Hämostaseologie Teil 3 Thrombophilie Tumor und Malignität

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1 Hauptvorlesung Innere Medizin Hauptvorlesung Innere Medizin Hämostaseologie Teil 3 Thrombophilie Tumor und Malignität H. Müller-Beißenhirtz Gerinnungsschwerpunkt Klinik für Hämatologie Universitätsklinikum Essen Thrombophilie Thrombophilie: Zustand bei dem infolge einer hereditären oder erworbenen Störung des Hämostasesystems eine im Vergleich zur Normalbevölkerung erhöhte Thromboseneigung besteht. Thromboserisiko: Kombination aus thrombophilem Risikofaktor und zusätzlichen, individuellen, teils passageren Risiken. Physiologisches Gleichgewicht zwischen Inhibitoren und Prokoagulatoren Abnahme/Störung der Inhibitoren Thromboseneigung (F V-Mutation, Antithrombinmangel, Protein C/S Mangel) Zunahme der Prokoagulatoren Thromboseneigung (Tumor, F VIII Erhöhung, Hyperfibrinogenämie, Hyperaggregabilität der Thrombozyten...) 1

2 F V Mutation (Typ Leiden) heterozygot homozygot Prothrombinmutation heterozygot Protein C Mangel heterozygot Protein S Mangel heterozygot Antithrombinmangel Hyperhomocysteinämie Hereditäre thrombophile Diathesen Prävalenz Bevölkerung 5-8 % 0,02-0,1 % 2-3 % 0,1-0,5 % (?) 0,7 % (?) 0,2 % 5-10 % Prävalenz bei Thrombosepatienten % 4-10 % 3-9 % 2-7 % 1-5 % % 3-7 fach fach 2-3 fach 7-10 fach erhöht 5-25 fach 2-3 fach 3 % Risikoerhöhung (für 1. VT) Erworbene thrombophile Diathesen - Gerinnungsaktivierung: perioperativ,, maligne Erkrankungen, DIC, Zytostatika... - Myeloproliferative Syndrome (MPS) - Erworbene Störungen der Inhibitoren Antithrombin, Protein C oder Protein S (nephrotisches Syndrom...) - Antiphospholipidsyndrom/Lupusanticoagulans - Hyperhomocysteinämie, F VIII Erhöhung Weitere thrombophile Diathesen Viele weitere mögliche Ursachen beschrieben: - Verschiedene genetische Polymorphismen Störungen der Fibrinolyse Gesteigerte Thrombozytenaggregation... Genaue Häufigkeit und klinische Relevanz dieser Störungen/Veränderungen ist noch unklar! 2

3 Hereditäre thrombophile Diathesen Thrombophile Störung ist in den meisten Fällen alleine nicht ausreichend für Thrombosentstehung. Zusätzliche, oft passagere Faktoren, welche das Thromboserisiko weiter erhöhen (OP, Immobilität, postpartal, Tumor...) notwendig im allgemeinen besteht keine Indikation zu einer dauerhaften prophylaktischen Antikoagulation ohne thromboembolisches Ereignis Konsequente Prophylaxe in Risikosituationen (OP, Immobilität, postpartal, Tumor, lange Bus- Flugreisen...) APC-Resistenz/ F V Mutation (Typ Leiden) F V Mutation (Typ Leiden): Punktmutation im F V-Gen Aktiviertes Protein C (apc) erkennt die Spaltungsstelle von FVa nicht mehr keine Inaktivierung mehr von FVa, = APC-Resistenz APC-Resistenz/ F V Mutation (Typ Leiden) Häufigkeit: Häufigste angeborene Gerinnungsstörung heterozygot ca. 5-8 % der mitteleuropäischen Bevölkerung! Vererbung: autosomal-dominant Risikoerhöhung (im Vergleich zu Normalbevölkerung): Heterozygot: 3-7 fach, Homozygot: fach Risikosteigerung durch zusätzliche Faktoren: z.b. Pille (ca. 30 fach), Schwangerschaft... Aber: Nur ein Teil der Menschen mit F V-Mutation erlebt je in Ihrem Leben eine Thrombose Erhöhtes Risikos eine Erstthrombose zu erleiden, aber kaum Einfluß auf das Risiko eines Thromboserezidivs Möglicherweise positiver Einfluß z.b. bei schwerer Sepsis 3

4 APC-Resistenz/ F V Mutation (Typ Leiden) Diagnostik: APC-Resistenz: Funktioneller Test (modifizierte aptt) (= Suchttest) Bei patholgischem oder grenzwertigem Befund der APC- Resistenz molekulargenetische Untersuchung (= Bestätigungstest) Anmerkung: Bei V.a. Thrombophilie: Bestimmung der APC-Resistenz und ggf. der F V-Mutation, nicht der F V-Aktivität! Thrombophilie Fall 1 45jährige Patientin Diagnose eines Non Hodgkin Lymphoms (NHL) Labor: aptt 50 sek. Quick, Fibrinogen, Thrombos o.p.b Anamnese: kein Hinweis auf Blutungsneigung, keine thromboembolischen Ereignisse Labor: F VIII, F IX, F XI, F XII normal Lupusantikoagulans: positiv! Diagnose: aptt-verlängerung durch Lupusantikoagulanz am ehesten sekundär im Rahmen des NHL keine Blutungsneigung, sondern Thromboseneigung! Konsequente Thromboseprophylaxe in Risikosituationen Antiphospholipid-Antikörper 2 Gruppen: Anti-Cardiolipin-Antikörper / Anti-β2-Glykoprotein I-Antikörper Lupusantikoagulantien Antiphospholipidantikörper: Komplexbildung mit verschiedenen Proteinen, die dann an Phospholipide binden Verlängerung von Gerinnungstests (v.a. aptt) Ursachen: Spontan, ohne Grunderkrankung Parainfektiös, v.a. im Kindesalter Sekundär bei Autoimmunerkrankungen (SLE, RA;) oder auch hämatologischen Neoplasien (z.b. Lymphome) Symptomatik: Klinisch stumm Venöse und arterielle Thrombosen Schwangerschaftskomplikationen (Aborte, Fehlgeburt, (Prä-)Eklampsie) (extrem selten Blutungsneigung) 4

5 Antiphospholipid-Syndrom Nachweis eines Lupusanticoagulans Antiphospholipidsyndrom Antiphospholipid-Syndrom: Definition Klinische Kriterien: - 1 oder mehr Thrombosen (venöse, arterielle oder kleinere Gefäße in Organen) - Schwangerschaftskomplikationen (Abortneigung, schwere Präeklampsie, Fehlgeburten...) Labor Kriterien (2xliger Nachweis im Abstand von mind. 12 Wochen) - Lupusantikoagulans und/oder - Anti-Cardiolipin-AK (mittlere oder hohe Titer) und/oder - Anti-β2 Glycoprotein-AK Mindestens 1 klinisches Kriterium + 1 Laborkriterium International consensus statement, Journal of Throm Haemost 2006, 4: Gerinnungsschwerpunkt Klinik für Hämatologie Universitätsklinikum Essen Thrombophiliediagnostik - Bei wem? - Was? - Wann? - Familientestung? 5

6 Thrombophiliediagnostik: Indikation - Es besteht weltweit kein Konsens, bei wem und in welchem Umfang eine Thrombophiliediagnostik durchgeführt werden soll. - Nur wenige Parameter beeinflussen das therapeutische Procedere. - Es existieren nur wenige Interventionsstudien. - Ein ungezieltes Screening der Gesamtbevölkerung ist weder medizinisch sinnvoll noch kosteneffektiv! Thrombophiliediagnostik Indikationen zur Testung (mind. 1 Punkt pos): - Erstmanifestation einer Venenthrombose oder Lungenembolie 50 Jahre - Rezidivierende venöse Thromboembolien oder Thrombophlebitiden - Zerebral venöse Thrombose oder cerebrale Ischämie ohne sonstige Risikofaktoren bei jungen Menschen - Atypische Thrombose-Lokalisation (hier ggf. ausgedehntere Testung) - In Einzelfällen: bei familiärer Häufung thromboembolischer Ereignisse (insbesondere bei Familienmitgliedern I ) Thrombophiliediagnostik Patienten > 50 Jahre: - Testung in Einzelfällen bei rezidivierenden oder spontanen venösen Thromboembolien/ Thrombophlebitiden oder bei auffallender Familienanamnese. Keine Testung: - Bei Assoziation mit Malignom 6

7 Thrombophiliediagnostik Basistests - Quick, aptt, Thrombinzeit, Fibrinogen - Blutbild, Leber-, Nierenwerte, LDH, Urinstatus, Elektrophorese Spezielle Gerinnungsanalytik: - APC-Resistenz/Faktor V Mutation (Typ Leiden) - Prothrombinmutation (F II-Mutation) - Protein C+S (ggf. wiederholte Testung) - Antithrombin (ggf. wiederholte Testung) - Lupusantikoagulanz + Anti-Cardiolipin-Antikörper (ggf. wiederholte Testung) Weitere Gerinnungsanalytik in spez. Fällen: (nicht Standard) - Homocystein, Lp a, Faktor VIII, PNH, Polymorphismen Thrombophiliediagnostik Zeitpunkt der Testung: Probleme: In der Akutphase Beeinflussung verschiedener Testergebnisse möglich. Daher sind erniedrigte Werte der Inhibitoren nicht beweisend! Normalbefunde schließen einen hereditären Defekt aus. Unter oraler Antikoagulation mit Marcumar: Bestimmung von Protein C + S nicht sinnvoll, da durch Marcumar vermindert. Lupusantikoagulanztests eingeschränkt beurteilbar Thrombophiliediagnostik: Familientestung Keine generelle Familientestung! Keine Testung bei nicht bekanntem Defekt! Bekannte Gerinnungsstörung in der Familie: Bei Vorliegen eines - Antithrombin-Mangels oder - Protein C Mangels oder - Protein S Mangels Familientestung empfohlen Bei Vorliegen einer - F V Mutation (Typ Leiden) oder - Prothrombin-Mutation Familientestung nicht generell empfohlen, ev. Testung empfohlen bei jungen Frauen (Pille, Schwangerschaft...), Testung empfohlen bei homozygotem oder kombiniertem Defekt in der Familie 7

8 Thrombophiliediagnostik: Familientestung Keine generelle Familientestung! vor allem keine Testung bei nicht bekanntem Defekt! Vor einer Testung bei bisher asymptomatischen Patienten sollte über mögliche Folgen einer positiven Testung aufgeklärt werden (z.b. versicherungsrechtliche Aspekte)! Die Familienangehörigen I. Grades, insbesondere die Kinder, sollten aber in jedem Fall über das bei ihnen möglicherweise auch erhöhte Thromboserisiko informiert werden. Thrombophilietestung: Zusammenfassung - Kein Bevölkerungsscreening - Im allgemeinen keine Testung ohne thromboembolisches Ereignis - Indikation zur Testung beachten - Familientestung nur in bestimmten Fällen Thrombose + Malignität 8

9 Thrombose und Malignität 2 Seiten einer Medaille Erhöhtes Thromboserisiko bei Vorliegen einer malignen Erkrankung Erhöhtes Risiko einer maligner Erkrankung bei Vorliegen einer Thrombose Thrombose und Malignität Assoziation zwischen malignen Erkrankungen und thromboembolischen Ereignissen. - Bei 15 % aller Patienten mit akuter Thrombose (TVT) ist ein aktives Malignom bekannt. - Ca % der Patienten mit einem Malignom erleiden eine Thrombose (in Autopsien bis zu 60%!). Hohes Rezidivrisiko! - Bei Patienten mit akuter TVT, insbesondere bei idiopathischem Ereignis, ist das Risiko eines bisher nicht bekannten Malignoms erhöht (3 bis 15 %). Antikoagulation bei Tumorpatienten? Tumorsuche bei Thrombose? Thrombose + Malignität Ursachen des prothrombotischen Zustandes bei Malignität: Expression von prokoagulatorische Faktoren z.b. Tissue faktor, Cancer procoagulant Produktion und Freisetzung Cytokinen (TNFα, VEGF, IL 1β) Aktivierung von Makrophagen und Endothelzellen u.a. Tissue factor-expression Aktivierung von Thrombozyten durch Tumorzellen Gestörte Fibrinolyse 9

10 Thrombose und Malignität Tumorzelle Allgemeine Tumortherapie Risikofaktoren Prothrombotischer Status Thrombose Tumor-Progression Thrombose: Tumorsuche? - Bei Patienten mit akuter TVT, insbesondere bei idiopathischem Ereignis, ist das Risiko eines bisher nicht bekannten (okkulten) Malignoms erhöht (3 bis 15 %). Tumorsuche indiziert bei Auftreten einer Thrombose? Thrombose: Tumorsuche? - Bei Patienten mit akuter TVT, insbesondere bei idiopathischem Ereignis, ist das Risiko eines bisher nicht bekannten (okkulten) Malignoms erhöht (3 bis 15 %). - Monreal et al., J Thromb Haemost 2004; 2: Mit sorgfältiger Abklärung wurde hier die Mehrzahl der okkulten Malignome erkannt. Bei vielen Patienten lagen dann lokale, potentiell kurativ behandelbare Tumorstadien vor. - Eine zweifelfreie Reduktion der Mortalität durch ein eine Tumorsuche ist aber (bisher?) nicht belegt. - Keine verbindlichen Richtlinien zum Umfang des Untersuchungsprogramm. 10

11 Thrombose: Tumorsuche Empfehlung zur Tumorsuche bei idiopatischem thromboembolischem Geschehen: Mindestens folgendes Untersuchungsprogramm: - Anamnese - körperliche Untersuchung - Basislabor, Haemocult - Röntgen-Thorax - Abdomen-Sonographie - Aktualisierung der empfohlenen alters- und geschlechtsspezifischen Früherkennungsuntersuchungen s.a.s2 Leitlinie TVT und Lungenembolie, VASA 2005: S66 Malignität: Thrombosebehandlung Probleme und Besonderheiten: Hohes Rezidivrisiko trotz Antikoagulation mit Vitamin K Antagonisten (VKA, z.b. Marcumar ) Schlechte Steuerbarkeit von VKA, z.b. bei Thrombozytopenien unter Chemotherapie, operativen Eingriffen, Mangelernährung, Erbrechen... Viele mögliche Interaktionen zwischen VKA und anderen Medikamenten (Chemotherapeutika, Antibiotika, Schmerzmittel...) Thrombose + Malignität: CLOT-Trial Dtl. reduzierte Rate an Thromboserezidiven unter Therapie mit niedermolekularem Heparin im Vergleich zu einer Antikoagulation mit VKA (Warfarin). CLOT Trial, NEJM 2003, 349 (2)

12 Malignität: Thrombosebehandlung Therapie der Wahl bei malignen Erkrankungen: Niedermolekulare Heparine Bessere Steuerbarkeit Reduktion an Thromboserezidiven im Vergleich zu Warfarin Möglicherweise Verbesserung des Überlebens (in frühen Tumorstadien?): noch keine abschließende Beurteilung möglich. Thrombose und Malignität: Zusammenfassung Thrombose und Malignität: 2 Seiten einer Medaille kleine Tumorsuche bei idiopatischer Thrombose Konsequente Prophylaxe in Risikosituationen wie Immobilisation, Operation, Zentrale Venenkatheter, Chemotherapie Konsequente Behandlung einer Thrombose mindestens solange eine aktive maligne Erkrankung vorliegt. Therapie der Wahl: niedermolekulare Heparine 12