Eisentherapie in verschiedenen Lebensaltern. Dr. F. Martius. Läufelfingen, Sept 12

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1 Eisentherapie in verschiedenen Lebensaltern Dr. F. Martius

2 Agenda Grundlagen / Ideologische Streitereien Häufigkeit von Anämie und Eisenmangel in verschiedenen Lebensaltern Ursachen von Eisenmangel im Alter im Vergleich zu jüngeren Erwachsenen Abklärung / DD ACD (AOI) Therapieoptionen (Evtl: Abklärungsweg bei Fatigue)

3 Literatur J. Fehr et al. : Diagnose und Behandlung von Eisenmangel ohne Anämie Praxis 2009;98: F. Martius: Eisenmangel ohne Anämie ein heisses Eisen? Schweiz Med Forum 2009;9:

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5 Die ideologischen Extrempositionen Auch bei kleiner Wahrscheinlichkeit eines kausalen Zusammenhangs will ich keinem Patienten eine potentiell wirksame Therapie vorenthalten Für jedes Symptom sind nicht nur Assoziationsstudien, sondern doppeltblinde Interventionsstudien nötig Nützt s nüt so schadt s nüt Pekuniäre Interessen sind das häufigste Motiv für Verschreibung von parenteralem Eisen

6 Fall 1 : Frau B.E., 1957 Okt 08 Rückkehr aus Aegypten: Diarrhoe Zufallsbefund Tropeninstitut: Hb 86 g/l, MCV 78 fl, Lc 3400/µl Nachkontrolle bei HA vorgeschlagen Frage: Ferritinwert bei HA 3 Wochen später?

7 Fall 1 : Frau B.E., 1957 Ferritin November 08: 2 µg/l Wie weiter? Serumeisen /Transferrinsättigung? Suche Sprue (Antikörper?) KM mit Eisenfärbung? Gastroskopie? Colonoskopie? Gyn. Kons? Anderes?

8 Fall 1 : Frau B.E., 1957 Ferritin November 08: 2 µg/l Wie weiter? Serumeisen /Transferrinsättigung? Suche Sprue (Antikörper?) KM mit Eisenfärbung? Gastroskopie? Colonoskopie? Gyn. Kons? Anamneseergänzung/Status

9 Normal Iron Homeostasis in Humans Pietrangelo, A. N Engl J Med 2004;350:

10 Eisen beim Erwachsenen Andrews NC: NEJM 1999 Cook JD: Blood 2003

11 Ideologischer Streitpunkt 2 Frauen und Männer haben verschiedene Normwerte für Hb und Ferritin, sie sind biologisch anders Frauen sind eigentlich menstruierende Männer. Sie sollten die gleichen Normwerte haben

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13 Eisenstoffwechsel Repetitorium Faustregel: 1 ml Erythrozyten enthält 1 mg Eisen Beispiel: Frau 50 kg, Hkt 40% : 50 x 0,07 x 0,4 = 1400ml Ec Mann 80 kg, Hkt 45% : 80 x 0,07 x 0,45 = 2500ml Ec Speichereisen : Frau 600 mg Mann mg Gewebeeisen: ca. 300 mg Totales Körpereisen: Frau: 2300 mg Mann: 4000 mg

14 Bei Fe-Mangelanaemie von 80g/l: Frau 1000 mg Mann 1600 mg d.h. Eisendefizit bei schwerer Fe-Mangelanaemie zwischen 1 bis 2,5 g Gewebeschädigung durch Eiseneinlagerung ab ca. 10 g Gesamtkörpereisen relevant.

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16 Normalzustand Mann 80 kg Gewebeeisen Hb-Eisen Speichereisen

17 Normalzustand Frau 50 kg Gewebeeisen Hb-Eisen Speichereisen

18 Frau mit Eisenmangelanämie 80g/l Gewebeeisen Hb-Eisen Speichereisen

19 Frau mit Eisenmangelanämie 80g/l Gewebeeisen Hb-Eisen Speichereisen

20 Fall 2 16 jährige Schülerin Menarche mit 11 Jahren Seit 13 Altersjahr viel müde in der Schule, Konzentrationsschwierigkeiten Kinderärztin stellt Eisenmangel fest, Therapieversuche mit diversen Tabletten, angeblich kein Erfolg 2008/ x Eiseninfusionen, Ferritinwert sei auf 76 ug/l gestiegen, jedoch subjektiv kein grosser Unterschied. Venenverhältnisse immer schwierig, Inf. zt schmerzhaft. Ergänzende Fragen?

21 Ergänzende Fragen Dauer / Intensität der Periode Wie lange? Wieviele Tampons/Vorlagen?Abgang von Koageln nach Tag 1? Nasenbluten? Nahrungsgewohnheiten: Vegetarier, Veganer? Tee- / Kaffe-/ Milchkonsum? Was heisst "kein Erfolg" nach oraler Therapie? Wie erfolgte die orale Therapie?

22 Beurteilung des menstruellen Blutverlustes Kennen Sie anamnestische Kriterien, die Verdacht auf Menorrhagie (> 80 ml/ Periode) erwecken?

23 Beurteilung des menstruellen Blutverlustes Tampons alleine ungenügend Mehr als 4 Binden / Tag oder mehr als 12 / Periode Abgang von grossen Gerinnseln (>2cm) oder Persistenz von Gerinnseln am 2. Tag Blutungsdauer > 7 Tage

24 Befunde Nervöse, leptosome 16. j Patientin, wirkt klin. gesund Hb 133 g/l, Ferritin 26 ug/l, Transferrinsättigung 22% (no %) CRP und ALAT normal Procedere?

25 Parameter zur Messung des Eisenstatus Hb / MCV Serumeisen Transferrin / Transferrinsättigung Ferritin Löslicher Transferrinrezeptor (stfr)

26 Ferritin: bester Parameter für Eisenmangelanämie Guyatt GH et al: J Gen Intern Med 1992 Wenig oder keine diurnale Schwankungen Akutphasen- und Speicherprotein Korrelation Ferritin- Eisenspeicher Eisenspeicher (mg) = (8-10) x Ferritin [ng/ml] Eisenmangel: einzige Ursache für sehr tiefes Ferritin Guyatt GH et al: J Gen Intern Med 1992: 55 Studien, N=2579 Receiver-operator characteristics curves, mean areas: Serum ferritin /- 0.1, ZPP 0.77, MCV 0.76, Transferrinsättigung 0.74

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28 ...aber: Erhöht unabhängig von Fe-Status: Akute oder chronische Entzündung (Verdreifachung?) Malignome Hepatopathien Alkoholkrankheit

29 Erfahrungswerte bezüglich Ferritin Bei fehlender Entzündung entspricht für den Bereich 50 bis 300 µg/l 1 µg/l Serumferritin etwa 10 mg Speichereisen, d.h.: Ferritin 50µg/l entsprechen 500 mg Speichereisen Ferritin 200 µg/l entsprechen 2000 mg Speichereisen Cut off s: Ferritin < 12 µg/l: 59% Sensitivität, 99% Spezifität für Eisenmangel Ferritin < 30 µg/l: 86% Sensitivität, 91% Spezifität für Eisenmangel

30 Eine zusätzliche Entzündung, zb rheumatoide Arthritis, erhöht den Serumferritinwert ca. um den Faktor 3, d.h. bei Werten < µg/l häufig begleitender Eisenmangel. Ein Ferritinwert > 100 µg/l beweist eine genügende Eisenversorgung. Bei Therapie mit Erythropoetin (renale Anaemie, Tumoranaemie, Anaemie bei chronischer Erkrankung) ist ein Ferritinwert > µg/l anzustreben.

31 Eisenmangel ohne Anämie

32 Prävalenz Eisenmangel/Eisenmangelanämie in National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) Looker AC et al: JAMA 1997: 277: 973 Alter Eisenmangel Eisenmangelanämie F M F M < < < <1 3 < <1 5 <

33 Eisenmangel in der Schweiz Die durchschnittliche Eisenzufuhr von St. Galler Schülern lag im empfohlenen Bereich, war bei Mädchen aber deutlich zu tief. Diese Ergebnisse wurden durch entsprechend tiefe Serumferritinwerte bei einem Teil der Mädchen aus der Studienpopulation bestätigt. In einer nationalen Studie wurden schwangere Frauen im 2. und 3. Trimester auf ihren Eisen- und Folsäure-Status untersucht. Nur 5.5 % der 381 Frauen waren anämisch (2. Trimester Hb < 10,5 g/dl, 3. Trimester Hb < 11.0 g/dl). Bei 3 % der Frauen war die Anämie auf Eisenmangel zurückzuführen. 3.7 % der Frauen wiesen eine zu tiefe Folsäure- Konzentration im Serum auf. BAG 2001: Aktionsplan Ernährung und Gesundheit: Eine Ernährungspolicy für die Schweiz

34 Frau mit leeren Eisenspeichern ohne Anämie Gewebeeisen Hb-Eisen Speichereisen Gewebeeisen Hb-Eisen Speichereisen

35 Mögliche Symptome des Eisenmangels (neben Anämiesymptomen) Haarausfall Verminderte körperliche Leistung Brüchige Nägel Mundwinkelrhagaden Zungenatrophie, Schluckstörung Restless legs ADS Kognitive Beeinträchtigung Depressionen, Konzentrationsstörungen Kopfschmerzen, Schwindel Fatigue

36 Symptome bei Eisenmangel ohne Anämie Fatigue eine gute Studie aus Lausanne mit Intervention: 80 mg perorales Eisen doppelblind vs. Placebo Rückgang der Müdigkeit um 29% auf einer VAS versus 13% in der Placebogruppe

37 Iron supplementation for unexplained fatigue in non-anaemic woman: double blind randomized placebo controlled trial Verdon F et al: BMJ 2003; 326: Frauen, 18-55J. (Mwert 35J.) mit Müdigkeit, Hb >11,7g/dl, keine körperl. oder psychiatr. Ursache der Müdigkeit oder chronic fatigue syndrome Oral Ferrous sulphate 80mg/d (Tardyferon) elementares Eisen (n=75) vs. Placebo (n=69) für 4 Wochen Subgruppenanalyse: nur Pat. mit Ferritin 50 ug/l mit signifikantem Effekt - > verminderter Müdigkeit

38 Was bringt perorales Eisen bei Blutspenderinnen? S. Waldvogel et al. BMC Medicine 2012;10:8 Gesunde Frauen, Alter Jahre mit Hb> 120 g/l, aber Ferritin < 30 ug/l 1 Woche nach Blutspende wurden randomisiert 50 % erhielten 4 Wochen 80 mg Fe 50 % erhielten Placebo Kontrolle Hb, Ferritin, Fatigue nach 1 Mt.

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42 Parenterales Eisen bei Fatigue Studie aus Uni ZH: Bei Frauen mit Fatigue und Serum-Ferritin unter 50 ng/ml wurde verblindet die iv-gabe von 800 mg Venofer oder Placebo verglichen

43 Studiendesign Gibt es einen Unterschied bezüglich Fatigue bei verblindeter parenteraler Gabe von Eisen oder Placebo? Einschlusskriterien: Frauen mit Fatigue und Hb> 120g/l und Ferritin unter 50 ng/ml

44 Intervention 4 x 200 mg Venofer oder 4 x NaCl innert 2 Wochen Infusionen und Schläuche eingepackt Applizierende Aerzte nicht in Studie involviert Erhebung der Fatigue mittels validierter Fragebogen zum Zeitpunkt 0, 6 und 12 Wochen

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47 Verlauf Fatigue bei Patienten mit Ferritin < 15 ng/ml

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49 Nebenwirkungen

50 Konklusion Durch parenterale Gabe von Eisen kann bei Patientinnen mit EoA Fatigue gebessert werden. Der Effekt ist beschränkt auf Frauen mit Ferritin < 15 ng/ml Es besteht ein erheblicher Placebo-Effekt Nachsatz: die orale Therapie ist viel billiger und sollte immer zuerst versucht werden!

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54 Symptome bei Eisenmangel ohne Anämie Haarausfall Es liegen im wesentlichen nur Assoziationsstudien vor, keine Interventionsstudien mit genügend grossen Fallzahlen. Die Resultate sind widersprüchlich. Die neueste Studie aus Zürich ergibt keine Assoziation. Kantor J. et al: Decreased serum ferritin is associated wilth alopecia in women. J Invest Dermatol 2003;121:985-8 Bregy A. et al: No association between serum ferritin levels > 10 microg/l and hair loss activity in women. Dermatology 2008;217:1-6

55 Symptome bei Eisenmangel ohne Anämie Körperliche Leistungsfähigkeit Friedmann B et al: Med Sci Sports Ex 2001; 33: Trainierte Athletinnen, Ferritin < 20ug/l, normales Hb, 100mg Fe 2x/d oder Placebo für 12 Wochen VO2max und O2-Konsum in Verum Gruppe sign. erhöht (wenig) Tsalis G et al: Int J Sports Med 2004; 25: Schwimmer (m+f) in 6monatiger Trainingsperiode Alle: normale Hb, Ferritin > 7ug/l 3 Gruppen: Eisensupplement, Eisenreiche Diät, Kontrollgruppe Diätanalyse: alle 3 Gruppen erreichen empfohlene tägl. Zufuhr => kein Leistungsgewinn wenn Supplementierung ohne Eisenmangel!

56 Eisenmangel ohne Anämie trotzdem substituieren? Eisensubstitution bei nicht-anämen, eisendefizienten Frauen: 1. Hinton PS et al: J Appl Physiol 2000; 88: Brownlie T et al: Am J Clin Nutr 2002; 75: Brownlie T et al: Am J Clin Nutr 2004; 79: Alle: Untrainierte, aktive Frauen, 18-33J, Hb>12g/dl, Ferritin<16 ug/l, randomisiert 8mg Eisen BID (2,3), bzw. 10mg Fe BIO (1) vs. Placebo für 6 Wochen, Trainingsprogramm (Fahrradergometer), kontrollierte Diät

57 Eisenmangel ohne Anämie trotzdem substituieren? Resultate: 1.: Interventionsgruppe: S-Ferritin, Fe und Transferrinsättigung, stfr ; 15km trial bei 70% VO 2 max: beide Gruppen verbessert, Interventionsgruppe 2x Placebogruppe ->Effekt der Therapie va. bei Probanden mit erhöhtem stfr zu Beginn 2.: Grössere Verbesserungen von absoluter und relativer VO 2 max in Vergleich mit Placebo -> Effekt va. bei erhöhtem stfr zu Beginn 3.:100mg FeSO4 vs Placebo über 6 Wochen, Fahrradergometer (15km) Signifikanter Effekt auf benötigte Zeit für 15km, geleistete Arbeit, %VO 2 max (% max. Sauerstoff-uptake) bei Probandinnen mit erhöhtem stfr zu Beginn (cutoff 8.0mg/l), kein Effekt bei normalem baseline stfr

58 Konklusion Eisensubstitution bei nicht-anämen eisendefizienten Frauen verbessert Ausdauer Verwendete Substituionsdosen variiern stark (8mg/d- 100mgx2/d) -> wahrscheinlich reichen 8mg/d Substitution ist nur bei Mangel sinnvoll Keine Eisensubstitution ohne nachgewiesenen Mangel! -> Körper verfügt über keine Regulationsmechanismen, um überschüssiges Eisen auszuscheiden!

59 Symptome bei Eisenmangel ohne Anämie Infektanfälligkeit Schwerer Eisenmangel beeinträchtigt granulozytäre und lymphozytäre Funktionen Eisenentzug ist eine Hauptwaffe des Körpers gegen bakterielle Infekte Wo liegt das Optimum: In den Tropen bei uns?

60 Symptome bei Eisenmangel ohne Anämie Infektanfälligkeit Studie aus Frankreich: bei 400 untersuchten Frauen kein Unterschied bezügl. Infekthäufigkeit in Gruppe mit Eisenmangel (Ferritin 8) versus Gruppe mit normalem Eisenspeicher (Ferritin 46)

61 Konklusionen Eisenmangel ohne Anaemie ist eine Realität Viele Symptome sind unspezifisch, andere Ursachen müssen ausgeschlossen werden Parenterale Eisentherapie nur, wenn orale Therapie nicht vertragen wird Kurzzeitverträglichkeit ist sehr gut, es liegen keine Langzeitdaten vor, bei Jugendlichen daher Zurückhaltung geboten!

62 Fall 1 : Frau B.E., 1957 Ferritin November 08: 2 µg/l Wie weiter? Serumeisen /Transferrinsättigung? Suche Sprue (Antikörper?) KM mit Eisenfärbung? Gastroskopie? Colonoskopie? Gyn. Kons? Anamneseergänzung/Status

63 Fall 1 : Frau B.E., 1957 Anamnese ergänzen? Alte Laborwerte? Appetit gut, Stuhlgang unauffällig, Gewicht konstant, isst wenig Fleisch, aber keine Vegetarierin. Keine Unverträglichkeiten. Periode bis vor 1 Mt. regelmässig, 4 Tage alle 28 Tage. Seit mehr als 8 Jahren Eisenmangel bekannt, Hb jeweils grenzwertig, Ferritin tief. Intermittierend Eisentherapie po, subj. schlecht toleriert. Beurteilung? Weitere Abklärung?

64 Ursachen des Eisenmangels Andrews NC: NEJM 1999, andere Inadäquate Absorption Schlechte Verfügbarkeit Antacida oder hoher Magen-pH Zuviel Kleie, Tannin, Phytate oder Stärke Kompetition mit anderen Metallen (Kupfer, Blei) Verlust/Dysfunktion der Enterozyten Darmresektion Zoeliakie Inflammatory bowel disease Intrinsische Defekte der Enterozyten Andere Atransferrinämie Antitransferrin-Rezeptor-Ak Vermehrter Verlust (okkult/makroskop): Gastrointestinal: Epistaxis, Varizen, Gastritis, Ulcus, Tumor, Meckel Divertikel, Parasiten, ASA, Gefässmalformationen, Inflammatory bowel disease, Divertikulose, Haemorrhoiden Urogenitale Verluste: Menorrhagie, CA, chronische Infekte Hämoglobinurie Pulmonale Verluste: Pulm. Hämosiderose, Infekte Andere: Trauma, Blutentnahmen/-spender, grosse Gefässmalformationen EPO, va. wenn auch Hämodialyse

65 Ursachen des Eisenmangels im klinischen Alltag 1. Chronische Blutung (gastrointestinal, genital) 2. Chronische Blutung (gastrointestinal, genital) 3. Resorptionsstörung (Sprue, GI Bypasschirurgie, St. nach Magenteilresektion, Helicobacter-assoz. Gastritis, Antacida jeder Art) 4. Nutritiv (extreme Vegetarier) 5. Kombination der obigen 6. Phasen raschen Wachstums

66 Eisenmangel: wen weiter abklären? Ioannou GN et al: Am J Med 2002; 113: First National Health and Nutrition Examination Survey Alter 25-74J.: n=14 407: Fragebogen, Status, Labor Keine bekannte GI-Malignome Anämie: Hb < 5. Percentile für Alter und Geschlecht Eisensättigung <15% N= 9024: 716 (8%) mit Eisenmangel, 143 (1.6%) mit Anämie

67 Ioannou GN et al: Am J Med 2002; 113: Nach 2 Jahren: 18 (0.2%) gastrointestinale Malignome 13 Colon/Rectum, 3 Magen, 1 Oesophagus/ Dünndarm 442 prämenopausale Frauen mit Eisenmangel (92 mit Anämie): keine gastrointestinale Malignome Männer/postmenopausale Frauen: GI-Malignome bei 3/51 (6%) mit Anämie, bzw. 2/223 (1%) mit Fe- Mangel ohne Anämie [Vgl. Kontrollgruppe: normales Hb und Eisensättigung: 11/5733 (0.2%)] alle Malignome im Alter 50J.

68 Probatorische perorale Eisentherapie EErlaubt bei Ferritinwerten < 100 µg/l bei bekannter Blutungsquelle. EErfolgskriterien: Retikulozytenanstieg (mässig) nach einer Woche. Hb Anstieg um 20 g/l innert 3 Wochen. BBei fehlendem oder unvollständigem Ansprechen grosse DD: RResorptionsstörung, zb Sprue, Magenresektion PPersistierende relevante Blutung rot: Indikation für parenteral Zusätzliche Eisenverwertungsstörung Falsche Diagnose

69 Dosierung (Ganzoni-Formel oder ganz ohni Formel?) Abschätzen des Eisendefizits: Frau von 70 kg, Hb 80 g/l, entsprechend einem Hämatokrit von 20 1) Blutvolumen ca. 1/13 KGW (70 kg: 5 Liter) 2) (Soll Hämatokrit) minus (Ist Hämatokrit), = 20 3) Es fehlen 0.2 x 5000 ml Ec (1000 ml) 4) für 1 ml Ec braucht es 1 mg Fe, also total 1000 mg 5) dazu das gewünschte Speichereisen, zb 700 mg 6) ergibt 1700 geschätztes Defizit 7) plausibel: ja, Wert liegt zwischen 700 mg und 2.5 g

70 Dosierung (Ganzoni-Formel oder ganz ohni Formel?) Orale Therapie Parenterale Therapie Abschätzen des Defizits, zb 1700 mg Annahme von 10% Resorption, bei 100 mg Tbl. also 10 mg. Therapiedauer ergo 170 Tage. Kontrolle mittels Hb/ Ferritinkontrolle nach 4 Wochen Abschätzen des Defizits, zb 1700 mg Fe-Mangel mit Anämie: Beginn mit 500 mg Ferinject, fortfahren nach einer Woche bis zur errechneten Dosis Bei Fe-Mangel ohne Anämie je nach Ferritinwert < 10 µg/l kumulativ 1000 mg µg/l kumulativ 500 mg >30 µg/l 200 mg Ferinject Ferritinkontrolle frühestens nach 8 Wochen

71 Errechnete Eisendosen von > 3g sind immer eine Fehlberechnung, normalerweise liegen die Dosen zwischen 1 und 2 g Total iron dose (mg) in iron deficiency anemia [150 actual Hb (g/l)] x Body weight (kg) x 0.3 Total iron dose (mg) in iron deficiency without anemia [100 actual ferritin mg/l] x 10]

72 Bei nachgewiesenem Eisenmangel mit Compliance- oder Verträglichkeitsproblemen der peroralen Therapie iv Gabe von Venofer nach Abschätzung des erwarteten Eisendefizites (i.d.r. 1 2 Gramm) Maximaldosis 400 mg Venofer pro Applikation, empfohlen mg in Kurzinfusion über 30 min. Maximaldosis Ferinject 500 mg pro Applikation. Bei Frauen mit schweren Menorrhagien nach Auffüllen der Speicher periodisch wiederholen (Eisenverluste bis 100 mg/monat möglich)

73 Wo ist das Eisen? Hämoglobin (Hb) Ferritin Transferrin

74 Wo ist das Eisen?

75 Wo ist das Eisen? 2000 mg 1000 mg 20 mg 170 mg max. 3 mg

76 Was ist ein normales Ferritin? Erhöhte Ferritinwerte Entzündung Tumore Lebererkrankungen macrophage activation syndrome Eisenüberladung 20mg/l 45mg/l 100mg/l 300mg/l (Männer) 200mg/l (Frauen)

77 Fe-Metabolismus bei chronischer Entzündung Hepcidin Intestinale Resorbtion Mobilisation aus den Macrophagen Serumeisen Decreased absorption Decreased mobilization

78 Die zentrale Rolle von Hepcidin im Eisenstoffwechsel Goodnough, L. T. et al. Blood 2010;116:

79 Anämie im Alter: take home message Häufig Anämie meistens mild Ein Hb unter 120 g/l ist pathologisch, Ausnahme: schwarze Frauen jeden Alters (Limite 115 g/l) Dies gilt auch bei älteren Patienten Am häufigsten Anämie of chronic disease und Fe-Mangel (unklar>acd >Fe-mangel) Sehr oft bleibt die Ursache ungeklärt (cave MDS) Einfach und gut abzuklären: Blutbild mit Ec-indices und Reti, Handdifferenzierung

80 Eisen und Tumorrisiko / Epidemiologische Daten

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