Bronchialasthma. Allergisches Bronchialasthma. Nicht-allergisches Bronchialasthma. Mischformen. Asthma und COPD

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Waltraud Gerstle
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1 Asthma und COPD β 2 -Mimetika Ipratropiumbromid Typ 1 - Allergie Glukokortikoide Cromoglicinsäure Asthma- Stufentherapie COPD Leukotrien-Antagonisten Theophyllin Aus: Mutschler, Geisslinger, Kroemer, Ruth, Schäfer-Korting; Arzneimittelwirkungen: 9. Auflage 2008 Bronchialasthma Chronische, entzündliche Erkrankung der Atemwege, bronchiale Hyperreagibilität, endobronchiale Obstruktion Prävalenz: 5 % bei Erwachsenen 10 % bei Kindern Allergisches Bronchialasthma Nicht-allergisches Bronchialasthma Mischformen Potentiell tödliche Erkrankung: Todesfälle pro Jahr Pathogenese des allergischen Bronchialasthmas Aus: Mutschler, Geisslinger, Kroemer, Ruth, Schäfer-Korting; Arzneimittelwirkungen: 9. Auflage 2008 Aus: Mutschler, Geisslinger, Kroemer, Ruth, Schäfer-Korting; Arzneimittelwirkungen: 9. Auflage

2 Freigesetzte inflammatorische Substanzen Pathogenese des nicht allergischen Bronchialasthmas (nach Barnes) Aus: Mutschler, Geisslinger, Kroemer, Ruth, Schäfer-Korting; Arzneimittelwirkungen: 9. Auflage 2008 COPD Pathomechanismen der COPD noch unklar Molekulare Mechanismen der Entzündung andere als beim Asthma bronchiale Neutrophile Granulozyten, Makrophagen und CD8+ T-Lymphozyten Aktivierung verschiedener Proteasen (z.b. Elastase, Matrix Metalloproteinase = MMP) Fibrose der kleinen Atemwege Zerstörung des Lungenparenchyms Hyperreagibilität bewirkt auf dem Reflexweg eine Freisetzung von Acetylcholin, das die Mastzellen der Bronchialwand zur Degranulation veranlasst. Acetylcholin und andere Mediatoren führen zu Bronchokonstriktion Hypersekretion von zähem Schleim und Ausbildung des Wandödems. Inhalative Reize verursachen eine Störung der Zilienfunktion Der Retention des Schleims folgt oft eine sekundäre bakterielle Infektion. Abnahme der FEV1 in Abhängigkeit vom Lebensalter und Rauchen Angriffspunkte von Bronchodilatatoren Unterschiede: Asthma bronchiale und COPD Beginn < 40 J. Beginn > 40 J. Beginn plötzlich Nikotinabusus Atopische Diathese Erhöhtes IgE Rekurrierende Symptomatik Rhinitis/Sinusitis Polyposis nasi COPD + Allerg. Asthma + Intrin. Asthma + nach Kroegel, Thieme Verlag Bronchospasmolytika: Angriffspunkte 2

3 Angriffspunkte von Bronchodilatatoren Angriffspunkte von Bronchodilatatoren Die Bronchialmuskulatur besitzt 4 Arten von Rezeptoren: Bronchospasmolytika: Angriffspunkte α-rezeptoren Gi AC camp β2-rezeptoren Gs AC camp Cholinerge Rezeptoren (M2, M3) Histaminerge Rezeptoren Nur β2-rezeptoren führen zu einer Bronchodilatation Inhalative β 2 -Mimetika kurzwirksame β 2 -Mimetika Fenoterol, Terbutalin, Salbutamol ( Reliever ) Adrenalin Isoprenalin Salbutamol Fenoterol β2 camp Standard bei Bedarfsmedikation Wirkeintritt bei Inhalation in Minuten Wirkungs- -eintritt -dauer Terbutalin Bambuterol Formoterol wird hydrolisiert zu Terbutalin Brochodilatation Wirkdauer bis 6 h Nicht als Dauertherapie Salmeterol h Lang wirksame β 2 -Mimetika Formoterol, Salmeterol ( Controller ) (LABA) Niemals als Ersttherapie bei Asthma Nie als Monotherapie Erst wenn mit ICS keine Symptomkontrolle mehr möglich Kombination LABA mit ICS (Kombinationen sind auf dem Markt) Formoterol, schneller Wirkungseintritt in Minuten Wirkeintritt Salmeterol: Min. 3

4 Tachykardie Arrhythmie Tremor Schlafstörung β 2 -Mimetika-UAWs Stellenwert der LABA bei Asthma bronchiale Fluticason + Salmeterol Salmeterol Formoterol Budesonid + Formoterol LABA: erhöhtes Risiko in Afro-Amerikanern Kramer JM, NEJM 16. April 2009 Stufenplan Anticholinergika Oxitropium, Tiotropium deutlich schwächer als ß2-Mimetika langsamer Wirkeintritt Nutzen in der Langzeittherapie bei Asthma bronchiale nicht bewiesen Tiotropium ist lang wirksam besonders bei COPD aufgrund der pathophysiologischen Bedeutung des Acetylcholins Inhalative Glucocorticoide - Kinetik Ciclesonid (neues ICS) Pharmakokinetik von Glucocorticoiden 10% erreichen die Lunge Systemische Nebenwirkungen 90% geschluckt (weniger bei Spacer und Pulverinhalation) Absorption im GIT First pass Metabolisierung absolute systemische Bioverfügbarkeit klein bei Pulverinhalation von Fluticason Prodrug Ciclesonid nahezu unwirksam Lungen-Esterasen setzen den aktiven Metaboliten (Des-Methylpropionyl-Ciclesonid) frei Weniger lokale und systemische Nebenwirkungen? Einmal täglich (abends), da langsame Freisetzung aus den Zellen Anfangsdosis: 160 µg 4

5 Bei Patienten mit Asthmaschweregraden 2 bis 4 gehören inhalative Steroide zum festen Bestandteil der Dauertherapie. Systemische UAWs bei Pulverinhalation selten (nur bei Dosierung für Stufe 4) Candida-Infekt. Heiserkeit! Schlechter Mundgeschmack Reduktion durch: Inhalation mit Spacer Applikation vor Mahlzeiten Zähneputzen nach Applikation Stufenplan Cromoglicinsäure Indikation: Prophylaktische Behandlung bei Asthma bronchiale, asthmoider Bronchitis und allergischer Bronchitis keine Wirkung im akuten Asthmaanfall Wirkungsmechanismus: Hemmt Mastzelldegranulation Cromoglicinsäure Applikation: per inhalationem, 1 Hub enthält: Cromoglicinsäure, Dinatriumsalz 1mg Dosierung: Aerosol: Erwachsene u. Kinder 4mal tgl. 2 Sprühstöße bis max. 8 mal 2 Sprühstöße tgl. Geringe Absorption Kaum UAWs: gelegentlich bitterer Geschmack, Rachenirritation, Dermatitis bei Überempfindlichkeit Theophyllin - Wirkungsmechanismus Hemmung der Phosphodiesterase camp-antagonist an Adenosinrezeptoren Direkter Effekt auf intrazelluläre Ca Konzentration Ähnliche Wirkung haben Nedocromil und Ketotifen 5

6 1 Theophyllin - Pharmakokinetik Theophyllin - UAWs *Steigerung durch: Barbiturate Phenytoin Rifampicin orale Kontrazeptiva Zigarettenrauchen Abnahme durch: Cimetidin Erythromycin Clarithromycin u.a. Abnahme bei: Leberzirrhose schwerer Herzinsuffizienz Tachykardie, Arrhythmie, positive Inotropie Diurese Periphere Vasodilatation Zentrale Stimulation Schlafstörung Krampfanfall Zentrale Vasokonstriktion HCL-Sekretion Übelkeit, Erbrechen Aufgrund der NW und geringen therapeutischen Breite hat Theophyllin an Bedeutung verloren Selektive PDE4-Hemmer besser verträglich Theophyllin Leukotrienrezeptor-Antagonisten Bei Dauertherapie: Spiegel von ca. 10 mg/l anstreben Bei > 20 mg/l: hohe UAW Rate Kritischer Einsatz wegen UAW Leukotrien-Rezeptor-Antagonist Cysteinyl-Leukotriene Bronchokonstriktion Überempfindlichkeit Wirkung auf die Atemwege Wasseransammlung Schleimbildung Membranphospholipide PLA2 Arachidonsäure Leukotrien- Antagonisten Wirkungen von Leukotrienen im Bronchialsystem verstärkte Mukusproduktion Epithelzell - Schaden 5-HPETE 5-LOX FLAP 5-LOX LTC 4 LTA 4 LTB 4 BLT-Rez. LTD 4 CysLT-Rez. 1 LTE4 Bronchokonstriktion, Plasmaexsudation, Mukusproduktion CysLT-Rez. Antagonist Chemotaxis, Degranulation, Plasmaexsudation Entzündungszellen Mastzellen, Eosinophile Blutgefäß 1 Freisetzung 2 Ödem CYS-LT 3 4 Kontraktion Eosinophilen - Einwanderung Glatte Muskelzellen 6

7 Leukotrienrezeptorantagonisten Effekte der Leukotriene: Bronchus- und Vasokonstriktion, Erhöhung der Gefäßpermeabilität und Düsensekretion Leukotrienrezeptorantagonisten: Montelukast (Singulair ) Zafirlukast (Accolat in USA zugelassen) Pranlukast (Ultair in Japan zugelassen) Mechanismus: Blockieren den Leukotrien LT1-Rezeptor Senkung der intrazellulären Ca -Konzentration Bronchodilatation und Reduktion der Drüsensekretion Leukotrienrezeptorantagonisten Wirkungsvergleich Brochodilatation schwächer als durch β 2 -Mimetika Antiinflammatorische Wirkung schwächer als durch inhalierbare Glucocorticoide Indikation: zusätzliche Therapie bei mittelschwerem bis schwerem Asthma, wenn durch inhalative Glucocorticoide und Anwendung von β 2 -Mimetika keine ausreichende Symptomkontrolle möglich Ähnliche Effekte: 5-LOX Inhibitoren wie Zileuton Stufenplan Probleme in der Asthmatherapie Inkonsequente Therapie (z.b. keine ICS) Zu hoher Verbrauch kurzwirksamer ß2-Mimetika Fehlende Therapiekontrolle/Verlaufskontrolle Cortisonangst der Patienten Nebenwirkungen von Theophyllin Technische Schwierigkeiten bei der Handhabung von Dosieraerosolen Komedikation mit z.b. NSAR, Betablocker Schweregradeinteilung der COPD Stufenschema für die Langzeittherapie bei COPD 7

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