherapie bietet die Kombination mit COMT-Hemmern eine längere Plasmahalbwertszeit mit einer erhöhten Aufnahme von Levodopa in das Gehirn DDC = Dopa-Decarboxylase COMT = Catechol-O-Methyltransferase Gordin et al., 2004

16 COMT-Hemmer verändert die Pharmakokinetik von Levodopa 2,5 Levodopa im Plasma (µg/ml) 2,0 1,5 1,0 0,5 Levodopa plus Entacapon Levodopa Zeitspanne, um die die Halbwertszeit von Levodopa verlängert wird 0 0 0, Zeit in Stunden Gordin et al, 2004

17 COMT-Hemmer Wirkprinzip: Inhibition des peripheren Abbaus von L-DOPA zu 3-O-Methyldopa (3-OMD) durch COMT, dadurch erhöhte Bioverfügbarkeit von Levodopa im Gehirn (verlängerte LD HWZ von 2 auf 3 h), verlängerte Wirkdauer (Zunahme der on-zeit), keine wesentliche Änderung des Plasma-Peaks von Levodopa Indikation: Spätstadium mit on-off-fluktuationen und Dyskinesien Notwendigkeit der Reduktion dopaminerger Substanzen Entacapone (Comtess ): rein peripher Dosis: Gabe von 200 mg mit jeder Levodopa-Einnahme Maximaldosis 10 x 200 mg (1 Tbl. Comtess ) pro Tag feste Kombination mit LD: Stalevo 50/200; 100/200; 150/200 Tolcapone (Tasmar ): gering auch zentral bei V.a. Hepatotoxizität 1998 von EMEA Zulassung ausgesetzt (nicht in Schweiz und USA) derzeit wieder zugelassen: 2. Wahl bei Fluktuationen regelmäßige Leberwertkontrolle Dosis: 3 x 100 mg (längere HWZ als Entacapone) NW: Orangeverfärbung des Urins, Diarrhoe (bis 20%), Übelkeit, Dyskinesien

18 MAO-B-Hemmer Selegilin (Movergan, Antiparkin, u.a.) Rasagilin (Azilect ) Selektive, irreversible Hemmer der zentralen MAO-B Selegilin: hoher first pass Effekt, Metabolite (Met)Amphetamin NW: Schlafstörung, Psychose Interaktionen (nicht geben mit SSRI, MAO-A-Hemmer, Triptane) Dosis: Selegelin 1 x 5 mg, Rasagilin 1 x 1 mg Zulassung für Mono- und Kombinationstherapie Schwacher symptomatischer Effekt DATATOP-Studie: Selegelin-Monotherapie im Frühstadium kann Levodopa-Notwendigkeit um Monate verzögern Neuroprotektiver Effekt (v.a. durch Hemmung oxidativen Stresses in dopaminergen Neuronen) umstritten

19 Amantadin Nicht-kompetetiver NMDA-Rezeptorantagonist Reduktion der NMDA-induzierten ACh-Freisetzung Durch pulsatile dopaminerge Stimulation Konfigurationsänderung der striatalen NMDA-Rezeptoren mit Glutamat-Hypersensitivität (potentielle Rolle bei Dyskinesien) Wirkung auf Akinese = Rigor > Tremor Oft Besserung Allgemeinbefinden, Stimmung, Antrieb NW: Unruhe, Schlafstörung, Ödeme, Livedo, Psychose (!) cave: Potenzierung der Psychose-Gefahr bei Kombination von Levodopa mit Amantadin! Dosierung: genrell Gabe morgens und mittags Amantadinhydrochlorid bis 300 mg ( ), Amantadinsulfat bis 600 mg ( ) Amantadin-HCl schlechter verträglich (schnellere Resorption, höhere Spitzenkonzentrationen) Indikation: Frühstadium, Kombinationsbehandlung im Spätstadium, Dyskinesien, on-off-fluktuationen iv bei akinetischer Krise

20 Budipin Rich compound;dirty drug. V.a. NMDA-Antagonist antiglutamaterg, anticholinerg, noradrenerg, indirekt dopaminerg (erhöhte DA-Freisetzung, verminderter DA-Reuptake) Wirkung Tremor > Akinese = Rigor Dosis: Parkinsan (Budipin) 3 x 10 bis 3 x 20 mg NW: QT-Zeit-Verlängerung! Cave: ventrikuläre HRST! Nur über kontrollierte Verscheribung verfügbar Regelmäßige EKG-Kontrollen verbindlich Reservemedikament v.a. bei Parkinson-Tremor

21 Anticholinergika 1880 erstmals zur Parkinson-Therapie eingesetzt (Belladonna) 1950 Markteinführung von Trihexphenidyl (Artane ) V.a. Effekt auf den Tremor, auch Hypersalivation und vermehrte Schweißbildung NW: anticholinerges Syndrom Mundtrockenheit, Akkomodationsstörungen, Tachykardie, Blasenentleerungsstörungen, Obstipation; v.a. auch Psychose, Halluzinose, kognitive Dysfunktion KI: Engwinkelglaukom, Prostatahyperplasie, Herzerkrankungen, Demenz, Psychose, Myasthenia gravis, Epilepsie Indikation: 2. Wahl bei jungen Patienten mit Tremordominanztyp Je älter der Patient, desto eher sollte auf Anticholinergika verzichtet werden! Dosierung: so niedrig wie möglich; ein- und ausschleichend dosieren; 2-3 Einzelgaben pro Tag Häufig verwendet: Biperiden (Akineton ) 6-8 mg Bornaprin (Sormodren ) 8-12 m Metixen (Tremarit ) mg Trihexphenidyl (Artane ) 6-15 mg

22 Medikamentöse Therapiestrategien in der Frühphase des Morbus Parkinson Alter < 65 Jahre Tremortyp 1. Wahl: Dopaminagonist + Selegilin/Rasagilin 2. Wahl: Amantadin + Sel./Ras. oder Selegilin/Rasagilin Mono 3. Wahl: L-DOPA 4. Wahl: Antichol./Budipin/Clozapin Erstmanifestation Akinese- Rigor-Typ 1. Wahl: Dopaminagonist + Selegilin/Rasagilin 2. Wahl: Amantadin + Sel./Ras. oder Seleglin/Rasagilin Mono 3. Wahl: L-DOPA Alter > 65 Jahre Tremortyp Akinese- Rigor-Typ 1. Wahl: L-DOPA + Dopaminagonist 2. Wahl: L-DOPA Mono 3. Wahl: + Sel./Ras.+ Amantadin 4. Wahl: Budipin 1. Wahl: L-DOPA + Dopaminagonist 2. Wahl: L-DOPA Mono 3. Wahl: + Sel./Ras.+ Amantadin

23 Parkinson-Therapie: Medikamenten-Einsatz L-DOPA MAO-B Hemmer Dopaminagonisten COMT- Hemmer Amantadin Anticholinergika Tremor, junge Patienten Frühstadium Mittleres Stadium Spätstadium

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