Mammographie-Screening und Epidemiologie

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1 Mammographie-Screening und Epidemiologie W. HEINDEL, S. WEIGEL, H.-W. HENSE 16 VORLAGE 16/1923 A01 1 Einführung Aufbau des Mammographie-Screening-Programms in Deutschland Was hat sich für den senologisch tätigen Gynäkologen durch das Mammographie-Screening verändert? Wofür braucht das Screeningprogramm die Epidemiologie? 5 2 Epidemiologie der Brustkrebserkrankung in Deutschland Hintergrund Neuerkrankungen (Inzidenzraten) Stadienverteilung Intervallkarzinome Fortgeschrittene Stadien Mortalität Operationsstatistik 10 3 Ausblick 10 Literatur 12

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3 1 Einführung 1.1 Aufbau des Mammographie-Screening-Programms in Deutschland Der deutsche Bundestag hat am einstimmig beschlossen, ein organisiertes, bevölkerungsbezogenes und qualitätsgesichertes Früherkennungsprogramm für Brustkrebs bei Frauen ohne Symptome flächendeckend einzuführen das sogenannte Mammographie-Screening- Programm (MSP). Brustkrebs ist in Deutschland nicht nur die häufigste Tumorerkrankung bei Frauen, sondern gleichzeitig auch die häufigste tumorbedingte Todesursache [33]. Unter Minimierung der potenziellen Nachteile wie Strahlenexposition, falsch-negativer und falsch-positiver Befunde ist ein Hauptziel des MSP, die Brustkrebssterblichkeitsrate im genannten Altersbereich zu verringern. Internationale, randomisierte Studien zum Mammographie-Screening haben eine Mortalitätssenkung von 20 bis 35% bei Frauen im Alter zwischen 50 und 69 Jahren gezeigt [4, 13, 26]. Das deutsche MSP wurde in der Folge unter paritätischer Leitung der Kassenärztlichen Bundesvereinigung (KBV) und der Bundesverbände der Krankenkassen heute GKV-Spitzenverband aufgebaut. Einerseits wurde auf der Bundesebene eine zentrale Geschäftsstelle, die sogenannte Kooperationsgemeinschaft Mammographie in der ambulanten vertragsärztlichen Versorgung, als Gesellschaft bürgerlichen Rechts eingerichtet, andererseits wurden nach Ausschreibung und einem kompetitiven Bewerbungsverfahren fünf nationale Referenzzentren Mammographie (RZs) gegründet, die für die lokale Betreuung der Screening-Einheiten in Deutschland zuständig sind. Gleichzeitig wurden von den kassenärztlichen Vereinigungen im jeweiligen Zuständigkeitsbereich Regionen als Screeningeinheiten (SEs) definiert und entsprechende Versorgungsaufträge ausgeschrieben. Gesetzliche Grundlage des Programms ist in Deutschland die Krebsfrüherkennungsrichtlinie des Gemeinsamen Bundesausschusses gemäß 92 Abs. 4 Nr. 3 i.v.m. 25a des SGB V und Anlage 9.2 [16]. Inhaltlich lehnen sich viele der deutschen Vorgaben an die European guidelines for quality assurance and breast cancer screening and diagnosis an [20, 28]. Die praktische Umsetzung dieses Krebsfrüherkennungsprogramms nach den europäischen Leitlinien begann Das Ziel der Flächendeckung wurde in der Bundesrepublik Deutschland im Jahr 2009 erreicht. Fazit Brustkrebs ist in Deutschland die häufigste tumorbedingte Todesursache. Mammographie-Screening und Epidemiologie 3

4 Abbildung 1: Darstellung der Versorgungskette des Mammographie-Screening-Programms. Fazit Bei mehr als 1/3 der im Screening diagnostizierten Mammakarzinome ist der maximale Tumordurchmesser 1 cm. 1.2 Was hat sich für den senologisch tätigen Gynäkologen durch das Mammographie-Screening verändert? Die Verzahnung zwischen der ambulanten Versorgungskette des MSP (Abb. 1) und den zertifizierten Brustzentren in den Kliniken ist inzwischen bundesweit etabliert. Eine enge diagnostisch-therapeutische Zusammenarbeit verspricht Vorteile in der Patientinnenführung. Des Weiteren ergibt sich daraus eine Therapieoptimierung, da durch die Einführung der systematischen Brustkrebsfrüherkennung eine Verschiebung zu günstigeren Tumorstadien stattgefunden hat [15, 30]. Im Gegensatz zum symptomatisch diagnostizierten Brustkrebs, d. h. beispielsweise durch einen Tastbefund oder Mamillenveränderungen, verschiebt sich das Spektrum der durch das Screening detektierter Mammakarzinome immer weiter zu kleinen, nichtpalpablen Tumoren. Bei mehr als einem Drittel der im Screening diagnostizierten Mammakarzinome ist der maximale Tumordurchmesser kleiner oder gleich 1 cm [8]. Gleichzeitig sind bei etwa 80% aller im Screening in den Folgerunden diagnostizierten Karzinome die axilllären Lymphknotenstationen tumorfrei. Daraus ergeben sich für den Operateur neue Anforderungen, die idealerweise durch eine sektor- und fächerübergreifende Zusammenarbeit zwischen den Kerndisziplinen ³ Radiologie, ³ Pathologie und ³ Gynäkologie 4 W. Heindel et al.

5 im Rahmen der obligaten sogenannten Multidisziplinären (MD-)Konferenzen gelöst werden. Im Rahmen der präoperativen Konferenz mit obligater Teilnahmepflicht des Programmverantwortlichen Arztes der Screeningeinheit und des Pathologen muss die Korrelation des bildgebenden Befunds mit der Histopathologie geprüft werden. Im Fall einer Operationsindikation wird durch den eingebundenen Gynäkologen die Umsetzung der Operation geplant. Beim diagnostizierten Mammakarzinom wird wegen der kleinen Größe der Tumoren ggf. ergänzende Diagnostik (z. B. MR-Mammographie beim lobulären Karzinom) und immer öfter die präoperative Markierung des nicht tastbaren Karzinoms abgesprochen, um ein Vorgehen, das den onkologischen Kriterien gerecht wird, mit möglichst einzeitiger Operation und ausreichenden Sicherheitsabständen umsetzen zu können. Die Festlegung des endgültigen Tumorstadiums sowie die Überprüfung der präoperativen Diagnose und Planung erfolgt in der postoperativen Konferenz (Abb. 1). Die systematische Früherkennung durch das Mammographie- Screening hat zu einem deutlichen Anstieg der duktalen Krebsvorstufen (duktales Carcinoma in situ, DCIS) geführt. Wissenschaftliche Arbeiten der letzten Jahre weltweit haben bestätigt, dass die digitale Mammographie durch das höhere Kontrast-zu-Rausch-Verhältnis gruppierten Mikrokalk als ein typisches Röntgensymptom des DCIS besser erkennen lässt als die Film-Folien-Mammographie [6, 29]. Der Einsatz digitaler Mammographietechniken im Screening in Deutschland führt zu DCIS-Raten typischerweise um 20% [15]. 1.3 Wofür braucht das Screeningprogramm die Epidemiologie? Anders als in der Vergangenheit im sogenannten grauen Screening werden im MSP die einzelnen Prozessschritte (Abb. 1) prospektiv elektronisch dokumentiert und sind damit flächendeckend zu bewerten. Die aggregierten Daten der einzelnen Screeningeinheiten werden vom jeweils zuständigen Referenzzentrum evaluiert und auf der Bundesebene durch die Kooperationsgemeinschaft Mammographie (KoopG, s.o. Einführung) für Deutschland zusammengeführt und veröffentlicht [15]. Die Diagnosevorverlegung durch das Mammographie-Screening ermöglicht für die betroffene Frau immer häufiger eine schonendere Behandlung mit ³ brusterhaltender Therapie anstatt Mastektomie, ³ Sentinel-Lymphknoten-Biopsie anstatt axillärer Lymphknotendissektion und ³ fehlender Notwendigkeit einer Chemotherapie. Diese auf Ebene der Brustzentren auswertbaren Daten werden durch die vom Gesetzgeber beschlossenen klinischen Krebsregister zukünftig in Deutschland ebenfalls systematisch evaluierbar sein. Fazit Die Diagnosevorverlegung durch das Mammographie-Screening führt immer häufiger zu einer schonenderen Behandlung der betroffenen Patientin. Mammographie-Screening und Epidemiologie 5

6 Die Evaluation des Kernparameters Mortalitätssenkung ist unter anderem an flächendeckende epidemiologische Krebsregister gebunden. Aufgrund der föderalen Struktur existieren bundesweit Unterschiede in deren Funktionalität. Bevor der Kernparameter Mortalität aber bewertbar sein wird, können zeitlich vorverlagert Surrogatparameter erhoben werden, um den zu erwartenden Programmeffekt zu analysieren und u. a. daraus wissenschaftliche Rückschlüsse zu gewinnen. Dazu gehören auch Analysen zu möglichen Grenzen der mammographischen Brustkrebsfrüherkennung. Inhaltlich geht es beispielsweise ³ um die Bestimmung der Intervallkarzinomrate oder ³ um Analysen zu möglichen sogenannten Überdiagnosen. Im nachfolgenden Abschnitt werden diese für die Bewertung des Screeningprogramms wichtigen epidemiologischen Aspekte systematisch dargestellt. 2 Epidemiologie der Brustkrebserkrankung in Deutschland 2.1 Hintergrund Wie in der Einführung angesprochen, haben sich die epidemiologischen Charakteristika der Brustkrebserkrankung in Deutschland unter dem Einfluss des seit 2005 eingeführten MSP deutlich verändert. Die dabei nachweisbaren Effekte lassen sich systematisch analysieren [12]: ³ Als Frühindikatoren eines Screeningeffekts werden die sich ändernde Brustkrebsinzidenz (Neuerkrankungsrate) sowie die Anteile früher Tumorstadien unter allen neu diagnostizierten Brustkrebsen genutzt. ³ Als intermediäre Indikatoren der Screeningeffekte gelten die Rate der Intervallkarzinome sowie der Nachweis einer abnehmenden Inzidenzrate für fortgeschrittene Tumorstadien. ³ Die Senkung der Sterblichkeit durch Brustkrebs ist hingegen ein Spätindikator, der frühestens 10 Jahre nach Screeningstart nachweisbar sein wird. Im Folgenden soll auf den gegenwärtigen Stand bei den einzelnen Indikatoren eingegangen werden. Dabei wird die Situation in Deutschland in eine Perspektive mit der aktuellen internationalen Diskussion gebracht. 6 W. Heindel et al.

7 Abbildung 2: Entwicklung der Neuerkrankungsraten für invasiven Brustkrebs von 2000 bis Anstiege sind mit Einführung des Mammographie-Screening-Programms (senkrechte Linie) vor allem bei Frauen in der anspruchsberechtigten Altersgruppe 50 bis 69 Jahre zu verzeichnen. Daten für den Regierungsbezirk Münster (Quelle: Hense HW: Epidemiologische Entwicklung bei Brustkrebs in der Bevölkerung unter dem Einfluss des Mammographie-Screening- Programms; Vortrag Deutsche Gesellschaft für Senologie, 27. Juni 2013, München). Mammographie-Screening und Epidemiologie 7

8 2.2 Neuerkrankungen (Inzidenzraten) Abhängig vom Screeningstart ließ sich zunächst regional [30], inzwischen in ganz Deutschland eine Zunahme der Neuerkrankungsrate an Brustkrebs beobachten [8, 33]. Diese Auswirkung war zu erwarten, da vor allem in der Erstrunde des Screenings (sogenanntes Prävalenzscreening) viele klinisch noch nicht manifeste Brustkrebserkrankungen entdeckt werden. Screening bedeutet deshalb für die anspruchsberechtigte Altersgruppe immer eine Erhöhung der Inzidenz im Vergleich zu der Zeit vor dem Programmstart. Die Größenordnung der Erhöhung (nach europäischer Leitlinie größer als das Dreifache der vor Programmstart beobachteten Inzidenz; [20]) lag in der Mehrzahl der Screeningeinheiten im Bereich der Vorgaben [15]. Nach dieser Bugwelle der Inzidenzerhöhung seit 2005 unter Erstteilnehmerinnen (Abb. 2), bedingt durch die Vorverlegung der Diagnosestellung, ist in den Folgerunden wieder eine Absenkung der Inzidenz zu erwarten. 2.3 Stadienverteilung Mit der Erhöhung der Inzidenzraten ging bei den anspruchsberechtigten Frauen eine Verschiebung der Tumorstadien einher. Der Anteil von DCIS- Diagnosen und kleinen invasiven Tumoren nahm in dieser Altersgruppe erheblich zu. Dies war unter den Teilnehmerinnen am Mammographie- Screening im Vergleich mit den Nichtteilnehmerinnen erwartungsgemäß stark ausgeprägt [15, 30]. Der Anteil der In-situ-Karzinome betrug unter den beim Screening entdeckten Tumoren zwischen 15 bis 20%, mehr als 50% aller invasiven Tumoren waren kleiner als 15 mm [15]. 2.4 Intervallkarzinome Um erste Hinweise auf die Effektivität des Brustkrebsfrüherkennungsprogramms zu erlangen, empfehlen die EU-Leitlinien die Auswertung und Beurteilung von Surrogatparametern [20]. Intervallkarzinome sind Brustkrebserkrankungen bei Screeningteilnehmerinnen mit unauffällig befundeter Mammographie, die im Intervall bis zur nächsten Screeninguntersuchung (24 Monate) außerhalb des Krebsfrüherkennungsprogramms entdeckt werden. Aus epidemiologischer Sicht sind Auswertungen der Daten frühestens 4 Jahre nach Abschluss einer Screeningrunde zu ermitteln [31]. Analysen stehen derzeit für die Jahre 2005 bis 2008 aus dem epidemiologischen Krebsregister NRW zur Verfügung. Den Analysen lagen Erstuntersuchungen bei Teilnehmerinnen des MSP zugrunde. Im Zeitraum von 24 Monaten nach Erstuntersuchung trat bei 2036 Frauen ein Intervallkarzinom auf. Dies entsprach einer Intervall- 8 W. Heindel et al.

9 karzinomrate (IKR) von 23,2 pro negativ befundeter Frauen. Die Intervallkarzinomraten liegen im Vergleich zu den Ergebnissen anderer europäischer Staaten in einem günstigen Bereich [9]. Der Begriff Intervallkarzinom ist keineswegs gleichzusetzen mit einem im Screening übersehenen Karzinom, sondern umfasst verschiedene Kategorien [9, 20]: ³ Echte Intervallkarzinome ohne sichtbares Korrelat in der Screeninguntersuchung und radiologisch okkulte Intervallkarzinome, die auch zum Diagnosezeitpunkt mammographisch nicht abgrenzbar sind (richtig-negative Befundung). Diese Kategorie ist am häufigsten. ³ Intervallkarzinome mit minimalen mammographischen Anzeichen. ³ Intervallkarzinome, bei denen das Mammographie-Screening aufgrund einer Einschränkung der Bildqualität oder eines Befundungsfehlers als unauffällig beurteilt wurde (falsch-negative Befundung). 2.5 Fortgeschrittene Stadien Ein Effekt des Screenings mit vorverlegtem Diagnosezeitpunkt und Entdeckung früher Tumorstadien sollte darin bestehen, dass fortgeschrittene Stadien von Brustkrebs in der Folge des Mammographie-Screenings seltener auftreten. Diese Effekte sind etwa 5 bis 10 Jahre nach Screeningstart erkennbar [31] und deshalb im deutschen MSP noch nicht sicher nachweisbar. In der internationalen Literatur wird zurzeit kontrovers über das Ausmaß diskutiert. Während eine italienische Studiengruppe aktuell über die Abnahme der Inzidenzraten für Tumorstadien T2 und größer um bis zu 29% etwa 6 bis 8 Jahre nach Screeningbeginn berichtet [7], fanden frühere Studien eher widersprüchliche Hinweise auf eine Abnahme der Neuerkrankungsraten für fortgeschrittene Mammakarzinome [3]. Erste vorläufige Resultate aus dem Regierungsbezirk Münster deuten darauf hin, dass auch im deutschen MSP etwa ab dem 5. Jahr nach Screeningbeginn eine Abnahme der Inzidenzraten für fortgeschrittene Mammakarzinome in der Gruppe aller anspruchsberechtigten Frauen zu beobachten ist. Fazit Fortgeschrittene Stadien sollten aufgrund der früheren Entdeckung und daraus resultierender vorverlegter Diagnosestellung seltener auftreten. 2.6 Mortalität Für die Bewertung der Auswirkung des deutschen MSP auf die brustkrebsbedingte Sterblichkeit ist es definitiv noch zu früh. Die EURO- SCREEN-Studiengruppe präsentierte Ende 2012 eine zusammenfassende Analyse aller nichtrandomisierten Beobachtungsstudien aus den europäischen MSP [19]. Sie kommt zu der Schlussfolgerung, dass diese Studien eine Mortalitätssenkung zwischen 25% und 31% nahelegen. Eine aktuelle Studie aus dem norwegischen MSP beziffert die Mortali- Mammographie-Screening und Epidemiologie 9

10 tätsreduktion unter Screeningteilnehmerinnen sogar auf 43% [10]. Diese Analysen blieben aber nicht unwidersprochen, weil methodische Aspekte der epidemiologischen Vorgehensweisen sehr kontrovers diskutiert werden [2, 14, 17, 18, 21, 27, 32]. 2.7 Operationsstatistik Erwartungsgemäß steigt die Anzahl der operativen Brusteingriffe nach Einführung des MSP, weil auch die Neuerkrankungsraten steigen (s. oben). Die in anderen Ländern beobachteten Steigerungen der Mastektomieraten nach Einführung des Screenings [25] sind nach diesen Daten primär durch die höheren Entdeckungsraten beim Screening bedingt. Aktuelle Analysen auf der Basis der DRG-Hospitalisierungsraten 2005 bis 2009 belegen aber für die operierten invasiven Karzinome, dass trotz der steigenden Anzahl von Operationen (von in 2005 auf in 2009) der Anteil der Mastektomien von 36,4% auf 30,2% gesunken ist. Ähnlich verhielt es sich bei den In-situ-Karzinomen [24]. 3 Ausblick Wie oben dargestellt, basiert derzeitig die mammographische Früherkennung auf dem Einsatz digitaler Techniken mit einer zweidimensionalen Darstellung der Brust. Aktuelle Publikationen sehen die digitale Brusttomosynthese (DBT), eine dreidimensionale Variante der mammographischen digitalen Technik, als eine aussichtsreiche Modalität in der klinischen Bildgebung der Brust [1] und im flächendeckenden Screeningeinsatz [11]. Üblicherweise werden in den Standardprojektionen der zweidimensionalen Mammographie (kraniokaudal, mediolateraloblique) durch eine Röntgenröhrenrotation in einem Bereich von 15- bis 50-Grad-Projektionen erstellt, aus denen die Schichtbilder, gewöhnlich mit einem Intervall von 1 mm, rekonstruiert werden und als dünne Schichten gestapelt zur Ansicht zur Verfügung stehen [1]. Vorteile im Einsatz der DBT werden hinsichtlich einer eindeutigeren Bewertung von Form und Begrenzung von Herden gesehen, da die Gewebeüberlagerung in den verfügbaren dünnen Schichten reduziert wird. Überlagerte Gewebsstrukturen können eindeutiger von Herdläsionen oder Architekturstörungen abgegrenzt werden, sodass diese neue Technologie einen Zugewinn hinsichtlich der Sensitivität und der Spezifität verspricht. Aktuelle Studien stützen die Annahme, dass die Reduktion von Gewebsüberlagerung das Erkennen von Läsionen verbessert, welche in einer Summationsaufnahme, insbesondere bei dichtem Drüsengewebe, ggf. maskiert sein können. Ein Zugewinn an maligner Läsionsdetektion besteht insbesondere bei spikulierten Läsionen. 10 W. Heindel et al.

11 Einschränkungen werden in den tomosynthetischen Schichten in der Detektion und Bewertung von Mikroverkalkungen gesehen, da in einer Schicht sich möglicherweise nur einzelne Mikroverkalkungen befinden und etablierte Befundungskriterien ohne das Erkennen und die Analysemöglichkeit einer gesamten Gruppe nicht angewandt werden können. Zur effektiven Untersuchung der Brust mittels einer tomosynthetischen Untersuchung wird in der Litera tur insbesondere aufgrund der Mikroverkalkungen das zusätzliche Heranziehen einer zweidimensionalen Übersichtsmammographie, in Form einer separaten Erstellung einer 2-Ebenen-Mammographie [5] oder in Form einer aus dem Tomosynthesedatensatz rekonstruierten, synthetischen Mammographie, als notwendig erachtet [23]. Damit verfügt die tomosynthetische Untersuchung in zwei Ebenen mit anschließender Rekonstruktion der zweidimensionalen Mammographie bei einer vergleichbaren Dosis gegenüber einer ausschließlichen digitalen zweidimensionalen Screeningmammographie über Poten- Fazit Die digitale Brusttomosynthese hat in Verbindung mit einer zweidimensionalen ziale zur Steigerung der Sensitivität und Spezifität, die Übersichtsmammographie das Potenzial, insbesondere im Rahmen eines populationsbezogenen die Sensitivität und Spezifität zu steigern. Screeningprogramms vielversprechend sind [22]. Zukunftsweisende Potenziale der Tomosynthese sind ³ die Reduktion eines Rückrufs zur weiterführenden Abklärungsdiagnostik ohne das Vorliegen von Brustkrebs, ³ die Steigerung der Brustkrebsdetektion sowie ³ eine deutlichere Beurteilung von Karzinomzeichen. Zusammenfassung Neben der technischen Weiterentwicklung der Bildgebung wird künftig die Fortentwicklung von qualitätssichernden Maßnahmen die strukturierte Früherkennung und Therapie des Mammakarzinoms begleiten. Die Phase der Auswertbarkeit der angestrebten Mortalitätssenkung durch das deutsche Mammographie-Screening-Programm (MSP) ist noch nicht erreicht. Initiale Auswertungen deuten auf eine rückläufige Inzidenz fortgeschrittener Tumorstadien hin. Deutschlandweit zeigt sich als Früheffekt und Hinweis für eine Effektivität des Krebsfrüherkennungsprogramms eine Inzidenzzunahme des Mammakarzinoms in Kombination mit einer Verschiebung zu niedrigeren Tumorstadien. Der abgeschlossene Aufbau des MSP führt zu einer Verschiebung der zu therapierenden Brustkrebserkrankungen hin zu kleineren invasiven Tumorgrößen und einem größeren Anteil von präinvasiven Läsionen. Dies erfordert eine sektor- und fachübergreifende Zusammenarbeit in der Betreuung der Patientinnen. Die diagnostischen Maßnahmen werden im MSP systematisch prospektiv dokumentiert und in Anlehnung an die europäischen Leitlinien evaluiert. Therapeutische Maßnahmen werden zukünftig durch die Etablierung klinischer Krebsregister zunehmend einer weiteren Qualitätssicherung unterzogen werden. Parallel werden zukünftig durch die Weiterentwicklung epidemiologischer Krebsregister Krebshäufigkeiten und -sterblichkeit flächendeckend erfassbar sein. Mammographie-Screening und Epidemiologie 11

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