GO! Gynäkologischer Onkologischer Newsletter des BNGO e.v.

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1 Ausgabe Mai GO! Gynäkologischer Onkologischer Newsletter des BNGO e.v. Berufsverband Niedergelassener Gynäkologischer Onkologen in Deutschland e.v.

2 Ausgabe Mai 2012 / Inhalt Inhalt GO! Newsletter π Vorwort Dr. H.-J. Hindenburg Seite 3 π Spezialfachärztliche Versorgung Seite 4 π Neues aus dem Vorstand Seite 5 π Mammakarzinom Hohe Wirksamkeit mit nab-paclitaxel Seite 6-9 π Symptom-orientiertes Management der Eisenmangelanämie Seite

3 Ausgabe Mai 2012 / Dr. H.-J. Hindenburg Vorwort Liebe Kolleginnen und Kollegen, Dr. H.-J. Hindenburg das neue Gesundheitsstukturgesetz ist seit Januar dieses Jahres in Kraft getreten. Wie wird es unsere Arbeit tangieren? Was ist von der spezialfachärztlichen Versorgung zu erwarten? Viele Fragen werden aufgeworfen, wenige unbefriedigende Antworten kann es zur Zeit geben. In der Vorab-Diskussion ist von einem Ärztebeglückungsgesetz gesprochen worden, da die Einzelleistungsvergütung zu festen Preisen versprochen wurde. Das wird es mit Sicherheit nicht. Letztlich wird es eine Bedarfsplanung geben, zur Versorgung mit Haus- und Fachärzten in der Fläche. Um das zu gewährleisten, soll auch Geld ausgegeben werden. Das ist auch gut so. Wie aber wird es mit der spezialfachärztlichen Versorgung sein? Eines scheint sicher, sie wird sehr klein gehalten sein. Es wird Krankheiten betreffen, die selten sind und andere, die nur in schwerer Verlaufsform einer entsprechenden Versorgung bedürfen und damit eine adäquate Bezahlung nach sich ziehen. Eine Brustkrebspatientin wird nicht per se ein Fall für die spezialfachärztliche Versorgung, vielleicht aber in der metastasierten Form, im palliativen Bereich der Erkrankung. Mindestmengendiskussion geben. Die Behandlung dieser Erkrankungen erfordert eine spezielle Qualifikation und eine interdisziplinäre Zusammenarbeit. Dazu gehört auch ein Kooperationserfordernis. Daher noch einmal der Appell: Diskutieren und kooperieren Sie mit Kliniken oder anderen Kollegen in Berufsausübungsgemeinschaften. Krankenhäuser müssen demnach mit niedergelassenen Kollegen kooperieren, außer es findet sich niemand, mit dem kooperiert werden kann. Die AGO hat mit dem BVF und dem BNGO eine Arbeitsgruppe gegründet für unseren Verband sind Herr Dr. Schilling und ich dabei, die eine engere Verzahnung zwischen Klinik und Praxis befördern will. Dazu wurde ein Positionspapier erarbeitet, das demnächst im Frauenarzt veröffentlicht wird. Es soll eine Hilfestellung für Kooperationswillige sein. Wenn es irgendwo knirscht, ist auch an einen Ombudsmann gedacht. Letztlich sollte neben den verständlichen Partikularinteressen das Interesse für den Erhalt des Faches einfließen. Mit den besten Grüßen aus Berlin, Der GBA soll die Versorgungsstruktur und die Zulassung dazu beschreiben. Voraussichtlich wird das aber erst Mitte 2013 der Fall sein. Bevor nicht die Regeln geklärt sind, muss sich auch niemand für die Zulassung bewerben. Wahrscheinlich wird es auch wieder eine Ihr H.-J. Hindenburg 3

4 Ausgabe Mai 2012 / Spezialfachärztliche Versorgung Spezialfachärztliche Versorgung Viele Fragen wenig Antworten Dr. J. Wagner Sehr geehrte Kolleginnen und Kollegen, sicherlich werden die meisten von Ihnen sich schon mit der ambulanten spezialfachärztlichen Versorgung beschäftigt haben. Politisches Reformziel ist die schrittweise Schaffung einer neuen sektorenübergreifenden Versorgungsebene, in der bestimmte fachärztliche Leistungen unter gleichen Qualitätsund Vergütungsbedingungen sowohl von Krankenhäusern als auch von niedergelassenen Vertragsärzten erbracht werden können. Da diese neue Versorgungsstruktur jedoch durch den gemeinsamen Bundesausschuss (GBA) noch definiert und mit Inhalten gefüllt werden muss, sind viele Details noch gänzlich im Unklaren. Die Unklarheit beginnt bereits mit der inhaltlichen Definition dieses neuen Begriffs. Es gilt für den GBA zunächst festzulegen, welche Erkrankungen genau unter die spezialfachärztliche Behandlung fallen, außerdem müssen neben den personellen Anforderungen an die ambulante spezialfachärztliche Leistungserbringung Überweisungsanforderungen und -voraussetzungen noch geklärt werden. Angedacht ist zumindest schwere Verlaufsformen onkologischer Erkrankungen neben seltenen Erkrankungen mit niedrigen Fallzahlen (z.b. Mukoviszidose) sowie hochspezialisierte Leistungen (z.b. CT/MRT-gestützte interventionelle schmerztherapeutische Leistungen) zukünftig dergestalt neu zu versorgen. Neben nach 108 SGB V zugelassenen Krankenhäusern können prinzipiell alle an der ambulanten vertragsärztlichen Versorgung teilnehmenden Leistungserbringer auch an der neuen spezialfachärztlichen Versorgung teilnehmen, sofern sie die vom GBA noch festzulegenden Voraussetzungen erfüllen. Ambulant tätige Ärzte sollen zur Optimierung onkologischer Therapiemaßnahmen mit Krankenhäusern Kooperationsvereinbarungen eingehen. Eine solche Kooperationsvereinbarung ist aber offenbar keine zwingende Teilnahmevoraussetzung, sondern immer dann entbehrlich, wenn trotz nachweislicher Bemühungen kein geeigneter Kooperationspartner zur Verfügung steht. Die Teilnahmeabsicht muss dann wohl einem sogenannten erweiterten Landesausschuss, bestehend aus Vertretern der Ärzte und Krankenkassen, angezeigt werden. Der erweiterte Landesausschuss soll auch für die routinemäßige Reevaluation der Teilnahmevoraussetzungen zuständig sein. Die Vergütung der in diesem Rahmen erbrachten Leistungen soll unmittelbar durch die Krankenkassen erfolgen. Die Vergütungshöhe wird in einer neuen diagnosebezogenen Vergütungsregelung zwischen dem Spitzenverband der Krankenkassen, der KBV und der DKG noch zu verhandeln sein. Sollten diese Verhandlungen nicht zu einem tragfähigen Ergebnis führen, so steht eine Schiedsamtentscheidung an. Bis zum Zustandekommen und Inkrafttreten einer Vergütungsvereinbarung werden für die ambulanten spezialfachärztlichen Vergütungsleistungen die EBM-Ziffern mit den Eurosummen der regionalen Gebührenordnungen gelten. Sicherlich wird es gleichzeitig zu einer Bereinigung (Kürzung) der morbiditätsbedingten Gesamtvergütung des fachärztlichen Versorgungsanteils kommen, sodass den Krankenkassen keine zusätzlichen Kosten entstehen. Mit herzlichen Grüßen Dr. J. Wagner 4

5 Ausgabe Mai 2012 / Neues aus dem Vorstand Neues aus dem Vorstand In Anbetracht der sich verändernden Situation der ambulanten Onkologie durch die Öffnung von Klinikambulanzen ( 116b SGB V) sucht der BNGO gemeinsam mit den urologischen Kollegen des IQUO nach Wegen, die Wahrnehmung ambulant tätiger Organonkologen zu steigern. Um die Abstimmung gemeinsamer Aktionen zu verbessern, fand am erneut eine gemeinsame Vorstandssitzung beider Berufsverbände statt. Ein wichtiger Tagesordnungspunkt diente der Entwicklung von Strategien, die berufspolitische Einflussnahme zu verbessern. Ein Schritt auf diesem Weg wird sicher der 2. Parlamentarische Abend sein, der am stattfinden wird. Darüber hinaus gilt es aber auch, Kontakte zu den einzelnen KVen und sonstigen Entscheidungsgremien zu knüpfen. Dazu sind alle Mitgliederinnen und Mitglieder in ihren Regionen aufgerufen. Jedem ist klar, wie mühsam dies ist und als kleine Berufsgruppe sind wir den meisten KVen mehr Ärgernis als Freude, dennoch sollte nichts unversucht gelassen werden, Einfluss zu nehmen. Alle berufspolitisch Interessierten sind an dieser Stelle ausdrücklich aufgerufen, für Gremien der Kammern und KVen zu kandidieren. Ein Weg unsere Leistungsfähigkeit zu steigern, die sich in einer hohen Patientenzufriedenheit spiegeln sollte, ist eine gemeinsam entwickelte Fragebogenaktion. Wir möchten die Zufriedenheit unserer Patientinnen dokumentieren, um geeignete Argumente in der Diskussion mit Entscheidungsträgern zu haben. Deshalb wird in Kürze der Fragebogen an alle Praxen versandt werden. Wir hoffen auf einen hohen Rücklauf! Ein weiteres Instrument, die hohe fachliche Kompetenz der Verbandsmitglieder zu dokumentieren, ist eine Zertifizierung. Diesem mehr gehasst als geliebten Thema kann sich auch der Berufsverband nicht entziehen. Eine mögliche Lösung für eine ökonomisch und inhaltlich sinnvolle Zertifizierung könnte über ein, von beiden Verbänden zu gründendes Institut (Arbeitstitel: Institut für ambulante Onkologie ) sein. Erste Gedanken dazu wurden bereits entwickelt und sollen nun in einer Arbeitsgruppe weiter ausgearbeitet werden. Nichts geht ohne unsere Patientinnen! Deshalb wird der BNGO versuchen, seine Kontakte zu Selbsthilfegruppen auszubauen. Wir werden uns deshalb um eine gegenseitige Verlinkung auf den Homepages zu bemühen. Um den Kreis zu schließen, noch einmal ein Hinweis auf das für uns günstige Urteil zu 116b aus Essen. Es sollte alle betroffenen Praxen ermutigen, den Klageweg zu beschreiten. Genehmigungen durch die Landesbehörden ohne die im Gesetz festgeschriebene Bedarfsprüfung sollten wir nicht hinnehmen. Dr. Martin Ruhnke 5

6 Ausgabe Mai 2012 / Mammakarzinom Hohe Wirksamkeit mit nab-paclitaxel Mammakarzinom Hohe Wirksamkeit mit nab-paclitaxel Beim metastasierten Mammakarzinom steht nun ein weiteres sehr effektives Taxan zur Verfügung. Nab-Paclitaxel (Abraxane ) ist derzeit für Patientinnen zugelassen, die bereits eine Therapie für die metastasierende Erkrankung erhalten hatten. Aktualisierte Überlebensdaten bescheinigen dieser Substanz jedoch auch eine hohe Wirksamkeit in der First-Line-Situation. Zulassungsstudie wurde nab-paclitaxel mit konventionellem Paclitaxel im dreiwöchentlichen Design verglichen. Dabei war Abraxane in den Zielparametern dem bisherigen Standard überlegen. Die bereits in der Metastasierung vorbehandelten Patientinnen hatten sogar einen statistisch gesicherten Überlebensvorteil gegenüber den Patientinnen, die herkömmliches Paclitaxel erhielten. [1] Abb. 1 An Albumin-Nanopartikel gebundenes Paclitaxel (nab-paclitaxel) ist in der EU derzeit zugelassen zur Behandlung des metastasierenden Mammakarzinoms bei erwachsenen Patienten nach Versagen der Primärtherapie und für die eine standardmäßige Anthracyclin enthaltende Therapie nicht angezeigt ist. In der In einer weiteren Studie (Phase-II) wurde die Wirksamkeit von Abraxane in der First-Line- Therapie des mbc geprüft. Das vierarmige Design der Studie berücksichtigte dabei Ergebnisse vorheriger Untersuchungen, die gezeigt hatten, dass die wöchentliche Gabe (qw) von Paclitaxel wirksamer ist als die dreiwöchent- 6

7 liche (q3w), während bei Docetaxel das Gegenteil zutrifft. [2] Nachdem eine frühere Auswertung dieser Studie bereits einen Trend für ein längeres Gesamtüberleben bei den mit wöchentlich 150 mg/m 2 nab-paclitaxel behandelten Patientinnen im Vergleich zur Docetaxel-Gruppe zeigte, wurde dieser Vorteil in der aktuellen Dosierung war der Docetaxel-Therapie zudem im medianen progressionsfreien Überleben (14,6 vs. 7,8 Monate; p=0,012) und dem Gesamtansprechen (74% vs. 39%, p<0,001) signifikant überlegen (Abb. 1). Im Hinblick auf die Verträglichkeit waren Neutropenien vom Grad 4 und Fatigue vom Grad 3 im Docetaxel-Arm deutlich häufiger als in den nab-paclitaxel-armen ausgeprägt (p<0,001). Tab. 1 (Quelle: DKK 2012 Lunchsymposium Neue Therapiekonzepte durch die nab-technologie ) Analyse bestätigt. So betrug das mediane Gesamtüberleben im ABX 150mg/m 2 -Arm 33,8 Monate, während es im Docetaxel-Arm lediglich 26,6 Monate waren (HR=0,69). Dieser Unterschied zeigte zwar für den direkten Vergleich beider Gruppen keine Signifikanz, jedoch wurde ein signifikanter Effekt auf das Gesamtüberleben zwischen den Behandlungsarmen beobachtet (p=0,047). Die Behandlung mit der höheren wöchentlichen nab-paclitaxel- Neuropathien vom Grad 3 traten am häufigsten im ABX 150 mg/m 2 -Arm auf (22%), besserten sich jedoch im Median bereits nach 20 Tagen (Docetaxel-Arm: 41 Tage). [3] Die Wirksamkeitsvorteile gegenüber konventionellem Paclitaxel erklären sich mit der nab- Technologie. Diese macht einen Lösungsvermittler entbehrlich und optimiert den Wirkstofftransport zum Tumor. [4] 7

8 Ausgabe Mai 2012 / Mammakarzinom Hohe Wirksamkeit mit nab-paclitaxel Tab.2 Der Verzicht auf Cremophor bringt auch ganz erhebliche Vorteile für die praktische Anwendung von nab-paclitaxel. So ist es nicht mehr erforderlich, vor der Infusion von Abraxane eine Prämedikation vorzuschalten. Vor allem in der wöchentlichen Applikation kann somit auf dauerhaft belastende Dexamethasonverabreichungen verzichtet werden, ohne ein höheres Risiko hinsichtlich Hypersensitivitätsreaktionen einzugehen. Expertengruppen aus Klinik und Praxis haben sich auf Einladung der Firma Celgene im vergangenen Jahr mehrfach zu Advisory Boards zusammengefunden. Ein wichtiges Ergebnis aus diesen Boards ist der Konsens über die möglichen Dosierungen und den entsprechenden Dosisreduktionen beim Einsatz von nab-paclitaxel. Es wurde deutlich herausgearbeitet, dass eine wöchentliche 150mg/m 2 - Dosierung einerseits den größten Überlebensvorteil für die Patientinnen erbringt, andererseits aber auch nur für Patientinnen in frühen Therapielinien mit einem guten Allgemeinzustand eingesetzt werden kann (Tab. 1). Für die Praxen des BNGO besteht nun auch die Möglichkeit, Abraxane innerhalb einer NIS einzusetzen. Seit vergangenem Jahr ist die Abraham-Studie aktiv. Studienziel ist Verträglichkeit und Wirksamkeit von Abraxane in der Routineanwendung. Interessenten können sich an OnkoDataMed GmbH oder an Dr. Schilling als Studienleiter wenden. 8

9 Literatur [1] Gradishar W. J. et al J Clin Oncol 2005; 23: [2] Gradishar W. J. et al. J Clin Oncol 2009; 27: [3] Gradishar W. J. et al. ASCO Breast Cancer Symposium 2011, San Francisco: Abstract #275 [4] Kiessling F et al. Invest Radiol 2002; 37:

10 Ausgabe Mai 2012 / Symptom-orientiertes Management der Eisenmangelanämie Symptom-orientiertes Management der Eisenmangelanämie bei Schwangeren und gynäko-onkologischen Patientinnen F. Kainer 1, H. Tesch 2 Aktuelle Standards der Diagnostik und Behandlung Leistungsabfall, Müdigkeit, Depressionen und kognitive Störungen während oder nach der Schwangerschaft und Fatigue im Rahmen einer Tumorerkrankung können Ausdruck einer Eisenmangelanämie sein. In der Schwangerschaft besteht ein Eisenbedarf von über 1000mg, der sich alleine durch die Ernährung oft nicht decken lässt. Ein Hb-Wert von < 10 g/dl wird in den Mutterschaftsrichtlinien als Risikoschwangerschaft bezeichnet und sollte besonders überwacht werden. Leistungsabfall, Müdigkeit und Erschöpfung, Wochenbettdepressionen, kognitive Störungen und Fatigue sowie Restless-Legs-Syndrom können Ausdruck einer Eisenmangelanämie sein. In der gynäkologischen Praxis sind Frauen in der Schwangerschaft und im Wochenbett davon betroffen, sowie verstärkt menstruierende Frauen. Aber auch Krebspatientinnen mit begleitender Anämie sind sowohl für die gynäko-onkologische als auch für die gynäkologische Praxis relevant. In Europa beträgt die Prävalenz der Eisenmangelanämie zwischen 5 und 10%, bei Frauen im gebärfähigen Alter sogar über 20%. [1] Eine Anämie liegt gemäß WHO-Definition vor, wenn der Hämoglobin-(Hb-)Wert bei Frauen unter 12 g/dl fällt (Männer < 13 g/dl). In 80% der Fälle liegt ein Eisenmangel der Anämie zugrunde. [1] Bei der Eisenmangelanämie handelt es sich fast ausschließlich um eine hypochrommikrozytäre Anämie (mittlere korpuskuläre Volumen, MCV < 83 fl) mit leeren oder niedrigen Eisenspeichern oder einer Malfunktion des Eisentransports. Differenzialdiagnostisch muss sie somit von makrozytären Anämien (MCV > 93 fl) wie bei einem Vitamin-B12- oder Folsäuremangel, aber auch von den anderen hypochrom-mikrozytären Anämien abgegrenzt werden. Eisen erfüllt neben seiner Sauerstofftransporter-Funktion als Zentralatom im Hämoglobin wichtige Aufgaben bei verschiedenen Stoffwechselprozessen wie mitochondriale Energiegewinnung, Zellwachstum und -differenzierung. Die zahlreichen physiologischen Funktionen von Eisen erklären das breite Symptomspektrum einer Eisenmangelanämie. Die Symptome können die Lebensqualität der Patientin beeinträchtigen und den Leidensdruck und Symptomatik einer gleichzeitig vorliegenden Grunderkrankung verstärken. In diesem Artikel werden die Symptome, das Ausmaß und die Konsequenzen der Eisenmangelanämie beleuchtet und der aktuelle Standard eines effektiven Managements bei diesem betroffenen Patientenkollektiv dargestellt. Management der Eisenmangelanämie in Schwangerschaft und Wochenbett Bedeutung des Eisenmangels für Mutter und Kind Eisenmangel während der Schwangerschaft und im Wochenbett ist weit verbreitet und kann schwerwiegende Konsequenzen für Mutter und Kind haben. Nach einer Erhebung der WHO aus dem Jahr 2008 haben weltweit 41,8% und in Europa 25% der schwangeren Frauen eine manifeste Anämie, wobei wahrscheinlich die Hälfte durch einen Eisenmangel verursacht wird. [2] Im Wochenbett gehört die Eisenmangelanämie zu den häufigsten Komplikationen überhaupt. Selbst für Deutschland wurde eine postpartale Anämierate von rund 15% ermittelt. [3] Neben einer inadäquaten Eisenzufuhr mit der Nahrung und einem Folsäure- und Vitamin- B12-Mangel ist der erhöhte Eisenbedarf 10

11 die Hauptursache für eine Anämie in der Schwangerschaft. In einer normalen Schwangerschaft besteht ein durchschnittlicher Eisenbedarf von rund 1200mg. [4] Der Eisenbedarf nimmt im Laufe der Schwangerschaft zu. Im 1. Trimenon benötigen Frauen täglich 0,8mg Eisen, im 2. schon 4 5mg und im 3. mehr als 6mg/Tag. [4,5] Mit der Nahrung werden durchschnittlich 10 20mg Eisen/Tag zugeführt, von denen aber nur rund 10% resorbiert werden. [1] Nur wenn die Eisenspeicher vor der Schwangerschaft mindestens 500mg Eisen enthalten, kann während der Schwangerschaft eine adäquate Eisenbalance aufrechterhalten werden. [2] In den meisten Fällen enthalten die Speicher aber nur mg Eisen. [5] Bei einer ausgeprägten Anämie kann es zu fetalen Entwicklungsstörungen, Frühgeburt, fetalen Wachstumsretardierungen, mütterlichen Infektionen und Risiken einer geringeren Toleranz gegenüber Blutverlusten bei der Geburt kommen. [1,2] Zudem ist eine Anämie mit einer 3-fach erhöhten Müttersterblichkeit assoziiert. [2] Das Risiko für Frühgeburt ist um das Doppelte und das Risiko für ein erniedrigtes Geburtsgewicht um das 3-Fache erhöht. [2] Bei einem Hb-Wert von < 10 g/dl handelt es sich laut Mutterschaftsrichtlinien um eine Risikoschwangerschaft und diese sollte besonders überwacht werden. [6] Es gibt Hinweise in der Literatur, dass eine Eisenmangelanämie nach der Geburt Müdigkeit, Störungen der Laktation, emotionale Instabilität, Wochenbettdepressionen und kognitive Einschränkungen bei der Mutter hervorrufen kann, die letztlich die Mutter-Kind- Beziehung beeinträchtigen. [4] Eine Schwangerschaftsanämie prädisponiert für eine postpartale Eisenmangelanämie; die häufigste Ursache der postpartalen Anämie sind jedoch peripartale Blutverluste. In Anbetracht der Konsequenzen eines Eisenmangels wird eine konsequente und generelle Ausschlussdiagnostik der Anämie und des Eisenmangels in der Schwangerschaft empfohlen. [2] Diagnose der pränatalen Eisenmangelanämie Die negative Eisenbilanz in der Schwangerschaft wird vor allem durch sinkende Ferritinwerte reflektiert. Wegen des unterschiedlichen Ausmaßes der Hämodilution in der Schwangerschaft ist der Hb-Wert alleine kein optimaler Parameter zur Bewertung des Eisenstatus. Deshalb sollte standardmäßig der Serumferritin-Wert kontrolliert werden. Generell sprechen Ferritinwerte < 15 ng/ml für einen Eisenmangel. In der Schwangerschaft geht man allerdings schon bei einem Grenzwert von 30 ng/ml von insuffizienten und bei < 12 ng/ml von entleerten Eisenspeichern aus. [4] Frauen, die zu Beginn der Schwangerschaft ein Serumferritin < 30 ng/ml aufweisen, haben mit einer Wahrscheinlichkeit von 90% entleerte Eisenspeicher, auch wenn es noch keine Anzeichen für eine Anämie gibt. [7] Daher sollte schon zu Beginn der Schwangerschaft über die Bestimmung des Serumferritins und des Hb-Wertes eine generelle Insuffiziente Eisenspeicher beginnen während der Schwangerschaft ab Serumferritin-Wert < 30 ng/ml und entleerte Eisenspeicher bei < 12 ng/ml. Hb-Werte < 11 g/dl (1. und 3. Trimenon) bzw. < 10,5 g/dl (2. Trimenon) sowie ein Ferritinwert < 30 ng/ml weisen auf eine Eisenmangelanämie hin. 11

12 Ausgabe Mai 2012 / Symptom-orientiertes Management der Eisenmangelanämie Eine prophylaktische Eisengabe von 30 40mg Eisen/Tag sollte bei Ferritinwerten unter 70 ng/ml ab der 10. Schwangerschaftswoche erfolgen. Ausschlussdiagnostik der Anämie und des Eisenmangels erfolgen. [2] Während eine Anämie bei nicht schwangeren Frauen über einen Hb-Wert < 12 g/dl definiert wird, gelten in der Schwangerschaft niedrigere Grenzwerte: Eine Anämie liegt vor, wenn die Hb-Konzentration im 1. und 3. Trimenon auf Werte < 11 g/dl sinkt bzw. im 2. Trimenon auf Werte < 10,5 g/dl fällt. [2] Management der Schwangerschaftsanämie Die Behandlung der Eisenmangelanämie erfolgt in Abhängigkeit von den Hb- und Ferritinwerten (Abb. 1). Eine prophylaktische orale Eisenmedikation von 30 40mg/Tag wird allen Schwangeren ab der 10. Schwangerschaftswoche mit Ferritinwerten < 70 ng/ml empfohlen. Bei Hb- Werten < 11 bzw. < 10,5g/dl (2. Trimenon) und Ferritinwerten < 30 ng/ml wird eine orale Eisensubstitution von 100mg/Tag empfohlen. [2] Management der Schwangerschaftsanämie Diagnostik Hb-Wert <11g/dl (1. und 3. Trimenon) bzw. <10,5g/dl (2. Trimenon) und Ferritin <30ng/l Hb-Wert <9g/dl und Ferritin <12ng/l Hb-Wert <7g/dl oder akute Blutvolumenmangelsymptome oder Hb <9g/dl und geburtshilfliche Blutungsrisiken bei Unverträglichkeiten oder Kontraindikationen Therapie orale Eisensubstitution (100mg/Tag)* intravenöse Eisensubstitution * bei guter Bioverfügbarkeit und Verträglichkeit Bluttransfusion Abb. 1: Experten-Empfehlungen zur Eisenmangeldiagnostik und therapie in der Schwangerschaft [2] Intravenöse Eisengabe ist empfohlen bei einem Hb-Wert < 9 g/dl und Ferritin < 12ng/ml. In der Regel sind mg i. v. Eisen nötig, um bei einer Schwangerschaftsanämie die Hb-Zielwerte (> 10,5 g/l) zu erreichen. Um differenzialdiagnostisch andere Ursachen auszuschließen, wird ein vollständiges Blutbild einschließlich Hb, MCV, MCH und Retikulozytenzählung empfohlen. [2] Bei ausgeprägter Mikrozytose im Blutbild (MCV < 75 fl) und Nichtansprechen auf eine Eisentherapie sollte eine Hb-Chromatografie zum Ausschluss einer Hämoglobinopathie (z.b. Thalassämie) sowie eine Haptoglobin- Bestimmung zum Ausschluss einer Hämolyse erfolgen. Dabei ist zu berücksichtigen, dass die orale Eisenmedikation vielfach wegen gastrointestinaler Nebenwirkungen schlecht vertragen wird und es sollte daher mit möglichst niedrigen Dosierungen begonnen werden. [25] Zusätzlich ist zu beachten, dass bei oraler Eisengabe die Resorption anderer Spurenelemente (z.b. Zink) durch hohe Eisendosierungen kompetitiv gehemmt wird. [2] 12

13 Bei Hb-Werten < 9 g/dl und Ferritinwerten < 12 ng/ml wird eine intravenöse Eisentherapie empfohlen. [2] Auch bei Unverträglichkeit oder Kontraindikationen gegenüber einer oralen Eisentherapie wird eine intravenöse Eisensubstitution empfohlen. Zudem sollte eine i.v. Eisengabe erwogen werden, wenn es 14 Tage nach Beginn der oralen Eisentherapie nicht zu einem Wiederauffüllung der Eisenspeicher. [4,7] Parenterale Eisenpräparate sind für die Therapie der Eisenmangelanämie nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung zugelassen, jedoch mit unterschiedlichen Einschränkungen, sodass hier auf die jeweils gültige Fachinformation verwiesen wird. Bluttransfusionen sollten nur bei anämischen Schwangeren mit akuten Blutvolumenmangelsymptomen zum Einsatz kommen oder unmittelbar vor der Management der postpartalen Anämie (nach Blutverlust > 500ml, 24 48h post partum) Therapie Diagnostik Hb-Wert 8 10g/dl orale Eisensubstitution (200 mg/tag) bei Unverträglichkeiten oder Kontraindikationen Hb-Wert < 8g/dl und Ferritin < 12ng/ml intravenöse Eisensubstitution (1000 mg/woche) akute Blutvolumenmangelsymptome Bluttransfusion Abb. 2: Experten-Empfehlung zur Anämiediagnostik/ therapie unmittelbar nach der Geburt und bei der Abschlussuntersuchung [2] Hb-Anstieg über 0,5 1 g/dl gekommen ist, sowie zur Therapie der Anämie im 3. Trimenon, da dann die Zeit für eine orale Substitution zu kurz ist. [8] In den meisten Fällen sind mg i.v. Eisen notwendig, um die Hb-Zielwerte von über 10,5 g/dl zu erreichen. [4] Danach können die Frauen auf eine Erhaltungstherapie mit oralem Eisen (80 100mg/Tag) umgestellt werden. Eine i.v. Eisengabe führt im Gegensatz zur oralen Substitution zu schnelleren Hb-Anstiegen und zu einer rascheren Geburt, wenn der Hb < 7 g/dl beträgt oder bei einem Hb-Wert < 9 g/dl bei bestehenden geburtshilflichen Blutungsrisiken. [2] Management der postpartalen Anämie Eine Anämiediagnostik wird bei einem erhöhten Blutverlust (> 500ml) Stunden post partum empfohlen. [2] Behandlungsbedarf besteht bei Hb-Werten < 10 g/dl (Abb. 2). Bei Hb-Werten zwischen 8 und 10 g/dl ist in der Regel eine orale Eisengabe von 200mg/Tag ausreichend, während 13

14 Ausgabe Mai 2012 / Symptom-orientiertes Management der Eisenmangelanämie Bei 75% aller Brustkrebspatientinnen wird die Anämie nicht behandelt. Eine Anämie verschlechtert Funktion, Lebensqualität und Prognose von Krebspatientinnen. bei Werten < 8 g/dl eine i.v. Substitution mit 1000mg Eisen wöchentlich, bis das Defizit ausgeglichen ist, empfohlen wird. Bei der Abschlussuntersuchung 6 8 Wochen nach der Geburt sollten die Hb- und Serumferritinwerte bestimmt werden. Bei Ferritinwerten < 12 ng/dl wird eine i.v. Eisengabe empfohlen. [2] Am Perinatalzentrum der Universität München werden alle Frauen mit einem erhöhten Blutverlust (ca. > 500ml) während der Geburt einer Anämiediagnostik, einschließlich Bestimmung des Ferritins und des C-reaktiven Proteins (CRP) unterzogen. Patientinnen mit Anämie (Hb-Wert < 8,0 g/dl und Blutverlust > 1000ml) erhalten standardmäßig i.v. Eisencarboxymaltose, da damit 1000mg Eisen innerhalb von mindestens 15 Minuten ohne vorherige Testdosis verabreicht werden können. Die Infusionen werden gut vertragen. Zudem zeigen Studiendaten, dass durch intravenöse Gaben von durchschnittlich 1403mg Eisencarboxymaltose der Hb-Wert von 9 auf 13,3 g/dl in relativ kurzer Zeit eingestellt werden kann. [9] Management der Eisenmangelanämie in der onkologischen Gynäkologie Hintergründe zur Anämie aufgrund von Krebserkrankungen Eine Eisenmangelanämie tritt häufig bei Krebserkrankungen auf, vor allem bei gynäkologischen Tumoren (81,4%) und bei Brustkrebs (62,4% der Patientinnen). [19] Studien zeigen, dass trotz der hohen Prävalenz 75% der anämischen Krebspatienten keine Anämiebehandlung erhalten. [10] Die meisten Patientinnen leiden unter Fatigue. Diese ist assoziiert mit chronischer Müdigkeit, ist jedoch häufig nicht ausschließlich mit einer Anämie verbunden und beeinträchtigt die Lebensqualität. [12,13] Niedrige Hb-Werte korrelieren bei Krebspatienten signifikant (p < 0,001) mit einem schlechten WHO Performance-Status. [14] Eine Anämie kann sich auch prognostisch ungünstig auswirken. Nach einer Metaanalyse von 60 klinischen Studien ist das Überleben von anämischen Krebspatienten im Vergleich zu nicht anämischen um 20 43% reduziert und das Sterberisiko um 65% erhöht. [15] Die Ursachen der Krebsanämie sind multifaktoriell. Zum einen kommt es durch die Chemotherapie zu einer Schädigung des blutbildenden Systems des Knochenmarks und/oder durch die Strahlentherapie zu einer Zerstörung der Erythrozyten-Vorläuferzellen. Bei Patientinnen mit Brustkrebs und anderen gynäkologischen Tumoren nimmt die Häufigkeit von Anämien mit jedem Chemotherapiezyklus zu. [14] Eine Anämie kann aber auch durch den Tumor selbst verursacht werden. In diesem Fall handelt es sich um eine Anämie der chronischen Erkrankung ( Anemia of Chronic Disease, ACD). [16] 14

15 Aufgrund der chronischen Entzündung, einhergehend mit der Krebserkrankung, wird vermehrt Hepcidin, der Eisenstoffwechselregulator im Körper, gebildet. Dadurch werden die Eisenresorption und -mobilisierung aus dem Eisenspeicher (z.b. retikuloendotheliales System[RES]) reduziert, so dass es trotz ausreichend gefüllter Speicher zu einer eisendefizitären Erythropoese kommen kann. [16] Dieser funktionelle Eisenmangel ist bei Krebspatienten durch normale oder erhöhte Ferritinwerte und eine Transferrinsättigung (TSAT) von < 20% charakterisiert. [17] Demgegenüber sind bei absolutem Eisenmangel die Eisenspeicher entleert (Ferritin < 30 ng/ml). Diagnose der Eisenmangelanämie bei Krebspatientinnen Bei Krebspatientinnen mit einem Hb 11 g/dl oder einem Abfall um 2 g/dl sollte eine genaue Abklärung der Ursachen erfolgen. [17] Neben einer Chemotherapie-induzierten Anämie (CIA) müssen Blutungen, Eisenmangel, ein Mangel an nutritiven Faktoren (Vitamin B12, Folsäure) sowie hämolytische Anämien ausgeschlossen werden. Die Labordiagnostik der Anämie basiert auf der Bestimmung des Hb-Wertes, MCV, MCH, des Anteils hypochromer Erythrozyten (HYPO%), der Retikulozytenzahl und des Retikulozytenhämoglobins (CHr) sowie des Serumferritinwerts, der TSAT und des Haptoglobins. [17] Hepcidin reguliert den Eisenmetabolismus und wird aufgrund einer chronischen Inflammation vermehrt gebildet. Somit wird die intestinale Eisenresorption und die Eisenmobilisierung aus den Speichern gehemmt. NCCN-Guidelines Diagnose und Therapie bei Krebs- und Chemotherapie-induzierter Eisenmangelanämie Hb-Wert: Behandlungsbedürftige Anämie: Hb 11g/dl; 6,8mmol/l Hb 2g/dl; 1,2mmol/l Abfall vom Normwert des Patienten Absoluter Eisenmangel: Ferritin < 30ng/ml und Tranferrin-Sättigung < 15% Funktioneller Eisenmangel: Ferritin < 800ng/ml und Tranferrin-Sättigung < 20% i.v. oder orale Eisensubstitution i.v.-eisensubstitution* erwägen + Erythropoese-stimulierende Therapie nach 4 Wochen Beurteilung des Therapieerfolgs Kein Hb-Anstieg Behandeln wie funktionellen Eisenmangel Adäquater Hb-Anstieg Überwachung der Blutwerte + Symptmome * Die Wirksamkeit von i.v.-eisen ist der einer oralen Eisensubstitution überlegen. NCCN (National Comprehensive Cancer Network) Clinical Practice Guidelines in Oncology. Cancer- and Chemotherapy-Induced Anemia. v Abb. 3: Algorithmus der Labordiagnose und Therapie bei Krebs- und Chemotherapie-induzierter Eisenmangelanämie [17] 15

16 Ausgabe Mai 2012 / Symptom-orientiertes Management der Eisenmangelanämie Serumferritin kann als Akutphase-Protein bei entzündlichen und malignen Erkrankungen falsch normale oder erhöhte Werte aufweisen und einen Eisenmangel maskieren. Krebspatienten sollten grundsätzlich mit intravenösem Eisen substituiert werden. Nach den DGHO-Leitlinien [1] ist die Erhebung von Ferritin, MCV und CRP zur Diagnose eines absoluten Eisenmangels als Ursache einer Anämie in der Regel ausreichend. Das Serumferritin ist als Akutphasenprotein in seiner Aussagekraft jedoch limitiert. So können bei Tumorerkrankungen falsch normale oder deutlich erhöhte Serumferritinwerte vorliegen. Hier kann die Bestimmung des CRP Aufschluss über den inflammatorischen Status geben. Außerdem sollten die TSAT, der lösliche Transferrinrezeptor (stfr), hypochrome Erythrozyten oder das Retikulozytenhämoglobin bestimmt werden. [1,17] Therapie der Eisenmangelanämie bei Krebspatientinnen mit intravenösem Eisen Primäres Therapieziel ist die Symptomverbesserung, die nachhaltige Normalisierung der Hämoglobinkonzentration und des Gesamtkörpereisens. Es gibt grundsätzlich 3 Therapiemöglichkeiten zur Korrektur der Eisenmangelanämie: die orale und i.v. Eisengabe sowie Bluttransfusionen. Transfusionen sind mit verschiedenen Problemen assoziiert, wie eine limitierte Verfügbarkeit, transfusionsbedingte Zwischenfälle, Infektionsrisiken oder Schwächung des Immunsystems. Von oralem Eisen raten alle relevanten Leitlinien ab. [1,17 19] Parameter Normwert Absoluter Eisenmangel und Anämie Funktioneller Eisenmangel und Anämie Hb 12 16g/dl (Frauen) MCV fl CRP < 1mg/dl S erum Ferritin ng/dl(Frauen) T ransferrinsättigung (TSAT)* 20 45% löslicher Transferrinrezeptor (stfr) 0,81 0,81 1,75mg/dl hypochrome Erythrozyten (HYPO%) < 10% Retikulozyten-Hämoglobin (CHr) > 26pg < 10% > 26pg * TSAT errechnet sich aus Serum-Eisen und Tranferrin im Serum. Serum-Eisen alleine unterliegt starken zirkadianen Schwankungen und ist somit ungeeignet. Tab. 1: Laborparameter und -werte zur Differenzierung der Eisenmangelanämie [1,16,24]. ESAs sind anämischen Krebspatienten mit Chemotherapie-induzierter Anämie vorbehalten und sollten in Kombination mit i. v. Eisen gegeben werden. Eine erniedrigte TSAT (< 15%) ist ein Zeichen für eine eisendefizitäre Erythropoese [1,16,22], wobei viele Labors bereits eine untere Grenze von 20% verwenden. Ein aktueller Diagnoseund Therapiealgorithmus wurde vom National Comprehensive Cancer Network (NCCN) aufgestellt (Abb. 3). Die Veränderungen der wichtigsten Laborparameter sind in Tab. 1 zusammengefasst. Abgesehen von den Nebenwirkungen (Übelkeit und Obstipation) sind orale Eisenpräparate bei Tumoranämien relativ unwirksam, da die Eisenresorption bei entzündlichem Zustand der Krebspatientin infolge der Hochregulation von Hepcidin blockiert ist. Die aktuellsten Leitlinien des NCCN empfehlen, die Anämie zu behandeln, wenn der Hb- 16

17 Wert unter 11 g/dl oder um mehr als 2 g/dl gesunken ist (Abb. 3). Liegt ein absoluter (Ferritin < 30 ng/ml) oder funktioneller Eisenmangel (Ferritin < 800 ng/ml und TSAT < 20%) vor, sollte i.v. Eisen eingesetzt werden. [17] Beim Einsatz von Erytrhopoetin-stimulierenden Agenzien (ESAs) sollte eine begleitende i.v. Eisengabe in Erwägung gezogen werden, da diese die Ansprechraten wesentlich erhöhen können. [23] Vor allem bei Krebspatienten, die mit kurativer Intention behandelt werden, sollte der Gebrauch von ESAs wegen erhöhter Risiken minimiert werden. [19] Besondere Vorsicht ist bei einem Hb > 12 g/dl geboten. [21] Auch die DGHO unterstreicht, dass Krebspatienten, insbesondere diejenigen unter ESA-Therapie, eine i.v. Eisensubstitution erhalten sollten. [1] Transfusionen sollten Patienten mit gegebener Symptomatik und einem Hb < 9 g/dl vorbehalten bleiben. [18] Eisenpräparate mit einer hohen Stabilität des Eisen-Liganden-Komplexes haben eine geringe Toxizität, da sie im Gegensatz zu Präparaten mit niedriger Komplexstabilität kaum Eisenionen in die Blutbahn abgeben, sodass das Transferrin nicht überladen wird und nur minimale Mengen an freiem Eisen in der Blutbahn sind. [26] Durch dextranfreie Präparate kann das Risiko einer anaphylaktischen Reaktion verringert werden. [26] Zur Kontrolle des Therapieerfolgs sollte nach 14 Tagen der Anstieg der Retikulozyten und des Hb-Wertes überprüft werden und dann alle 4 Wochen bis zur Normalisierung des Hb-Wertes. Vier Wochen nach der letzten Eisengabe sollten Hb und Ferritin bestimmt werden. [1] Fallbeispiel für die Anämiebehandlung in der gynäkologischen Praxis Auch wenn die onkologische Grunderkrankung erfolgreich therapiert wurde, besteht bei Krebspatientinnen oft noch eine Eisenmangelanämie, die durch die vorhergehende Chemotherapie hervorgerufen wurde. Daher sollte der niedergelassene Gynäkologe in der weiteren Behandlung von Patientinnen mit Krebshistorie gezielt den Eisenstatus bestimmen. Durch eine i.v. Eisengabe ist eine effektive Eisenkorrekturmöglich, die sich wie das folgende Fallbeispiel zeigt einfach und schnell in den Alltag einer gynäkologischen Praxis integrieren lässt: Bei der heute 47-jährigen Patientin wurde im Januar 2009 ein invasives duktales Mammakarzinom diagnostiziert. Nach neoadjuvanter, operativer und bestehender adjuvanter Therapie mit Tamoxifen gibt es aktuell keine Anzeichen für ein Rezidiv oder eine Metastasierung. Ende Oktober 2010 wies die Patientin allerdings eine ausgeprägte Fatigue-Symptomatik sowie erniedrigte Serumferritin- und Hb-Werte auf. Im November 2010 erhielt sie eine Kurzinfusion mit 1000mg in Form von Eisencarboxymaltose. Unmittelbar nach der Infusion stieg das Serumferritin auf 579 ng/ml, fiel danach aber auf 312 ng/ml und stabilisierte sich bis Januar 2011 auf 243 ng/ml. Eine Über- Bei absolutem Eisenmangel sollte eine i. v. Eisengabe und bei funktionellem Eisenmangel eine Kombination von i. v. Eisen und ESA erwogen werden. 17

18 Ausgabe Mai 2012 / Symptom-orientiertes Management der Eisenmangelanämie Verstärkte und verlängerte Monatsblutungen sind die häufigste Ursache für eine Eisenmangelanämie bei Patientinnen in der gynäkologischen Praxis. Bei einer ausgeprägten Eisenmangelanämie aufgrund Hypermenorrhö ist i. v. Eisensubstitution, z.b. mit Eisencarboxymaltose, der oralen überlegen. prüfung der Serumferritinwerte ist daher erst ca. 4 Wochen nach der i.v. Eisengabe sinnvoll. Der Hb-Wert der hier vorgestellten Patientin normalisierte sich durch die Kurzinfusion von Eisencarboxymaltose auf 12 g/dl und die Fatigue-Symptomatik verbesserte sich. Eisenmangelanämie infolge starker Menstruation oder Hypermenorrhö Eine verstärkte Monatsblutung bis hin zur Hypermenorrhö ist die häufigste Ursache für Eisenmangel und Anämie bei Frauen im gebärfähigen Alter und bedarf bei entsprechender Symptomatik Leistungsmangel und Erschöpfung einer suffizienten Eisenmangelkorrektur. [22] Der Hb- und Ferritin-Wert sollte bei diesen Frauen regelmäßig kontrolliert werden. Eine orale Eisensubstitution ist bei leichter Symptomatik ausreichend, jedoch bei schwerwiegenden Symptomen und ausgeprägter Anämie kaum zielführend, da es wegen der limitierten Resorption und dem hohen Eisenbedarf mehrere Monate dauern würde, bis die Speicher wieder aufgefüllt wären. Eine klinische Studie ergab, dass zum Ausgleich eines Hypermenorrhö-bedingten Eisendefizits durchschnittlich 1568mg Eisen nötig sind. [23] Dabei erwies sich eine i.v. Eisentherapie mit Eisencarboxymaltose gegenüber einer oralen Eisensubstitution als signifikant überlegen. Im Vergleich zu einer oralen Eisentherapie führte sie zu einer effektiveren Anämiekorrektur (Hb 12 g/dl), zu einer überlegenen Korrektur des Eisenspeichers und zu einer stärkeren Verbesserung der Erschöpfungssymptomatik. Fazit für die gynäkologische und gynäkoonkologische Praxis Reduzierte Leistungs- und Konzentrationsfähigkeit, Müdigkeit sowie Fatigue aufgrund von Eisenmangel oder -anämie sind häufige Symptome in der gynäkologischen und gynäkoonkologischen Praxis. Dies betrifft einerseits Schwangere, Frauen im Wochenbett sowie menstruierende Frauen bis hin zur Hypermenorrhö. Andererseits klagen Frauen mit gynäko-onkologischen Erkrankungen während der Chemotherapie, aber auch nach kurativer Behandlung über diese Symptomatik. Für die Evaluierung des Eisenstatus in der täglichen Praxis sollten neben dem Hb-Wert und MCV das Serumferritin und bei onkologischen Patientinnen zumindest die TSAT bestimmt werden. Sobald ein Eisenmangel diagnostiziert wurde, sollte er konsequent behandelt werden. Für die Therapie stehen verschiedene Optionen zur Verfügung, deren Wirksamkeit und Verträglichkeit durch eine gute Datenlage belegt sind, wobei eine i.v. Eisensubstitution die Eisenspeicher effektiv und schnell auffüllt. Dies spiegelt sich in einer effektiven Besserung der Symptomatik für die Patientin wider. 18

19 Literatur [1] Hastka J et al. Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO). Stand: 2011 [2] Bergmann RL et al. Geburtsh Frauenheilk 2009; 69: [3] Simoes E et al. Z Geburtshilfe Neonat 2004; 208: [4] Milman N. Ann Hematol 2008; 87: [5] Bothwell TH. Am J Clin Nutr 2000; 72 (Suppl. 1): 257S 264S [6] Der Gemeinsame Bundesausschuss (GBA). Richtlinien des Bundesausschusses der Ärzte und Krankenkassen über die ärztliche Betreuung während der Schwangerschaft und nach der Entbindung ( Mutterschafts-Richtlinien ). Stand: 2011 [7] Breymann C et al. Arch Gynecol Obstet 2010; 282: [8] Kiss H et al. Speculum 2011; 29: [9] Van Wyk DB et al. Obstet Gynecol 2007; 110: [10] Ludwig H et al. Eur J Cancer 2004; 40: [11] Vogelzang NJ et al. Semin Hematol 1007; 34 (Suppl. 2): 4 12 [12] Curt GA et al. Oncologist 2000; 5: [13] Barrett-Lee P et al. Oncologist 2005; 10: [14] Caro JJ et al. Cancer 2001; 91: [15] Weiss G et al. N Engl J Med 2005; 352: [16] National Comprehensive Cancer Network (NCCCN). Clinical Practice Guidelines in Oncology. Cancer- and chemotherapy induced anemia. Version NCCN.org; Stand: Oktober 2011 [17] Roy CN. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2010; 2010: [18] Aaparo MS et al. The Oncologist 2008; 13 (Suppl. 3): [19] Rizzo JD et al. J Oncol Pract 2010; 6: [20] Auerbach M et al. J Clin Oncol 2004; 22: [21] Bohlius J et al. Lancet 2009; 373: [22] Krayenbuehl PA et al. Blood 2011; DOI /blood [23] Van Wyck DB et al. Transfusion 2009; 49: [24] Thomas L, Hrsg. Labor und Diagnose. 6. Aufl. Frankfurt am Main: TH-Books; 2005 [25] Institute of Medicine (IOM). Iron. In: Otten JJ et al., eds. Dietary Reference Intakes (DRI).Washington, DC: The National Academies Press; 2006: ( [26] Geisser P. Port J Nephrol Hypert 2009; 23:

20 IMPRESSUM Herausgeber: Berufsverband Niedergelassener Gynäkologischer Onkologen in Deutschland e.v. August-Borsig-Ring 37 D Schöneiche b. Berlin Tel.: (0 30) Fax: (0 30) Vereinsregister: Der Berufsverband Niedergelassener Gynäkologischer Onkologen in Deutschland e.v. ist eingetragen beim Vereinsregister Amtsgericht Charlottenburg, VR Nz. Verantwortlich i.s.d. 10 Abs. 3 MDStV: Herr Dr. Hans-Joachim Hindenburg Vorsitzender des Vorstands Umsetzung: cortona agentur für healthcare marketing Bahnhofstrasse 29 D Weinheim Tel.: ( ) Fax: ( ) Bildquelle Coverbild: