Eisenmangel und Anämie bei chronischer Herzinsuffizienz

Transkript

1 116 Eisenmangel und Anämie bei chronischer Herzinsuffizienz Was tun im klinischen Alltag? Stephan von Haehling Klinik für Kardiologie und Pneumologie, Universitätsmedizin Göttingen Leistungsfähigkeit, Wohlbefinden und Prognose sind bei Patienten mit Herzinsuffizienz von vielerlei Faktoren abhängig, unter denen auch Anämie und Eisenmangel zu nennen sind. Eisenmangel ist in dieser Hinsicht schon relevant, wenn noch gar keine Anämie vorliegt. Blutbild und Serumwerte von Ferritin und Transferrinsättigung gehören daher zur Standarddiagnostik bei diesen Patienten. Anämien müssen ätiologisch eingeordnet werden, gegebenenfalls muss eine Blutung ausgeschlossen werden. Transfusionen sind schwerwiegenden Anämien vorbehalten. Erythropoietinhaltige Präparate konnten hinsichtlich einer Verbesserung der Mortalität nicht überzeugen. Eisenmangel ist einer Behandlung mit Eisenpräparaten zugänglich, wobei die Indikation zur intravenösen Gabe großzügig gestellt werden sollte. Eine große randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie konnte zeigen, dass Eisencarboxymaltose zur Besserung der Lebensqualität und Leistungs fähigkeit bei Eisenmangel mit oder ohne Anämie beitragen kann. Es ist von einer gewissen Ironie, dass der Beginn der systematischen Aufarbeitung und der Abwägung möglicher Therapien von Anämie bei Herzinsuffizienz auf das Jahr 2000 fällt, also fast 450 Jahre nach der Erstbeschreibung des Digitalisglykosids im Jahr 1552 durch Leonhart Fuchs [1]. Die damalige Standardtherapie bei nahezu allen Herzerkrankungen war der Aderlass, der allerdings das genaue Gegenteil von dem erreicht, was gerade anämische Patienten brauchen. Es entbehrt auch nicht einer gewissen Ironie, dass es ein Nephrologe war, Donald Silverberg aus Tel Aviv, der gemeinsam mit dem Kardiologen Dov Wexler um die Jahrtausendwende diese ersten Therapieversuche mit Erythropoietin und intravenösem Eisen unternahm [2]. Die Folge ihrer frühen Therapieversuche war eine Lawine von epidemiologischen und Therapiestudien, die im Jahr 2012 erstmals Eingang in die Leitlinien zur Behandlung der Herzinsuffizienz der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie fanden [3]. Dieser zeitliche Verlauf ist deshalb so erstaunlich, weil wohl jeder, der im klinischen Alltag Patienten mit Herzinsuffizienz behandelt, weiß, dass Anämien bei diesen häufig anzutreffen sind und, schon aus rein logischen Überlegungen, die Symptomatik der Patienten aus Dyspnoe und Mattigkeit verschlimmern können. Allerdings zeigt eine PubMed-Suche unter den Stichworten anaemia und heart failure, letzteres als Titelwort, dass bis zum Dezember 1999 ganze 60 Artikel zu diesem Thema publiziert wurden. Der älteste in Pub- Med verzeichnete Artikel datiert auf das Jahr Nachdem sich hier eine neue Möglichkeit zur Verbesserung von Leistungsfähigkeit und Lebensqualität abgezeichnet hatte, finden sich im PubMed seit Januar 2000 bisher insgesamt 798 weitere Einträge unter den genannten Schlagworten [4]. Welchen Stellenwert haben Anämien bei Herzinsuffizienz? Die aktuelle europäische Leitlinie zur Diagnostik und Therapie der Herzinsuffizienz [3], die von der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie übernommen wurde, nennt die Anfertigung eines Blutbildes zur Aufdeckung einer Anämie mit einer Klasse-I-Empfehlung bei allen Pa tienten mit der Verdachtsdiagnose Herzinsuffizienz. Als Referenzwerte werden gemäß der Definition der Weltgesundheitsorganisation WHO ein Hämoglobinwert < 13 g/dl (< 8,0 mmol/l) bei Männern und < 12 g/dl (< 7,4 mmol/l) bei Frauen genannt. Entsprechend sollte eine vorliegende Anämie durch eine Ursachenforschung und ätiologische Einordnung sowie eine so als erforderlich angesehene Behandlung angegangen werden. Diese eher weich formulierte Einordnung hat ihre Ursache darin, dass bisher kein Zielwert für den Hämoglobinwert definiert wurde und dass die Behandlungsoptionen im Wesentlichen Bluttransfusion, Eisensubstitution und die Gabe von Erythropoietin nicht mit klaren Therapieempfehlungen versehen sind. So bleibt es weiterhin eine Einzelfallentscheidung, ab welchem Hämoglobinwert

2 117 keine Anämie Kleines Blutbild Ferritin im Serum, TSAT, ggfs. CRP Anämie niedrig MCV normal erhöht Ferritin im Serum, TSAT Retikulozytenzahl Folsäure, Vitamin B 12 Absoluter Eisenmangel: Ferritin < 100 µg/l Funktioneller Eisenmangel: Ferritin < 300 µg/l mit TSAT < 20 % niedrig erhöht Hämolyse oder Blutverlust Ggfs. Hämoglobinopathie ausschließen dringlich auftransfundiert werden sollte. Eine Ausnahme bildet die mit einem Eisenmangel assoziierte, meist eher milde Anämie, die unten genauer diskutiert wird. Die Leitlinie nimmt aber auch Stellung zur prognostischen Einordnung der Anämien bei Herzinsuffizienz und weist darauf hin, dass ihr Vorhandensein mit einer deutlichen Verschlechterung der Prognose assoziiert ist. Studien zeigen, dass diese unabhängige prognostische Aussagekraft sowohl hinsichtlich Mortalität als auch Morbidität gilt und gleichwohl für die chronische, als auch die akute Herzinsuffizienz, ebenso wie für die Herzinsuffizienz mit erhaltener als auch die mit reduzierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion. Bei Patienten, die wegen einer Herzinsuffizienz hospitalisiert werden, verlängert das Vorhandensein einer Anämie die mittlere Krankenhausverweildauer signifikant. Diese Zahlen besitzen gewaltige praktische Bedeutung, da eine kürzlich vorgelegte Metaanalyse, die mehr als Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz einschloss, zeigte, dass Anämie ein häufiges Phänomen ist, das 37 % der Patienten betrifft [5]. Im klinischen Alltag kann wohl davon ausgegangen werden, dass ein Drittel der Herzinsuffizienz Patienten betroffen ist. Anämie bei chronischer Krankheit Niereninsuffizienz Gestörte Erythropoiese Abb. 1 Vorschlag für ein diagnostisches Flussdiagramm zur Einordnung von Anämien und von Eisenmangel bei chronischer Herzinsuffizienz. Eine CRP- Bestimmung kann sinnvoll sein, um eine Akutphase-Reaktion auszuschließen, da auch Ferritin ein Akutphase-Protein ist. CRP: C-reaktives Protein, MCV: mittleres korpuskuläres Volumen, TSAT: Transferrin-Sättigung. Tab. 1 Risikofaktoren für das Auftreten einer Anämie bei Patienten mit Herzinsuffizienz. Fortgeschrittenes Alter Weibliches Geschlecht Niereninsuffizienz Krankenhausaufnahme wegen Herzinsuffizienz Höhere NYHA-Klasse Verringerte körperliche Leistungsfähigkeit Reduzierte Lebensqualität Nachweisbare periphere Ödeme Niedriger Body Mass Index Kachexie Niedriger Blutdruck Ursachen der Anämie bei Herzinsuffizienz Die Ursachen der Anämien bei Herzinsuffizienz sind vielfältig. Bei den meisten Patienten finden sich eher milde Anämien, deren Hämoglobinwert selten unterhalb von 10,0 g/dl angesiedelt ist. Niedrige Werte müssen, gerade angesichts der häufig bestehenden Medikation mit Thrombozytenaggregationshemmern oder oralen Antikoagulanzien, immer auch an eine Blutung denken lassen. Häufige Ursachen von Anämien sind gemäß der oben erwähnten Leitlinie Hämodilution, Eisenverlust oder schlechte mobilisierung, chronische Niereninsuffizienz, Anämie bei chronischer Krankheit oder begleitende maligne Erkrankungen [3]. Eine Reihe von Risikofaktoren für das Auftreten einer Anämie wurden inzwischen identifiziert; diese sind in Tabelle 1 dargestellt. Das in Abbildung 1 dargestellte Flussdiagramm kann bei der ätiologischen Einordnung hilfreich sein, allerdings ist in aller Regel bereits bei der Basisdiagnostik der milden Anämie eine Bestimmung der Serum

3 118 8 % Andere Mangelerscheinungen 13 % Andere Ursachen 58 % Anämie bei chronischer Krankheit (funktioneller Eisenmangel) 21 % Eisenmangel (absoluter Eisenmangel) n = 2085 Abb. 2 Ursachen der Anämie bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz nach Ezekowitz et al. [6]. parameter Ferritin und Transferrinsättigung sinnvoll. Dies belegt eine im Jahr 2003 von Ezekowitz et al. [6] publizierte Analyse, die den Verdacht nahelegte, dass sowohl absoluter als auch funktioneller Eisenmangel eine wichtige ätiologische Rolle spielen (Abb. 2). Eisenstoffwechsel und Eisenmangel Die Tatsache, dass Eisenmangel bei anämischen Patienten mit Herzinsuffizienz häufig anzutreffen ist, führte dazu, dass eine Reihe von Studien zu diesem Thema durchgeführt wurden und dass Kardiologen begannen, sich dem Eisenstoffwechsel genauer zu widmen. Eisen ist einzigartig, da es sowohl in ein- als auch in zweiwertiger Form vorkommt, somit also Elektronen abgeben und annehmen kann. Diese ungewöhnliche Eigenschaft, die den Sauerstofftransport im Hämoglobin ermöglicht, macht Eisen jedoch auch potenziell toxisch, sodass es im menschlichen Organismus praktisch nur gebunden an Proteine vorkommt, die es gewissermaßen entgiften. Die Gesamtmenge beim Menschen beträgt mg/kg Körpergewicht, mithin insgesamt 3 5 g. Davon sind etwa 80 % in die Erythropoiese und das zirkulierende Hämoglobin eingebunden. Das Speichereisen beträgt beim Mann etwa mg, bei der Frau mg, was 3 Jahre bzw. 6 Monate ausreicht, um bei ausbleibender Eisenzufuhr den Bedarf zu stillen [7]. Mit der Nahrung werden täglich etwa 5 6 mg Eisen pro 1000 kcal Nahrungszufuhr bereitgestellt, sodass täglich etwa mg Eisen oral aufgenommen werden. Von diesen werden allerdings nur etwa 1 2 mg im Duodenum resorbiert [8]. Der wichtigste Regulator der Eisenresorption im Dünndarm ist das in der Leber synthetisierte Akutphase-Protein Hepcidin, das die Eisenaufnahme hemmen, nicht aber stimulieren kann [7]. Hepcidin bindet an den Eisenkanal Ferroportin, welcher dadurch von der Zelle internalisiert und abgebaut wird. Ohne das Ferroportin kann Eisen weder durch die Enterozyten resorbiert noch aus den Speichern mobilisiert werden [7]. So behindert der Körper bei systemischer Inflammation die Eisenaufnahme, da Bakterien auf die Anwesenheit von Eisen für ihren Stoffwechsel angewiesen sind. Gleichzeitig wird Eisen in den Zellen des retikuloendothelialen Systems eingeschlossen, die als Eisenspeicher diesen, das Element jedoch über den Hepcidin-regulierten Kanal Ferroportin mobilisieren. Eisenmangel kann unterschiedlicher Genese sein. Neben einer gestörten Resorption und einem Blutverlust (ein Blutverlust von 1 ml entspricht dem Verlust von 0,5 mg Eisen) spielt vor allem auch gerade bei chronischer Krankheit wie der Herzinsuffizienz eine verminderte Mobilisierbarkeit von Eisen aufgrund einer chronisch-inflammatorischen Situation eine Rolle. Für die Diagnostik ist es von großer Bedeutung, dass der Eisenmangel bei chronischer Krankheit nicht mit dem Eisenmangel junger bzw. gesunder Menschen gleichzusetzen ist [9]. Die Aktivierung inflammatorischer Zytokine führt dabei zu der bereits oben erwähnten Mobilisierungsstörung, was auch als funktioneller Eisenmangel bekannt ist (Abb. 2). Man kann sagen, dass das Eisen eigentlich vorhanden ist, aber durch blockierte Freisetzung aus den Zellen des retikuloendothelialen Systems nicht für den Funktionspool zur Verfügung steht. Davon abzugrenzen ist der absolute Eisenmangel. Beide können in Abhängigkeit von der Dauer des Bestehens zu einer Anämie führen, wobei allerdings inzwischen gut verstanden ist, dass Eisenmangel bei chronischer Herzinsuffizienz auch ohne Anämie mit einer deutlich reduzierten körperlichen Leistungs fähigkeit [10] und einer Verschlechterung der Prognose der Patienten einhergeht [11]. Für die Diagnostik des Eisenmangels werden vor allem die Serumwerte von Ferritin und Transferrinsättigung benötigt. Bei gesunden Frauen gelten Ferritinwerte < 20 µg/l, bei Männern < 30 µg/l als Hinweis für einen absoluten Eisenmangel. Diese Grenzwerte gelten nur eingeschränkt bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz oder anderen schweren chronischen Grundleiden, bei denen bereits Ferritinwerte < 100 µg/l einen derartigen Eisenmangel anzeigen können [9]. Funktioneller Eisenmangel ist bei diesen Patienten zu diagnostizieren, wenn die Ferritinwerte noch vergleichsweise hoch liegen und nur noch die Transferrinsättigung (TSAT) ausreichend differenzieren kann. Der Normalwert der TSAT liegt bei Gesunden bei %. Bei chronisch Kranken wird ein funktioneller Eisenmangel angenommen, wenn die TSAT < 20 % beträgt [9, 12].

4 119 Therapie des Eisenmangels und der Anämie bei Herzinsuffizienz Bei symptomatischen Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz sollte regelmäßig ein Blutbild angefertigt werden, um Anämien zu detektieren. Neben dem Schweregrad der Anämie sollte in die weiteren Überlegungen die ätiologische Einordnung der Anämie eingehen (Abb. 1). Außer einem Blutbild sollte gemäß Leitlinie auch die Bestimmung des Serumferritins und der TSAT zum Standardlabor gehören, um, unabhängig vom Vorhandensein einer Anämie, auch einen Eisenmangel frühzeitig zu demaskieren. Zur Therapie stehen Bluttransfusionen, die schweren Anämien vorbehalten bleiben, Erythropoietin und Eisenpräparate zur Verfügung. Eine große Studienreihe hatte zeigen können, dass die Anwendung von Darbepoetin-alfa bei symptomatischer Herzinsuffizienz die Leistungsfähigkeit von anämischen Patienten steigern kann. Die danach durchgeführte randomisierte, doppelblinde, Placebokontrollierte Studie RED-HF konnte allerdings keinen Überlebensvorteil für diese Therapie zeigen [13], sodass die Therapie von Anämien mittels Erythropoietin sicherlich nur wenigen selektierten Patienten zugutekommen wird. Eisenmangel ist unabhängig vom Vorhandensein einer Anämie einer Therapie zugänglich, die zu einer Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit und des Wohlbefindens beitragen kann. Dies kann seine Ursache in der Tatsache haben, dass Eisen nicht nur für die Erythropoiese, sondern auch für Prozesse wie etwa die Enzyme der Atmungskette in der Skelettmuskulatur gebraucht wird. Die bisher größte klinische Studie zur Behandlung von Eisenmangel bei 459 Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz war die (Ferinject Assessment in Patients with Iron Deficiency and Chronic Heart Failure) FAIR-HF-Studie [10]. Hier wurde das Eisendefizit anhand der Ganzoni-Formel errechnet und intravenös substituiert. Die Dosierung erfolgte mittels wöchentlicher Bolusgaben von 200 mg bis zum Erreichen der errechneten Menge; hiernach wurden alle 4 Wochen Erhaltungsdosen von je 200 mg Eisencarboxymaltose verabreicht. Die wesentlichen Einschlusskriterien waren eine symptomatische Herzinsuffizienz NYHA II oder III mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion 40 % in NYHA- Klasse II oder 45 % in NYHA-Klasse III. Der Hämoglobinwert musste zwischen 9,5 und 13,5 g/dl liegen, Eisenmangel war definiert als Serumferritin < 100 µg/l oder Serumferritin µg/l mit gleichzeitiger TSAT < 20 %. Nach 24 Wochen berichteten 50 % der mit Eisencarboxymaltose behandelten Patienten über eine Verbesserung der NYHA-Klasse und des sogenannten Patient Global Assessment, eine Erhebung Tab. 2 Berechnung der Dosis von Eisencarboxymaltose [17]. der Lebensqualität der Patienten. Dies war nur bei 27 % der Patienten in der Placebogruppe der Fall. Daneben zeigte sich eine frühzeitige Verbesserung der sekundären Endpunkte, 6-Minuten- Gehstrecke. Besonders interessant war, dass diese Effekte gleich stark ausgeprägt waren in der Gruppe der anämischen und der nicht-anämischen Patienten, sodass allein die Behandlung des Eisenmangels für eine Verbesserung des Wohlbefindens der Patienten ausreichte. Die Ergebnisse der FAIR-HF-Studie wurden in vollem Umfang durch die kürzlich erschienene Studie CONFIRM-HF bestätigt [14]. Eisendefizit: Rechnen oder Ablesen? Das Eisendefizit eines Patienten mit Herzinsuffizienz lässt sich anhand des Hämoglobin-Wertes abschätzen mittels der sogenannten Ganzoni- Formel [15]: Eisendefizit = Körpergewicht (kg) x (Ziel-Hb aktueller Hb) x 2, Diese Formel ist anderswo detailliert diskutiert [16]. Eine einfachere Methode zur Kalkulation der erforderlichen Eisendosis ergibt Tabelle 2. Das Eisendefizit, das sich aus der Ganzoni-Formel ergibt, beträgt selten unter 1000 mg. In diesem Zusammenhang ist auch die Tabelle besser zu verstehen, und so erklärt sich auch die Tatsache, dass die orale Substitution in aller Regel über mehrere Monate durchgeführt werden muss, um überhaupt eine adäquate Substitution erreichen zu können. Man kann davon ausgehen, dass von der üblicherweise pro Tag oral verabreichten Dosis ( mg) maximal 20 % resorbiert werden. Aufgrund der chronisch inflammatorischen Situation und der häufig bei Herzinsuffizienz anzutreffenden Darmwandveränderungen wird bei diesen Patienten oft nicht einmal diese geringe Menge erreicht, sodass die Indikation zur intravenösen Substitution auch im Hinblick auf die guten Erfahrungen aus der FAIR-HF- und der CONFIRM-HF-Studie recht großzügig gestellt werden kann. Erfahrungen zur intravenösen Eisensubstitution gibt es bei Patienten mit Herzinsuffzienz für die Präparate Eisensucrose und Eisencarboxymaltose, wobei die Fallzahlen für die letzte Substanz am höchsten sind. Nach unseren Erfahrungen hat es sich Gewicht 35 bis < 70 kg 70 kg Aktueller Hb-Wert < 10 g/dl 1500 mg 2000 mg 10 g/dl 1000 mg 1500 mg

5 120 Iron deficiency and anaemia in chronic heart failure What to do in clinical practice? In patients with heart failure, exercise capacity, physical wellbeing, and prognosis are dependent upon a vast array of different factors. Anaemia and iron deficiency play an important role in this regard with iron deficiency being already worth mentioning without overt anaemia. Thus, a full blood count and serum values of ferritin and transferrin saturation are part of the initial workup of any patient. Each anaemia requires an aetiological workup, in some patients, active bleeding requires exclusion. Blood transfusions should be restricted to cases of severe anaemia. Erythropoietin and its derivatives were not able to confer beneficial effects on mortality reduction in the past. Iron deficiency can be treated using different iron preparations, however, intravenous preparations should be favoured. Two large randomised, doubleblind, placebo-controlled trials have shown that ferric carboxymaltose can improve quality of life and exercise capacity of patients with iron deficiency independent of whether or not anaemia was present. Key words Heart failure iron deficiency anaemia therapy Korrespondenz PD Dr. Dr. med. Stephan von Haehling Klinik für Kardiologie und Pneumologie Universitätsmedizin Göttingen Georg-August-Universität Göttingen Robert-Koch-Straße Göttingen stephan.von.haehling@ web.de Autorenerklärung Der Autor gibt an, dass er Beraterhonorare von Vifor Pharma und Vortragshonorare von Amgen erhalten hat. Dieser Beitrag wurde zuerst im klinikarzt 11/2014 veröffentlicht. bewährt, 500 mg Eisencarboxymaltose in 250 ml Kochsalzlösung zu verabreichen; darüber hinausgehende Erfahrungen zeigen, dass auch die Verabreichung einer 1000 mg Initialdosis gut vertragen wird. Eine zu hohe Verdünnung, also die Anwendung von gößeren Mengen Kochsalzlösung als in der Fachinformation angegeben, sollte vermieden werden, da der Eisencarboxymaltose-Komplex dann instabil werden könnte. Eine versehentliche paravenöse Infusion muss gleichfalls vermieden werden, da es zu Hautverfärbungen kommen kann, die unter Umständen bleibend sind [17, 18]. Schlussfolgerungen Leistungsfähigkeit, Wohlbefinden und Prognose sind bei Patienten mit Herzinsuffizienz von vielerlei Faktoren abhängig, unter denen auch Anämie und Eisenmangel zu nennen sind. Eisenmangel ist in dieser Hinsicht schon relevant, wenn noch gar keine Anämie vorliegt und kann definiert werden als absoluter (Ferritin < 100 µg/l) oder funktioneller Eisenmangel (Ferritin µg/l mit TSAT < 20 %). Daher gehören Blutbild und Serumwerte von Ferritin und Transferrinsättigung zur Standarddiagnostik bei diesen Patienten. Anämien müssen ätiologisch eingeordnet werden, gegebenenfalls. muss eine Blutung ausgeschlossen werden. Transfusionen sind schwerwiegenden Anämien vorbehalten. Erythropoietin-haltige Präparate konnten hinsichtlich einer Verbesserung der Mortalität nicht überzeugen. Eisenmangel ist einer Behandlung mit Eisenpräparaten zugänglich, wobei die Indikation zur intravenösen Gabe großzügig gestellt werden sollte. Die Berechnung des Eisendefizits kann entweder anhand der Ganzoni-Formel erfolgen oder für die Eisencarboxymaltose wie in Tabelle 2 angegeben. Literatur 1 Lüderitz B. Zur Geschichte der Herzinsuffizienz. Clin Res Cardiol Suppl 2011; 6: Silverberg DS, Wexler D, Blum M et al. The use of subcutaneous erythropoietin and intravenous iron for the treatment of the anemia of severe, resistant congestive heart failure improves cardiac and renal function and functional cardiac class, and markedly reduces hospitalizations. J Am Coll Cardiol 2000; 35: McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD et al.; Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology, Bax JJ, Baumgartner H, Ceconi C et al.; ESC Committee for Practice Guidelines. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diag nosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail 2012; 14: Zugriff am Groenveld HF, Januzzi JL, Damman K et al. Anemia and mortality in heart failure patients a systematic review and meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2008; 52: Ezekowitz JA, McAlister FA, Armstrong PW. Anemia is common in heart failure and is associated with poor outcomes: insights from a cohort of patients with new-onset heart failure. Circulation 2003; 107: Ganz T, Nemeth E. Iron imports. IV. Hepcidin and regulation of body iron metabolism. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2006; 290: G199 G203 8 Jankowska EA, von Haehling S, Anker SD et al. Iron deficiency and heart failure: diagnostic dilemmas and therapeutic perspectives. Eur Heart J 2013; 34: Glaspy J, Cavill I. Role of iron in optimizing responses of anemic cancer patients to erythropoietin. Oncology 1999; 13: Anker SD, Colet JC, Filippatos G et al.; FAIR-HF committees and investigators. Rationale and design of Ferinject assessment in patients with IRon deficiency and chronic Heart Failure (FAIR-HF) study: a randomized, placebo-controlled study of intravenous iron supplementation in patients with and without anaemia. Eur J Heart Fail 2009; 11: Jankowska EA, Rozentryt P, Witkowska A et al. Iron deficiency: an ominous sign in patients with systolic chronic heart failure. Eur Heart J 2010; 31: Eschbach JW, Egrie JC, Downing MR et al. Correction of the anemia of end-stage renal disease with recombinant human erythropoietin. Results of a combined phase I and II clinical trial. N Engl J Med 1987; 316: Swedberg K, Young JB, Anand IS et al., RED-HF Committees; RED-HF Investigators. Treatment for anemia with darbepoetin alfa in systolic heart failure. N Engl J Med 2013; 368: Ponikowski P, van Veldhuisen DJ, Comin-Colet J et al. Beneficial effects of long-term intravenous iron therapy with ferric carboxymaltose in patients with symptomatic heart failure and iron deficiency. Eur Heart J 2014 (im Druck) 15 Ganzoni AM. Intravenous iron-dextran: therapeutic and experimental possibilities. Schweiz Med Wochenschr 1970; 100: von Haehling S, Anker SD. Eisenmangel bei chronischer Herzinsuffizienz: Von der Diagnose zur Therapie. Dtsch Med Wochenschr 2014; 1390: Rote Liste Arzneimittelinformationen für Deutschland. Fachinformation Ferinject 50 mg Eisen/ml. Frankfurt am Main Ebner N, von Haehling S. Iron deficiency in heart failure: a practical guide. Nutrients 2013; 5: