LEUKOZYTOPOESE (hier: Granulozytopoese!)

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1 LEUKOZYTOPOESE (hier: Granulozytopoese!) Pluripotente Stammzelle zunehmend differenzierte Stammzellebenen erste morphologisch determinierte Blutzelle im KM: BLAST Promyelozyt Myelozyt (ab hier erkennbare Funktionsgranula: neutrophil, eosinophil, basophil) Metamyelozyt Funktions-Zellen im peripheren Blut: Stabkerniger Granulozyt Segmentkerniger Granulozyt Entsprechende Entwicklungsreihe für Monozyten; eigene Entwicklungsreihe für Lymphozyten; Abläufe unterliegen dem Einfluß verschiedener Zytokine. 1

2 Verschiedene Verteilungsformen beim Auftreten der GRANULOZYTEN-REIFUNGSSTADIEN IM PERIPHEREN BLUT Normale Verteilung Blast Pro Mc Meta Stab Seg Überseg Reaktive Linksverschiebung (z.b. akuter bakt. Infekt) Buntes Bild = Pathol. LV (z.b. CML) Hiatus leucaemicus (z.b. Akute Leukämien) Rechtsverschiebung (z.b. Perniziöse Anämie) außerdem: Agranulozytose Absinken aller reifen Neutrophilen auf 500 Zellen/l im periph. Blut (z.b. KM-Schädigung durch Strahlen oder Medikamente) Pancytopenie/Panmyelopathie Absinken aller 3 Zellreihen (Leuko, Ery, Thrombo) unter die Normbereichsgrenze (z.b. schwere KM-Schädigung) 2

3 LEUKÄMIE (1849 / von Virchow / Weißblütigkeit / Blutkrebs ) Schädigung auf Stammzellebene Maligne Entartung der Hämatopoese Wucherung der proliferierenden Zellpopulation im Mark Verdrängung der anderen Zellreihen Funktionsverlust (Kompensatorische) Reaktivierung der extramedullären Blutbildung Ausschwemmung in das Blut EINTEILUNGSKRITERIEN Betroffene Zellreihe: Myeloisch / Lymphatisch Verlauf: Chronisch / Akut Zellzahl: Leukämisch: ( Leukozyten/l) (abhängig von Mitoserate und Lebensdauer) Subleukämisch: - ( ca Leukozyten/l) Aleukämisch : - n ( Leukozyten/l) 3

4 MPS MYELOPROLIFERATIVE SYNDROME (entspricht: cmpe = chronische myeloproloferative Erkrankungen; dabei gilt CML als eigene Entität) Gemeinsamkeiten im peripheren Differential-BB: Eosinophilie / u.u. Basophilie Pathologische Linksverschiebung als Buntes Bild / u.u. CML OMS P.(r.)v. Granulozytopoese Erythrozytopoese Thrombozytopoese Extras ALPa ALPa ALPa Philadelphia-Chromosom Punctio sicca pralles Mark, v.a. Erythropoese; nachweisbar in ca. 90 % Erythrozytenzahl peripher u.u. Außerdem dazugehörig: Essentielle Thrombozythämie (Thrombozytopoese +++) (extrem selten) peripheres Leukozyten-Differential-BB meist unauffällig, aber: THR > /µl, wiederholt nach Ausschluß anderer Ursachen 4

5 AML AKUTE MYELOISCHE LEUKÄMIEN (Akute Nicht-Lymphatische Leukämien ANLL) FAB-Klassifikation Typ Häufigkeit Myelo- (unspez.) Sonstiges Peroxidase Esterase M0 (+)./. (undifferenziert) (< 5 %) M Auerstäbchen!! (myeloisch ohne Ausreifung) (- 20 %) (> 3 % d. Bl.) M im Diff auch Pro. u. Mc.; Auerstäbchen!! (myeloisch mit Ausreifung) (- 30 %) M Faktor XIII-Mangel!! (promyelozytär) M nebeneinander Myelobl. und Monobl. (myelo-monozytär) (- 20 %) M4eo s. M4 s. M4 s. M4 s. M4 und im KM > 5 % path. Eosinophile (dto., Eos ) M im Diff viele Monoz. und Monobl. (monoblastär) M6 (+) im KM ca. 30 % Myelobl. (erythroblastär) (< 5 %) und PAS-pos. pathol. Erythrobl. M7 + im KM Megakaryobl. ; oft Myelofibrose (megakaryoblastär) 5

6 ALL AKUTE LYMPHATISCHE LEUKÄMIEN FAB-Klassifizierung TYP L 1 L 2 L 3 Alle MORPHOLOGIE kleine Zellen; homogene Population; Chromatin blastentypisch; Nucleoli oft nicht deutlich erkennbar; (v.a. Kinder-ALL ) mittelgroße bis große Zellen; heterogene Population; Kernform z.t. vielgestaltig; Nucleoli meist gut erkennbar; (v.a. Erwachsenen-ALL ) große Zellen; homogene Population; stärker basophiles Zytoplasma, oft vakuolisiert; Nucleoli erkennbar; (korreliert immunologisch mit B-ALL, Burkitt-Typ) ZYTOCHEMIE PAS grobschollig positiv Wichtig für Prognose und Therapie: Immunphänotypisierung! Einteilung in Prä-prä-B-ALL / c-all / Prä-B-ALL / B-ALL / Prä-T-ALL / T-ALL! Hochrisikogruppe: Prä-prä-B-ALL! 6

7 LYMPHOPROLIFERATIVE ERKRANKUNGEN ERKRANKUNGEN DES LYMPHATISCHEN SYSTEMS BENIGNE MALIGNE Entzündung tumoröses Wuchern Fieber oft Fieber Schmerzen (LK!) oft Schmerzen (LK!) z.b. Morbus Pfeiffer Morbus Hodgkin NHL (Mononucleosis infectiosa) Non-Hodgkin- Lymphome 7

8 8 NHL NON-HODGKIN-LYMPHOME KIEL-Klassifikation Niedrige Malignität Hohe Malignität (eher ausgereifte Zellformen = zytisch ) (eher unreife Zellformen = blastisch ) CLL = niedrig malignes lymphozytisches B-Zell-Lymphom Lymphoblastisches Lymphom Haarzell-Leukämie Immunozytom (Mb. Waldenström) Immunoblastisches Lymphom IgM M-Gradient in Serum-Elektrophorese Plasmozytom (Mb. Kahler) IgG M-Gradient in Serum-Elektrophorese Zentrozytisches Lymphom (cc) Zentroblastisches Lymphom Zentrozytisch-zentroblastisches Lymphom (cc-cb) Hier: Übergänge / Vermischungen mit ALL! (Abgrenzung z.t. über peripheren Blastenanteil, d.h. > 20 %) ACHTUNG: Weitere Klassifikationen wie REAL-Klassifikation, WHO-Klssifikation, usw. in Anwendung!

9 CLL Chronische Lymphatische Leukämie (Niedrig malignes lymphozytisches B-Zell-Lymphom) Klinisches Bild - Patienten überwiegend im höheren Lebensalter ( 60 Jahre) - LK-Schwellungen u.a. FACIES LEONTINA - Rezidivierende virale Infekte (oft Herpes zoster Gürtelrose) BB - Leukozytose Lymphozytose (oft 90 % Lymphozyten) Gumprecht sche Kernschatten = Kernreste mechanisch instabiler Lymphozyten - normochrome (Verdrängungs-)Anämie (u.u. bei alten Patienten hypochrome Anämie - Thrombozytopenie in späten Stadien Petechiale Blutungen KM - Lymphozytopoese-Infiltration führt zur Verdrängung v.a. von Erythropoese und Thrombozytopoese Klinische - -(Immun-)Globulin-Mangel bei Serumelektrophorese = Antikörpermangel-Syndrom Chemie Ursache: funktionell geschädigte Lymphozyten - Harnsäurekonzentration wegen erhöhtem Zell-Turnover Verlauf - oft mild, protrahiert, nicht selten viele Jahre ( 10) + Prognose - Probleme mit zunehmender Thrombozytopenie (z.b. Blutungen ins ZNS) und Infektanfälligkeit 9

10 LEUKÄMIEN Vergleichende Zusammenfassung Leukämie Typisches Alter Klinisches Bild Verlauf Therapie CML mittleres Lebensalter Oberbauchbeschwerden chronisch so früh Diff-BB: (Hepato-/Splenomegalie) (cave: 3 Phasen!) wie möglich, Pathol. LV als so lange Buntes Bild wie nötig CLL > 60 Jahre Infektneigung, chronisch so früh Diff-BB: z.b. Herpes Zoster (protrahiert, wie nötig, reife Lymph.; (AK-Mangel bei funktionell oft >10 Jahre, so schonend Gumprechtsche untüchtigen Lymphozyten) eher mild) wie möglich Kernschatten AL Kinder (T-ALL) Abwehrschwäche, akut so früh Diff-BB: u.a. rez. bakt. Infekte progressiv wie möglich, Blasten, d.h. Erwachsene (B-ALL) (Granulozyten-Mangel) fulminant so aggressiv >20 % peripher; (AML = ANLL) Blutungen, div. wie möglich Pathol. LV u.u. als (Thrombozyten-Mangel) Hiatus leucaemicus 10

11 MYELODYSPLASTISCHE SYNDROME Definition: Maligne Tumorerkrankung bezüglich Granulozytopoese / Erythrozytopoese / Thrombozytopoese; oft vor AML auftretend (früher: Prä-Leukämie ; cave Krankengeschichte!); immer mit Anämie verbunden; oft makrozytär und (rechnerisch) hyperchrom Ursache: Schädigung auf Stammzell-Ebene führt zu Zellentwicklungsstörungen mit Kern-Plasma-Reifungs-Dissoziation Klinisches Bild: Infekte / Anämie / Blutungen Patienten fallen oft auf wegen therapierefraktärer (makrozytärer) Anämie! BB: Quantitative und qualitative Defekte in allen 3 Zellreihen - Leukozytopenie, Pseudo-Pelger-Zellen, Hypogranulierte Zellen - Erythrozytopenie, MCV / MCH, d.h. makrozytäre (rechnerisch hyperchrome) Anämie - Thrombozytopenie, Thrombozyten-Anisozytose KM: Zelldichte n -, v.a. Erythropoese aber: ineffektive Erythropoese (u.a. Lyse schon im KM, aber auch Eisenverwertungsstörung) Klinische Chemie: - insgesamt gesteigerte Zellzerstörung Harnsäure i. S. - vor allem Hämolyse Hämolysezeichen vorhanden (LDH / Bilirubin / Haptoglobin ) 11

12 MDS MYELODYSPLASTISCHE SYNDROME FAB-Klassifizierung Diagnose Kriterien Kriterien Knochenmark Blut Refraktäre Anämie RA Blasten < 5 % Blasten < 1 % Refraktäre Anämie mit Blasten < 5 % Blasten < 1 % Ringsideroblasten Ringsideroblasten > 15 % RARS Refraktäre Anämie mit Blasten 5-20 % Blasten < 5 % Exzeß an Blasten RAEB Refraktäre Anämie mit Blasten % Blasten > 5 % Blasten-Exzeß in Transformation Auerstäbchen (> 20 % Blasten AML) RAEB-t Chronische myelomonozytäre Blasten < 20 % Monozyten > 1x10 9 /l = 1000/µl Leukämie vermehrt Promonozyten CMML 12

13 MDS MYELODYSPLASTISCHE SYNDROME WHO-Vorschlag zur Klassifizierung (2001) Subtyp Blasten im KM Blasten i. periph. Blut Sonstiges (%) (%) RA ohne multilineäre <5 <1 Dysplasien (PRA) RA mit multilineären <5 <1 Dysplasien (RCMD) RARS ohne multilineäre <5 <1 > 15 % Ringsideroblasten Dysplasien (PSA) RARS mit multilineären <5 <1 > 15 % Ringsideroblasten Dysplasien (RSCMD) RAEB I 5-10 <5 RAEB II <20 5q-Anomalie <20 <20 RAEB-T (Blasten >20 %) CMML (Leukozyten <13000/µl) CMML (Leukozyten >13000/µl) >20 >5 -Zuordnung zu AL -Zuordnung zu MDS (abh. von Blastenz.) -Zuordnung zu MPS 13

14 APLASTISCHE SYNDROME / APLASTISCHE ANÄMIE Definition: Panzytopenie mit ausgeprägter, meist normochromer, normozytärer Anämie; deutliche Knochenmarkaplasie; Einteilung und Bfefunde abhängig von betroffener Zellreihe (Pure Red Cell Aplasia = PRA, Aplastische Anämie = AA trilineär u.a.) Ursache: Schädigung der hämatopoetischen Stammzellen durch - immunologische Einflüsse Auto-AK-Bildung durch div. Mechanismen - toxische Einflüsse Benzol, Chloramphenicol - radioaktive Strahlen cave v.a. KM-Zellen und Darmschleimhaut (hohe Proliferationsrate!) Klinisches Bild: - Allgemeinsymptome für Anämien, z.t. mit akuter Syptomatik - Infektanfälligkeit - Hämorrhagische Diathese 14

15 BB: Störungen in allen 3 Zellreihen! - Kleines BB: Leukozyten, Erythrozyten, Thrombozyten ( in schweren Fällen: Granulozyten < 500/µl Retikulozyten < 20000/µl Thrombozyten < 20000/µl) - Diff-BB: unspezifische morphologische Veränderungen im roten BB KM: leer (Hypo- bis Aplasie, Punctio sicca, Hämatopoese-Zellen <25 %) KC: Serumbefunde oft unauffällig; u.u. Hinweise auf Infektneigung (CRP) Ther.: Erythrozyten-/Thrombozyten-Substitution bzw. allogene KM-Transplatation Prognose: abhängig vom Erfolg einer (möglichst frühzeitig!) durchgeführten KM-Transplation! 15