Evaluation eines Matrix-Systems zur Klassifikation von Mikroverkalkungen in Mammographien Eine Multi-Reader - Studie

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1 Aus der Radiologischen Universitätsklinik (Department) Tübingen Abteilung Diagnostische und Interventionelle Radiologie Ärztlicher Direktor: Professor Dr. C. D. Claussen Evaluation eines Matrix-Systems zur Klassifikation von Mikroverkalkungen in Mammographien Eine Multi-Reader - Studie Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin der Medizinischen Fakultät der Eberhard-Karls-Universität zu Tübingen vorgelegt von Rebecca Sarah Läufle aus Radolfzell am Bodensee 2008

2 Dekan: Professor Dr. I. B. Autenrieth 1. Berichterstatter: Professor Dr. S. Miller 2. Berichterstatter: Professor Dr. E. Solomayer

3 Inhaltsverzeichnis Inhaltsverzeichnis 1. Einleitung Das Mammakarzinom Epidemiologie Stadienabhängige Überlebensraten DCIS und LCIS Die Mammographie Verkalkungen Verkalkungen in der Mammographie Makroverkalkungen Mikroverkalkungen BI-RADS Allgemeines Was sagt BI-RADS über Verkalkungen? Aufgabenstellung und Zielsetzung Material und Methoden Patienten Diagnostische Verfahren Mammographie Biopsieverfahren und Histologie Aufbereitung und Auswertung der Patientendaten Aufbereitung der Daten Befundung der Mammographien Das Mikrokalkmatrixsystem Auswertung Statistische Erhebungen Ergebnisse Histologisch-Pathologische Ergebnisse Statistische Ergebnisse Methode 1: Auswertung mit dem Matrixschema Sensitivität Spezifität I

4 Inhaltsverzeichnis Methode 2: Auswertung nach der subjektiven Beurteilung Sensitivität Spezifität Methode 3: Auswertung mit der modifizierten Matrix Sensitivität Spezifität Vergleich der Gesamtsensitivitäten und spezifitäten Vergleich der Readings Reader Reader Reader Reader Übereinstimmungen Methode Methode Methode Ergebnisse nach BI-RADS-Kategorie Verteilung der Malignitätswahrscheinlichkeit über die Matrix Beispielmammographien Diskussion Möglichkeiten und Grenzen von BI-RADS Diskussion der Ergebnisse Histologisch-Pathologische Ergebnisse Statistische Ergebnisse Sensitivitäten und Spezifitäten Vergleich der Readings Übereinstimmungen Kontroverse BI-RADS Kategorie Ergebnisse nach BI-RADS-Kategorie Verteilung der Malignitätswahrscheinlichkeit über die Matrix Abschließende Beurteilung und Ausblick Zusammenfassung Anhang Tabellenverzeichnis Abbildungsverzeichnis II

5 Inhaltsverzeichnis 6.3 Abkürzungen Abstract Literaturverzeichnis Danksagung Lebenslauf III

6 Einleitung 1. Einleitung 1.1 Das Mammakarzinom Epidemiologie Das Mammakarzinom ist die häufigste bösartige Neubildung der Frau in Deutschland und auch weltweit. Neben dem oft tragischen persönlichen Schicksal der betroffenen Frau stellt es durch seine zunehmende Inzidenz ein großes gesundheitspolitisches und sozialpolitisches Problem dar [1, 2]. Abb. 1: Die zehn führenden Krebsarten mit den geschätzten neu aufgetretenen Fällen und Todesfällen in den USA 2006, nach Geschlecht getrennt * Ohne Basal- und Plattenepithelkazinome der Haut und In-Situ Carcinoma (außer Harnblase) Abbildung übernommen aus Cancer Statistics 2006 [3] Das mittlere Lebenszeitrisiko für die Entstehung dieses Tumors beträgt in Deutschland 9,2%. Somit erkrankt jede 11. Frau im Laufe ihres Lebens an 1

7 Einleitung Brustkrebs [4], mit weltweit steigender Tendenz [5-8]. In Deutschland erkranken jährlich etwa Frauen [9]. Dies entspricht einer Inzidenz von 129,8/ Einwohner [9]. Die Wahrscheinlichkeit, an einem Karzinom der Brust zu erkranken nimmt mit dem Alter zu, jedoch ist der Brustkrebs auch die häufigste Krebserkrankung bei jüngeren Frauen. 10% der Frauen sind bei Diagnosestellung jünger als 45 Jahre. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 62 Jahren [9]. Dies ist im Gegensatz zu vielen anderen Malignomen vergleichsweise früh. Das Vorliegen von Risikofaktoren erhöht ebenfalls die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten eines Malignoms. Neben einem Lebensalter über 50 Jahre, reicht auch eine familiäre Disposition mit Verwandtschaft 1.Grades allein aus, um das Risiko an Brustkrebs zu erkranken, zu verdoppeln. Als weitere gesicherte Faktoren, welche direkt die Häufigkeit einer Erkrankung beeinflussen, sind eine frühe Menarche, eine späte Menopause, Nulliparität, ionisierende Strahlung und Adipositas zu nennen [10]. Die individuelle Vorbelastung durch ein Karzinom der kontralateralen Brust oder einer Karzinomvorstufe im Sinne einer atypischen duktalen oder lobulären Hyperplasie erhöht ebenfalls das Brustkrebsrisiko [11]. Weiterhin sind bei 5 10% aller Mammakarzinome genetische Ursachen im Sinne von Mutationen bei Onkogenen beziehungsweise bei Tumorsupressorgenen bekannt [12]. In Deutschland führt der Brustkrebs in der Altersgruppe der 39- bis 58-jährigen Frauen weiterhin mit bis zu 15% die Todesursachenstatistik an [13]. Wie in Tabelle 1 dargestellt, gingen in den USA mit 31%, die meisten aller neuen Krebsfälle bei Frauen im Jahr 2006 zulasten des Mammakarzinoms [3]. Betrachtet man jedoch die Entwicklung der Mortalitätsraten des Mammakarzinoms, so findet man in den Jahren von 1990 bis 2000 in den USA einen Rückgang von 25%, in Großbritannien sogar von 30%. Auch in 2

8 Einleitung Deutschland ist seit wenigen Jahren ein Rückgang zu verzeichnen. Die Gründe hierfür liegen vor allem in einer verbesserten Früherkennung, einem erhöhtem Brustkrebsbewusstsein in der Bevölkerung und einer höheren Effektivität von neuen Therapien. In Deutschland ist erst im Jahr 2007 ein bundesweites Screening eingeführt worden. Aus diesem Grund lassen sich die genauen Effekte und Auswirkungen auf die Mortalität erst ab dem Jahr 2017 beobachten. Die epidemiologisch herausragende Bedeutung des Mammakarzinoms hat zur Folge, dass schon geringe Verbesserungen bei der Versorgung einen großen Effekt auf die Gesundheit der Gesamtbevölkerung haben [11] Stadienabhängige Überlebensraten Abb. 2: T-Stadienabhängige Überlebensraten des Mammakarzinoms bei NO, MO. Abbildung übernommen von Onkologischer Schwerpunkt, HSK Wiesbaden 2004 [14] Die Überlebensraten des Mammakarzinoms unterscheiden sich stark in Abhängigkeit vom Stadium der Erkrankung bei Diagnosestellung. Wie in Abbildung 2 ersichtlich beträgt die 5-Jahres-Überlebensrate im Stadium pt1 95%, im Stadium pt3 hingegen nur noch 59%. Beim Vorliegen einer 3

9 Einleitung metastasierten Brustkrebserkrankung überleben hingegen nur noch 18% der Betroffenen. Die mediane 5-Jahres-Überlebensrate des Mammakarzinoms liegt bei 84% [4, 14]. Wie bei der Mehrzahl der malignen Tumorerkrankungen gilt auch das Mammakarzinom als Systemerkrankung, da bei Entdeckung des Primärtumors schon okkulte Fernmetastasen vorliegen können. Insbesondere das Mammakarzinom neigt zu früher hämatogener und lymphogener Metastasierung. Dabei korreliert die Wahrscheinlichkeit für eine Metastasierung direkt zur Tumorgröße. Durch die deutliche positive Korrelation des Krankheitsstadiums mit der Größe des Primärtumors, ist schließlich auch die Prognose der Tumorerkrankung eng mit der Tumorgröße verknüpft. Diese Beobachtungen zeigen deutlich, wie wichtig es ist, den Krebs in einem frühen Stadium zu entdecken. Durch eine zuverlässige gynäkologische Vorsorge unter Einbeziehung der Mammadiagnostik ist somit eine deutliche Verbesserung der Heilungs- und Überlebungsraten von betroffenen Patientinnen möglich. Da es gegenwärtig keine effektive Methode der Primärprävention gibt ist die Mammographie als Sekundärprävention die zuverlässigste Möglichkeit Brustkrebs in einem frühen Stadium zu diagnostizieren [1, 15, 16]. Neben der Mammographie werden in der Brustdiagnostik auch die Sonographie, MRT-Untersuchungen und die klinische Untersuchung angewandt. Die Prognose der anlässlich einer Vorsorgeuntersuchung entdeckten Mammakarzinome ist wesentlich besser als die von bereits klinisch manifesten Karzinomen [2]. Das Tumorstadium ist günstiger, Lymphknotenbefall und Fernmetastasierung sind seltener. 4

10 Einleitung DCIS und LCIS Hinsichtlich der Histologie kann man die nichtinvasiven Karzinome von invasiven Karzinomen unterscheiden. Zum erstgenannten Typus zählen das intraduktale Karzinom und das Paget- Karzinom. Bei den invasiven Karzinomen gibt es eine Vielzahl unterschiedlicher histologischer Entitäten. Das invasivduktale Karzinom stellt mit 65 % das mit Abstand häufigste Karzinom dieser Untergruppe dar. Weitere invasive Karzinome sind unter anderem das invasivlobuläre Karzinom mit etwa 10%, das invasiv- papilläre Karzinom, das tubuläre Karzinom und das muzinöse Karzinom. Ein Anteil von 15-20% der malignen Mammakarzinome sind präinvasive Neoplasien, also lobuläre und intraduktale Veränderungen. Diese überschreiten die epitheliale Basalmembran nicht und wachsen somit nicht ins umliegende Brustdrüsenstroma ein. Hierzu zählt man das duktale Carcinoma-in-situ (= DCIS) und das lobuläre Carcinoma-in-situ (= LCIS). Obwohl die genaue Tumorgenese des Brustkrebses nur teilweise bekannt ist, wird es doch als sehr wahrscheinlich angesehen, dass nahezu alle invasiven Mammakarzinome aus in-situ-vorstufen entstehen. Das DCIS ist eine vor der Invasion stehende maligne neoplastische Veränderung, die sich aus normalen Zellen des duktalen Lumens über benigne proliferative Vorstufen und atypische Hyperplasien zum Carcinoma-in-situ entwickelt [17]. Nach Klassifikation der World Health Organisation (= WHO) von 2003 kann man die duktalen intraepithelialen Neoplasien (DIN) histologisch nach DIN 1A und DIN 1B einteilen. Dann entspricht DIN 1A der duktalen Hyperplasie, DIN 1B der atypischen Hyperplasie. Das duktale Carcinoma-in-situ selbst wird in DIN 1C als low grade, DIN 2 als intermediate grade und DIN 3 als high grade unterteilt [18, 19]. Das DCIS wird in den meisten Fällen mammographisch diagnostiziert und kann daher durch Screening- Untersuchungen frühzeitig entdeckt werden [20]. Aufgrund eines großflächig eingesetzten Mammographie- Screenings ist die Inzidenz des duktalen Carcinoma-in-situ in den letzten 20 Jahren dramatisch 5

11 Einleitung angestiegen [17]. Nach der Studie von Ernster et. al sind 20% aller durch Screening entdeckten Karzinome DCIS [21]. 1.2 Die Mammographie Die Mammographie ist erstmals 1927 durch Kleinschmidt [22] eingeführt. Sie gilt, neben der Palpation als das älteste nichtinvasive Untersuchungsverfahren zum Nachweis von Brustkrebs. Neben malignen Veränderungen sind auch zahlreiche benigne Veränderungen, darunter Mastopathien, Zysten, Fibroadenome, Papillome und Entzündungen der Brustdrüse durch die Mammographie diagnostizierbar. Eine herausragende Rolle spielt die Mammographie aber vor allem bei der Früherkennung kleiner und kleinster Karzinome die noch klinisch unauffällig sind. Die Mammographie ist in der Lage okkulte Neoplasien ab einem Größendurchmesser von wenigen Millimetern nachzuweisen. Zahlreiche Screeningprogramme belegen eine hohe Sensitivität dieser Methode. Insgesamt gesehen reichen in der Literatur die Daten für die Sensitivität von 85-90% bei Frauen über 50 Jahren [23-26]. Die Werte für die Spezifität liegen bei 90-95% [27, 28]. Verschiedene Studien belegen außerdem eine Verbesserung der Mortalitätsund Morbiditätsraten durch das mammographische Screening [29-31]. Die meisten Experten sehen in der Routinemammographie die effektivste Methode zur Brustkrebsprävention von Frauen über 50 Jahren [32-35]. Standardmäßig wird die Mammographie in 2 Ebenen durchgeführt. Zum einen in der craniocaudalen Projektion (= CC) und zum anderen in der Schräg- Projektion, der medio-lateral-obliquen Projektion (= MLO). Dadurch wird die Fehlerrate beim Befunden der Bilder im Vergleich mit der Einebenen- Mammographie reduziert [36]. Zusatzaufnahmen sind die medio- laterale (= ML) Aufnahme und 6

12 Einleitung Kompressionsvergrößerungen. Kompressionsvergrößerungen senken die Bewegungsunschärfe und den Streustrahlenanteil. Eine besondere Bedeutung haben die durch die Mammographie darstellbaren Verkalkungen. Mikroverkalkungen sind häufig das einzige radiologische Malignitätszeichen [37-39]. Die Schwierigkeit besteht darin, dass es häufig mammographisch nur schwer möglich ist, den Mikrokalk in benigne und maligne Befunde zu differenzieren [38, 40-42]. Durch Vergrößerungsaufnahmen können die Mikroverkalkungen besser beurteilt werden. Die Mammographie hat jedoch auch ihre Grenzen. So sind bis zu 10% aller Karzinome, die ausschließlich der Palpation zugänglich sind, mammographisch nicht darstellbar. Darüber hinaus ist bei extrem dichtem Drüsengewebe, besonders bei prämenopausalen Frauen und bei mastopathischem Brustdrüsengewebe die Genauigkeit der radiologischen Mammabeurteilung erniedrigt [43]. Des Weiteren ist auch nach Segmentresektion von Karzinomen, Augmentationsplastiken und Strahlentherapie die Aussagekraft herabgesetzt [44-46]. Ein negatives Mammographie- Screening schließt also ein Malignom der Brust nicht aus. Das ACR (= American College of Radiology ) weist deshalb deutlich daraufhin, dass zur präzisen Beurteilung auch Maßnahmen wie die Tastuntersuchung, die Sonographie und die Biopsie der Brust gehören. Die Kombination dieser Untersuchungen ermöglicht eine Sensitivität bis zu 97% [47]. Das Leistungsniveau variiert stark zwischen den Radiologen die Mammographien befunden. Dies hängt zum einen von der geringen Inzidenz des Brustkrebses ab und zum anderen von der Schwierigkeit verdächtige Areale vom umgebenden Brustdrüsengewebe abzugrenzen und zu identifizieren. Nicht zuletzt mag die ermüdende und wiederholende Natur des Mammographie- Befundens auch ein Teil dazu beitragen [48-50]. Eine anerkannte Strategie um Fehler in der Befundung von Mammographien zu reduzieren ist das double reading. Dabei wird die Mammographie von zwei 7

13 Einleitung Radiologen unabhängig befundet [51, 52]. Ein großer Fortschritt in der Mammographietechnik brachten die achtziger und neunziger Jahre des letzen Jahrhunderts mit der Entwicklung der digitalen Mammographie (Full Field Digital Mammography = FFDM) [53-55]. Sie erlaubt eine bessere Auflösung der Bildkontraste was besonders für dichtes Gewebe von Vorteil ist [1]. Durch die Möglichkeit der Bearbeitung mit moderner Software soll mit der digitalen Mammographie die Genauigkeit bei der Diagnostizierung von Brustkrebs verbessert werden [56]. In der Literatur wird dies jedoch eher kontrovers diskutiert [56-58]. In den Studie von Fischer et. al und Fischmann et. al zeigt sich die digitale Mammographie bei der Detektion von Mikroverkalkungen der Film-Folien Mammographie (Film Screen Mammographie = FSM) klar überlegen [59, 60]. Die Mammographie stellt im Vergleich zu anderen radiologischen Untersuchungen wie beispielsweise einer Röntgenaufnahme des Thorax eine relativ hohe Strahlenexposition für die Patientin dar. Aus diesem Grund wird die strahlungsbedingte Krebsinduktion kontrovers diskutiert. Durch eine einmalige Mammographieuntersuchung wird das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken rechnerisch, von 12% auf 12,0036% erhöht. Jenseits des 40. Lebensjahres sind die Risiken der Mammographie gegenüber dem Nutzen zu vernachlässigen [61, 62]. Bei den unter 40jährigen ist auf Grund des wesentlich geringeren Erkrankungsrisikos, der höheren Strahlensensibilität und des dichten Parenchyms ein Screening nicht sinnvoll [63]. Im Allgemeinen ist das Strahlenrisiko durch die Mammographie als äußerst gering anzusehen [2, 31, 64]. 8

14 Einleitung Tab. 1: Spezielle Tumore/Mammographie Spezielle Tumoren Mammographie LCIS DCIS Duktales Karzinom Lobuläres Karzinom Meist unspezifisch Meist gut erkennbar (bis zu 85% Mikrokalk) Meist gut erkennbar, Schwierigkeiten bereiten diffus wachsende Formen ohne Mikrokalk Häufig späte Entdeckung aufgrund diffusen Wachstums, fehlendem Mikrokalk, selten Opazitäten 1.3 Verkalkungen Verkalkungen in der Mammographie Wie Eingangs beschrieben liegen die Stärken der Mammographie in der hohen Sensitivität für Mikrokalk ab einem Durchmesser von 10 mm [60]. Wenn auch nicht spezifisch für maligne Veränderungen so sind Verkalkungen, speziell die Mikroverkalkungen, doch häufig damit in Verbindung zu bringen. Die in-situ- Karzinome, insbesondere das DCIS, weisen in bis zu 85% der Fälle Kalk auf [65]. Bei den invasiven Karzinomen sind es hingegen nur 30% [66]. Da die frühen Tumorstadien meist noch nicht einer Palpation zugänglich sind, kommt hier der Mammographie eine die entscheidende Rolle in der Früherkennung zu [67, 68]. Die Verkalkungen spiegeln in der Regel das Produkt eines sich in der Brustdrüse entwickelnden Prozesses wider. Die vorrangigen Ziele bei der Beurteilung der Verkalkungen sind die frühe Erfassung dieser Prozesse und die Lokalisation der genauen anatomischen Entstehungsstelle. Als pathogenetische Ursachen kommen verschiedene Möglichkeiten in Betracht. Die Verkalkungen können einerseits aus nekrotischem Zellmaterial, infolge degenerativer Prozesse, Entzündungen und Narbenbildung bedingt sein. Andererseits bewirken auch Parasiten und Fremdkörper sowie durch 9

15 Einleitung Kristallisation eingedicktes, zelluläres Sekret die Entstehung von Kalkeinlagerungen. Bei der Beurteilung des Kalks muss die Anordnung bzw. die Verteilung beachtet werden. Verkalkungen können diffus über die ganze Brust verteilt sein, sie können in Grüppchen eng beieinander liegen oder segmental und lobulär lokalisiert sein. Abhängig von Form, Größe und Abstand untereinander kann so die Dignität abgeschätzt werden. Genau hierin liegt jedoch die Schwierigkeit für die beurteilenden Radiologen. Obwohl sich viele Studien mit der radiologisch-histologischen Korrelation beschäftigt haben, bleibt immer noch eine große Ungewissheit zwischen der Beziehung von radiologischen und pathologischen Charakteristiken der Verkalkungen [69]. Im Folgenden werden die anerkannten Charakteristika von Mikro- und Makroverkalkungen aufgeführt Makroverkalkungen Ein wichtiger Faktor bei der Beurteilung der Dignität von Verkalkungen ist die Größe. Verkalkungen über 2 mm im Durchmesser werden als Makroverkalkungen bezeichnet. Diese sind in der Regel gutartig. Solche benignen Makroverkalkungen können sekretorisch bei der Plasmazellmastitis, bei der Liponekrose, bei Hautverkalkungen, Gefäßverkalkungen und Talgdrüsenverkalkungen vorkommen. Außerdem findet man Makroverkalkungen beim Fibroadenom, Papillom, Hämangiom und bei Narbenund Lymphknotenverkalkungen Mikroverkalkungen Als Mikroverkalkungen werden Verkalkungen bezeichnet, die kleiner als 1 mm sind. Mikroverkalkungen können auf einen malignen Prozess hinweisen, aber 10

16 Einleitung ebenfalls Ausdruck einer benignen Veränderung sein. Benigne Mikroverkalkungen sind lobuläre Verkalkungen wie Sekret- und Involutionsverkalkungen. Die im Alter auftretenden Involutionsverkalkungen entstehen im atrophischen Lobulus und kommen multipel vor. Die lobulären Verkalkungen kommen bei der sklerosierenden Adenose und bei erhöhtem Calciumgehalt als so genannte Kalkmilch-Zysten vor. Maligne Mikroverkalkungen sind fast immer Ausdruck eines Duktalen Karzinoms. Wenn zusätzlich Verdichtungen zu sehen sind, kann dies auf ein invasives Wachstum hinweisen. Ein weiteres wichtiges Beurteilungskriterium neben der Größe ist die Form der Verkalkungen. So zeigen sich die typisch benignen Verkalkungen wie z.b. die Involutionsverkalkungen als puderartige, runde Verkalkungen. Bei der Kalkmilch sieht man bei vertikalem Strahlengang runde Verkalkungen. Bei horizontalem Strahlengang sind halbrunde, sichelförmige Verkalkungen erkennbar. Beim Fibroadenom sind die Verkalkungen grobschollig und polymorph. Bei der Plasmazellmastitis stellen sich die Verkalkungen linear, gleichmäßig dicht, mit glatter Kontur und überwiegend nicht verzweigt dar[70]. In dieser Gruppe gibt es einerseits grobgranuläre Mikroverkalkungen, die im nekrotischen Zentrum eines malignen Prozesses im Gangsystem entstehen und andererseits feingranuläre Mikroverkalkungen. Diese entstehen in den Lobuli durch eingedicktes Sekret zwischen den Tumorzellen und durch Kristallisation. Bei letzteren gestaltet sich die Abgrenzung zu benignen Veränderungen besonders schwierig. Die grobgranulären, duktalen Verkalkungen haben meist eine linearverzweigende Anordnung und sind Ausdruck eines wenig oder mäßig differenzierten DCIS. Das Risiko einer Invasion ist hier groß. Die feingranulären, lobulären Verkalkungen sind meist perlschnurartig angeordnet und deuten auf ein gut differenziertes DCIS hin. Das Risiko einer Invasion ist hierbei klein. 11

17 Einleitung Zusammenfassend lässt sich sagen, dass eine genaue Analyse solcher Verkalkungen mit differenzialdiagnostischen Überlegungen unverzichtbar und notwendig ist für das weitere therapeutische Vorgehen. Tab. 2: Gegenüberstellung maligner - benigner Verkalkungen in der Mammographie Eher typisch Benigne Eher typisch Maligne Form Rund, oval, glatte Ränder, Wände nicht Fein linear, duktal, fein verästelnd, y- maskiert, scharf begrenzt, förmig, pleomorph, irregulär, grobgranulär, pop-cornartig, feingranulär, heterogen-granulär, rutenförmig, zentrale Aufhellung mit amorph, unscharf begrenzter Rand. stärker verkalktem Rand, ringförmig, Teetassenphänomen. Größe Größer (Makroverkalkungen) Kleiner (Mikroverkalkungen). Verteilung Diffus (regional, gruppiert) selten auch segmental) Linear (segmental, regional) gruppiert) 1.4 BI-RADS Allgemeines Das Breast Imaging Reporting and Data System, kurz BI-RADS, des American College of Radiology (ACR) wurde 1986 entwickelt. Ziel war es, die Qualität der Beurteilung von Mammographien sicherzustellen und somit eine verbesserte Patientenbehandlung zu gewährleisten. Umfangreiche Qualitätssicherungen in den USA führte in den Achtziger Jahren zur Entwicklung eines Mammographie-Akkreditierungs-Programms des ACR [71, 72]. Dieses Programm fördert die Zertifizierung der mammographischen Ausrüstung, die Schulungsanforderungen für Radiologen und technischem Personal sowie die Standards für Qualitätskontrollen. Ein besonderes Problem war bis dahin die unterschiedliche Terminologie innerhalb der mammographischen Befundung [48, 73-76]. Daher entwickelte 12

18 Einleitung das Lexicon Commitee des ACR das BI-RADS System. Durch diese Standardisierung der Mammadiagnostik mit Hilfe von BI-RADS, werden interindividuelle Unterschiede der subjektiven Bildinterpretation verringert. Die vierte, aktuelle Ausgabe des BI-RADS - Atlanten stammt aus dem Jahre 2003 [70]. Im ersten der insgesamt sechs Kapitel des BI-RADS- Atlanten, dem Breast Imaging Lexicon, legt das ACR Begriffe und Definitionen fest. Damit kategorisiert es alle krankhaften und nicht krankhaften Brustveränderungen mit dem Ziel einer klaren, prägnanten und standardisierten Terminologie. Die mammographischen Veränderungen werden in die Untergruppen Opazität, Verkalkung, Architekturstörung und Spezialfälle eingeteilt. Die Befunde werden nach Größe, Form und Begrenzung beschrieben. Außerdem werden bei der Beschreibung der Brustveränderungen auch deren Lokalisation und assoziierte Befunde wie Hautverdickungen, Haut- und Brustwarzenretraktion oder eine axilläre Adenopathie mit einbezogen. Schließlich muss bei der endgültigen Bewertung der mammographisch erfassten Läsion einkalkuliert werden, dass die diagnostische Genauigkeit invers mit der Parenchymdichte der Brustdrüse korreliert. Je dichter, desto schlechter beurteilbar und desto leichter kann ein Befund übersehen werden. Das ACR teilt die Dichte des Brustdrüsengewebes daher in 4 Kategorien ein, von einem lipomatösen und gut beurteilbaren Typ I bis zu einem sehr dichten und begrenzt beurteilbaren Typ IV. Nach BI-RADS werden die erhobenen Befunde wie in Tabelle 3 ersichtlich in sieben Kategorien eingeteilt. Durch diese Einordnung werden die Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer malignen Läsion und das weitere diagnostische und therapeutische Vorgehen festgelegt. Obwohl es keine präbioptische Untersuchung zum sicheren Ausschluss von Brustkrebs gibt, unterstützt und hilft BI-RADS bei der Einordnung und Risikoabschätzung der mammographischen Befunde beziehungsweise der 13

19 Einleitung Erkrankungswahrscheinlichkeit [73]. Tab. 3: Übersicht BI-RADS- System [70, 77] Kategorie BIRADS- Bewertung Procedere Karzinomwahrscheinlichkeit 0 Diagnostik komplett nicht Komplettierung Keine Aussage 1 Kein Befund pathologischer Keine Kontrolle <1% 2 Sicher benigner Befund Keine Kontrolle <1% 3 Wahrscheinlich benigner Befund Kontrolle in 6 Monaten 1-3% 4 4a 4b 4c Unklarer, wahrscheinlich maligner Befund PE/Biopsie 20-90% 4-20% 20-50% 50-90% Malignom- typischer Biopsie + adäquate >90% 5 Befund mulitmodale Therapie Maligner, histologisch Adäquate 100% 6 nachgewiesener Befund mulitmodale Therapie Was sagt BI-RADS über Verkalkungen? Gutartige Verkalkungen sind in der Regel größer als solche Verkalkungen die mit Malignität assoziiert sind. Sie sind meist gröber, oft rund mit gleichmäßigeren Rändern und leichter erkennbar. Mit Malignität assoziierte Verkalkungen sind in der Regel klein, flau und oft erst durch Vergrößerung 14

20 Einleitung erkennbar. Das BI-RADS Lexikon [70, 77] unterscheidet drei verschiedene Typen von Verkalkungen: Typisch Gutartige, mittelgradig Suspekte und Verkalkungen mit einer höheren Wahrscheinlichkeit von Malignität. Im Einzelnen werden darunter verstanden: 1. TYPISCH GUTARTIG a) Hautverkalkungen: Pathognomische Ablagerungen mit einem typisch transparentem Zentrum. b) Vaskuläre Verkalkungen: Parallele Bahnen oder linear tubuläre Verkalkungen, die Blutgefäßen zuordbar sind. c) Grobe, korkenzieherartige oder popcorn-ähnliche Verkalkungen: Klassische Verkalkungen, die durch ein in Involution befindliches Fibroadenom hervorgerufen werden. d) Große astartige Verkalkungen: Verkalkungen, die zusammenhängende Äste bilden und in der Regel einen Durchmesser von mehr als 1 mm besitzen. Diese Art von Verkalkungen findet sich bei sekretorischen Erkrankungen, Plasmazellmastitis und Duktektasien. e) Rundliche Verkalkungen: Häufig multipel auftretende und größenvariable Verkalkungen,die sich in den Azini der Lobuli bilden. f) Verkalkungen mit transparentem Zentrum: Diese Ablagerungen haben eine glatte Oberfläche, sind rund oder oval und weisen ein transparentes Zentrum auf. 15

21 Einleitung g) Verkalkungen vom Eierschalen -Typ: Sehr dünne Verkalkungen, die als Kalkablagerungen auf der Oberfläche einer Kugel erscheinen. h) Kalkmilch-Verkalkungen oder Teetassen-Verkalkungen: Diese werden durch Kalksedimente in Zysten hervorgerufen. i) Nahtverkalkungen: Hier wird auf Nahtmaterial abgelagerter Kalk gebildet. Sie imponieren als typisch lineare oder tubuläre Verkalkungen. j) Dystrophische Verkalkungen: Diese Verkalkungen bilden sich häufig in der bestrahlten Brust oder im Anschluss an ein Brusttrauma. Häufig findet man ein transparentes Zentrum. k) Punktierte Verkalkungen: Diese sind rund oder oval, kleiner als 0,5 mm und weisen gut definierte Ränder auf. 2. MITTELGRADIG SUSPEKTE VERKALKUNGEN a) Amorphe oder unscharfe Verkalkungen: Runde oder flockige Verkalkungen, die in ihrem Erscheinungsbild derart klein oder verschwommen sind, dass eine genauere morphologische Klassifizierung nicht vorgenommen werden kann. 3. HÖHERE WAHRSCHEINLICHKEIT VON MALIGNITÄT a) Pleomorphe oder heterogene, granuläre Verkalkungen: Diese sind gewöhnlich irreguläre Verkalkungen variabler Größe und Form und kleiner als 0,5 mm im Durchmesser. Sie sind suspekter als 16

22 Einleitung amorphe Formen und weder typisch gutartig noch typisch bösartig. b) Feine, lineare, eventuell verästelte Verkalkungen: Dabei handelt es sich um dünne, irreguläre Verkalkungen, die linear erscheinen, aber diskontinuierlich sind und im Durchmesser kleiner als 0,5 mm sind. Außerdem wird im BI-RADS Dabei wird folgende Einteilung vorgenommen: Lexikon das Verteilungsmuster beschrieben. a) Gruppiert: Multiple Verkalkungen in einem kleinen Gewebsvolumen. Je dichter und je mehr Verkalkungen desto wahrscheinlicher wird ein Karzinom b) Linear: Verkalkungen, die in einer Linie angeordnet sind. Aufzweigungen sind möglich. Lineare Verkalkungen weisen auf Ablagerungen in Milchgängen hin und können Ausdruck eines intraduktalen malignen Prozesses sein. c) Segmental: Auch diese Verkalkungen sind insofern suspekt, als ihr Verteilungsmuster auf Ablagerungen in Milchgängen und deren Verzweigungen hinweist. Es erhöht sich die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten eines multifokalen Karzinoms in einem Lobus oder einem Segment der Brust. Obwohl es gutartige Ursachen für segmentale Verkalkungen, wie beispielsweise sekretorische Erkrankungen gibt, ist dieses Verteilungsmuster umso verdächtiger, wenn die Morphologie der Verkalkungen nicht typisch gutartig ist. d) Regional: Diese eher gutartigen Verkalkungen sind in einem großen Teil des Brustgewebes verstreut. Dabei ordnen sie sich nicht unbedingt in einem duktalen Verteilungsmuster an. Sie finden sich aber nicht überall in der Brust 17

23 Einleitung und sind den übrigen, eher suspekten Kategorien nicht zuzuordnen. e) Diffus / Verstreut: Diese Verkalkungen sind zufällig in der gesamten Brust verteilt und deuten eher auf eine gutartige Diagnose hin. Die Einteilung von Mikrokalk und ihre Zuordnung zu den BI-RADS- Klassen bereiten trotz den oben genannten Definitionsversuchen des ACR Schwierigkeiten. Auch findet man nur wenige Studien über die Klassifikation von Mikroverkalkungen nach dem BI-RADS Lexikon [78-80]. Im Katalog des ACR wird zwar erläutert, welche mammographischen Veränderungen eher für Benignität oder für Malignität sprechen, es wird jedoch nicht explizit hervorgehoben in welche Kategorie der Befund dann eingeordnet werden soll [81]. Die Kategorieeinordnung muss der Befunder anhand aller erfassten mammographischen Veränderungen ganzheitlich, auch im dynamischen Zusammenhang gesehen, abschätzen. Die Detektion eines malignen Tumors hängt von einer Vielzahl von Faktoren ab. Dazu zählen die Größe der Läsion, deren Auffälligkeit, die Dichte des Brustdrüsengewebes, das Alter der Patientin und ihr Hormonstatus, die Bildqualität und nicht zuletzt der Interpretativen Fähigkeiten und die Erfahrung des Radiologen [82, 83]. Dass die subjektive Erfahrung eine große Rolle spielt, zeigen viele Studien, die belegen, dass trotz der Standardisierung durch BI-RADS immer noch eine hohe Variabilität zwischen verschiedenen Befundern vorhanden ist [28, 84]. Viele Befunder kommen also trotz Standardisierung durch das BI-RDADS Lexikon zu verschiedenen Ergebnissen und somit zu verschiedenen BI-RADS Einteilungen was Auswirkungen auf die Prognose für die betroffenen Patienten hat. In der aktuellen vierten Ausgabe des BI-RADS Lexikon [70] ist zwar die 18

24 Einleitung kombinierte Beurteilung von Morphologie und Verteilung von Mikroverkalkungen vorgeschlagen es werden aber keine eindeutige Regeln für eine solche Einschätzung definiert [81]. Weil diese Zuordnung von Mikrokalk zu den Kategorien selbst im Katalog des ACR nicht eindeutig definiert ist, wird an der Universitäts-Frauenklinik in Tübingen ein, vor dem Jahre 2000 dort entwickeltes Mikrokalkmatrixsystem, verwendet. Bisher ist aber noch nichts darüber publiziert worden. Die anhand der Matrix vorgeschlagene Aufarbeitung von Mikroverkalkungen anhand von Morphologie und Verteilung ist ein Versuch die Lücke zwischen der Beschreibung von Verkalkungen und die Einteilung zu einer BI-RADS Kategorie zu überbrücken. [81] 1.5 Aufgabenstellung und Zielsetzung Ziel dieser Arbeit ist die Untersuchung der Möglichkeit einer Verbesserung der Klassifikation von Mikroverkalkungen in Mammographien mit den BI-RADS Kategorien durch ein Matrix-System. Die zentrale Frage stellt sich nach der Möglichkeit, Mikroverkalkungen mit einem neuen Matrix-System so zu klassifizieren, dass auch ein noch unerfahrener Befunder Zusammenhänge mit den BI-RADS- Kategorien erkennen kann und dass die Zuordnung zu einer Kategorie leichter fällt. Für die Beurteilung der Klassifizierungen wird die histologische Aufarbeitung der fraglichen Areale hinzugezogen. Folgende Aspekte werden diskutiert: - Ist die Benutzung des Matrixsystems sinnvoll? Wie ist seine Sensitivität bzw. Spezifität im Vergleich zur subjektiven Beurteilung? Worin liegt der eventuell gefundene Nutzen? - Kann die Einteilung zu einer BI-RADS- Kategorie mit Hilfe der Matrix bei 19

25 Einleitung vorhandenem Mikrokalk erleichtert werden? - Ist die Zuordnung zu den BI-RADS Klassen in der Matrix sinnvoll? Entsprechen die zugeteilten BI-RADS Klassen auch im Hinblick auf die Malignitätswahrscheinlichkeit den tatsächlichen Gegebenheiten? - Kann das Schema vor allem für noch unerfahrene Befunder eine Hilfestellung bieten? Zur Erfassung der Daten dient eine retrospektive multi-reader Studie. Die insgesamt fünf Untersucher dieser Studie haben unterschiedlich viel Erfahrung im Bereich der Befundung von Mammographien. Sie werteten Mikroverkalkungen in Mammographien von 203 Patientinnen nach den BI- RADS Kategorien aus. Zum einen mit Hilfe des Matrix-Schemas und zum anderen nach ihrer subjektiven Einschätzung. 20

26 Material und Methoden 2. Material und Methoden 2.1 Patienten In die Studie wurden zu Beginn 280 Patientinnen aufgenommen. Bei allen Frauen wurde im Zeitraum vom Jahr 2002 bis zum Jahr 2004 im Brustzentrum der Universitätsfrauenklinik Tübingen und der Radiologischen Universitätsklinik eine mammographische Diagnostik und Biopsie der Brust durchgeführt. Die Entscheidung für die Aufnahme in die Studie wurde anhand des Pathologischen Befundes getroffen. Laut Einschlusskriterien musste in diesem histologisch Kalk nachgewiesen sein. Es handelt sich um ein heterogenes Patientenkollektiv, da die individuelle Indikation zur Mammographie aus verschiedenen Gründen gestellt wurde: - Screening bei unauffälligem Untersuchungsbefund. - Verdächtiger Tastbefund oder Brustläsion. - Follow-up Untersuchung bei Zustand nach Karzinom oder Carcinoma in situ. - Screening bei kontralateralem Karzinom. - Follow-up Untersuchung bei BI-RADS 3 Läsion. Das Alter der untersuchten Patientinnen lag zwischen 22 und 79 Jahren. Dabei lag das Durchschnittsalter bei etwa 56,5 Jahren. Für die Aufnahme in die Studie bzw. den Verbleib in der Studie galten folgende Kriterien: Einschlusskriterien: 1. Mikrokalk in der mammographischen Untersuchung. 2. Entnahme einer Biopsie des Mikrokalkareals mit histologischer Aufarbeitung. 3. Gefundener Mikrokalk in der Histologie. 21

27 Material und Methoden 4. Der histologisch gefundene Mikrokalk ist eindeutig mit dem Mikrokalkareal der Mammographie in Verbindung zu bringen. 5. Digitale Mammographiebilder. Ausschlusskriterien: 1. Eindeutige BI-RADS 5 Opazität in der Umgebung des Mikrokalkes. 2. Konventionelle Bilder (z.b. bei Fremdbefundung). 3. In der Histologie wurde kein Mikrokalk gefunden. 4. Der im Histologiebefund beschriebene Mikrokalk lässt sich nicht eindeutig mit dem befundeten Mikrokalk in der Mammographie in Verbindung bringen. 5. Keine ausreichende Vergrößerungsaufnahmen bzw. schlechte Beurteilungsbedingungen (z.b. bei ausgeprägter Architekturstörung oder zu dichtem Brustdrüsengewebe). 6. Biopsieentnahme aufgrund eines sonographisch suspekten Befundes bzw. suspekten MR- Befundes und nicht wegen gefundenen Mikrokalks in der Mammographie. Im Verlauf der Studie mussten 77 Patienten wegen Nichteinhaltens einer oder mehrerer der oben genannten Kriterien ausgeschlossen werden. Zur statistischen Auswertung kamen daher noch 203 Patienten. 2.2 Diagnostische Verfahren Mammographie Die mammographische Untersuchung erfolgte in der Frauenklinik der Universität Tübingen. Die Mammographie wurde mit einem G.E. Senographe 2000 D (General Electric Medical Systems, Milwaukee, WI, USA) mit dazugehöriger Workstation erstellt. Es handelt sich um einen digitalen Vollfeld- Detektor mit amorphen Siliziumkristallen, einem Filmformat von 19x23 cm und 22

28 Material und Methoden Belichtungsautomatik (25-32 Kilovolt (kv)). Der Quantenwirkungsgrad (= detective quantum efficiency, DQE) und die Kontrastauflösung sind hoch und erlauben eine für das menschlich Auge optimale räumliche Auflösung [59]. Außerdem ist eine Kompressions-Vergrößerungs-Einrichtung vorhanden, die bei nicht zweifelsfrei zu beurteilenden Befunden, wie z.b. überlagerte Mikroverkalkungen, diese Areale der Brust zur besseren Darstellung vergrößert. Zur Auswertung kamen nur digitale Bilder dieses Gerätes. Die Mammographien erfolgten jeweils in den Standardebenen (kraniokaudaler und mediolateral-obliquer Strahlengang). Des Weiteren wurde bei einigen Patientinnen bei unklaren Befunden Zusatzaufnahmen wie beispielsweise eine Schrägprojektion (mediolateral) durchgeführt. Die Qualität der technischen Aufnahmen orientierte sich an den europäischen Leitlinien [85] Biopsieverfahren und Histologie Bei allen Mammographien der in die Studie aufgenommenen Patientinnen wurden Mikrokalkareale bzw. Mikroverkalkungen gefunden, die einer Biopsie zugeführt wurden. Es kamen zwei verschiedene Biopsiearten zur Anwendung, jeweils entweder sonographisch oder stereotaktisch digital gesteuert: - Offene Biopsie bei brusterhaltendender Therapie (BET) oder Ablatio - Vakuumbiopsie (VB) Die Vakuumbiopsien wurden alle am Mammotestsystem der Firma Fischer (= Fischertisch) in der Radiologie der Frauenklinik gemacht. Der Fischertisch ist ein Stereotaxietisch mit integrierter digitaler Mammographieröhre und Biopsieeinheit. Es wurden jeweils zwischen Gewebeproben aus dem suspektem Areal entnommen. Die offenen Biopsien wurden nach mammographischer Drahtmarkierung bzw. 23

29 Material und Methoden nach coil -Markierung bei BET durchgeführt. Feinnadelaspirationen kamen nicht zur Anwendung, da diese bei Mikroverkalkungen nicht indiziert sind. Von den Gewebeproben, die durch VB gewonnen wurden, wurde zur Überprüfung der erfolgreichen Punktion eine Röntgenaufnahme, eine so genannte Präparateradiographie gemacht. Mit der Präparateradiographie kann sichergestellt werden, dass das biopsierte Areal auch tatsächlich den verdächtigen Mikrokalk enthält. Die histologische Aufarbeitung und Diagnostik der Präparate wurden im Pathologischen Institut der Universität Tübingen unter Leitung von Herrn Prof. Dr. B. Bültmann angefertigt. 2.3 Aufbereitung und Auswertung der Patientendaten Aufbereitung der Daten Folgende Daten der 280 untersuchten Patientinnen wurden erfasst und mittels des Datenbankprogramms Access (Microsoft) katalogisiert: 1. Patientenname 2. Geburtsdatum 3. Brustseite 4. Patientennummer 5. IOP -Nummer (=Anonymisierungsnummer) 6. Mammographie-Untersuchungsdatum 7. Histologischer Befund der Biopsie oder der Resektion bei OP 8. Datum der Biopsieentnahme bzw. der OP 9. Zweitkarzinom (ja/nein) 10. Digitale Bilder (ja/nein) 11. Maligne Histologie (ja/nein) 24

30 Material und Methoden Befundung der Mammographien Die digitalen Mammographien der in die Studie aufgenommenen Patientinnen wurden automatisch an der Befund- Workstation anonymisiert und von vier Radiologen an der Radiologischen Universitätsklinik beschäftigten Radiologen unabhängig voneinander zweimal befundet. Diese hatten unterschiedlich viele Jahre Erfahrung in der Befundung von Mammographien: Reader 1: 5 Jahre Reader 2: 7Jahre Reader 3: 6 Jahre Reader 4: 4 Jahre Um einen Erinnerungseffekt zu verringern wurde die zweite Befundung in einem Mindestabstand von 4 Wochen zum ersten Durchgang durchgeführt. Waren in einer Mammographie mehrere unterschiedliche Mikrokalkareale vorhanden, wurde vereinbart immer das suspekteste Areal zu befunden. Bei unklaren Fällen wurde das zu untersuchende Areal vorher digital markiert um sicherzustellen, dass das korrekte und nachweislich biopsierte Gebiet befundet wird. So konnte bei diesen unklaren Fällen auch sichergestellt werden, dass bei der erneuten Befundung wieder dieselbe Gruppe Mikrokalk begutachtet wurde. Ausnahme: Ein nicht in Tübingen beschäftigter Radiologe, mit der längsten Erfahrung von 12 Jahren, befundete 27 Mammmographien jeweils einmal. Der Vollständigkeit halber geht er als Untersucher mit der Nummer 5 in die Auswertung mit ein, wird im Text jedoch nicht weiter aufgeführt. Alle Mammographien wurden an der Review-Workstation des G.E. Senographe 2000D ausgewertet. Folgende Funktionen sind an der Workstation möglich: - Vergrößerung - Bildumkehr 25

31 Material und Methoden - Messungen - Veränderung der Helligkeits- und Kontrastunterschiede durch Fensterung Die Einteilung in die Gruppenform bzw. die Einteilung des Einzelkalkes erfolgte in Anlehnung an die Erläuterungen im BI-RADS Lexikon und gemäß Tab.2 im Kapitel Die nachgewiesenen Mikroverkalkungen wurden folgendermaßen charakterisiert. Dabei stellen die Zahlen in den Klammern die Umcodierung für die Statistische Auswertung dar: 1. Gruppenform: Diffus (1): Gleichmäßige Verteilung der Verkalkung über das gesamte Brustparenchym Rund/Oval (2): Gruppierter Mikrokalk, in der Regel mit einem Volumen von 1ccm. Regional (3): Gruppierter Mikrokalk, in der Regel mit einem Volumen von über 1 ccm. Segmental (4): Verkalkungen in einem zum duktalen System gehörenden Segment Linear (5): Duktale Verteilung, auch mit Verzweigungen. Typischerweise zur Brustwarze hinorientierender Kalk. Die Verteilungsmuster wurden übereinstimmend mit dem BI-RADS Lexikon erarbeitet [70, 77]. Im Lexikon wird der Einfluss der unterschiedlichen Verteilungen auf die Einteilungskategorien weder definiert noch quantifiziert [81]. Die Zuordnung zu den unterschiedlichen Malignitätswahrscheinlichkeiten basiert daher auf Daten der Literatur [86-91]. 26

32 Material und Methoden 2. Einzelkalk: Typisch benigne: Rund, abgerundet, Stäbchen, radiolucent, popcornartig, etc. (1) Intermediär: granulär etc. (2) Typisch maligne: polymorph, pleomorph, etc. (3) Die Einteilung in einer der der drei Gruppen erfolgte gemäß [70, 77]. 3. Subjektive BI-RADS Einteilung: 0, 1, 2, 3, 4, 5 (0-5) 4. Opazität vorhanden?: ja/nein 5. Wenn ja, BI-RADS Kategorie der Opazität: 0, 1, 2, 3, 4, 5 (0-5) 27

33 Material und Methoden Das Mikrokalkmatrixsystem Das Mikrokalkmatrixsystem ist eine Interpretationshilfe für Mikroverkalkungen [81]. Sie enthält, wie in Kapitel erläutert, klar definierte Verkalkungsmorphologien und klar definierte Verteilungsmuster der Verkalkungen. Die Zuordnung zu den BI-RADS Kategorien zeigt Tabelle 4. Tab. 4: Matrixsystem (* Modifikation des Matrixsystems) Einzelkalk Gruppe Typisch benigne: Rund, Kurvilinear, Glattlinear Intermediär: Granulär, Amorph Typisch maligne: Verzweigend, Polymorph Diffus Rund/Oval 2 3 / 4 * 4 Regional Segmental Linear Auswertung Die Mammographien wurden von den vier Radiologen der Universität Tübingen (Ausnahme siehe oben) je zweimal anhand des Auswertebogens befundet. Dadurch kam es zu einer Datensatzmenge (mittels einer Excel (Microsoft) Tabelle katalogisiert) von 1665 Daten mit folgenden Informationen: 1.) Befundername bzw. Befundernummer. 2.) 1. oder 2. Reading. 28

34 Material und Methoden 3.) Einteilung nach der Matrix (2 Zahlenwerte: von 1. der Gruppe (1-5) und 2. des Einzelkalkes (1-3)) mit daraus resultierender BI-RADS- Kategorie (Kategorie: 2-5). 4.) Einteilung nach der modifizierten Matrix mit daraus resultierender BI-RADS- Kategorie. 5.) BI-RADS Kategorie nach der Subjektiven Einteilung. Bei der Einteilung mit der Matrix durften im Gegensatz zur Subjektiven Einteilung keinerlei mammographische Nebenbefunde wie Gewebsverdichtungen oder Hauteinziehungen beachtet werden. Die Matrix teilt der Mammographie allein aufgrund von Morphologie und Verteilung der Verkalkungen eine Kategorie zu. Das Vermerken einer Opazität und deren BI-RADS- Kategorie bzw. das Vorhandenseins eines Zweitkarzinoms spielte weniger für die Auswertung eine Rolle als für das Überprüfen, ob die Mammographie für den Verbleib in der Studie geeignet ist. Die Histologischen Befunde wurden entsprechend den Ein- und Ausschlusskriterien analysiert und die genaue histologische Diagnose vermerkt. 29

35 Material und Methoden 2.4 Statistische Erhebungen Die statistische Auswertung der 203 in der Studie verbliebenen Patientinnen fand in Zusammenarbeit mit dem Institut für Medizinische Biometrie der Universität Tübingen statt (Direktor: Herr Prof. Dr. K. Dietz, Auswertung durch Frau Dr. Tina Herberts). Als abhängige Variablen galten: 1.) Auswertemethode: 1. Auswertemethode: Matrixschema 2. Auswertemethode: Subjektive Beurteilung 3. Auswertemethode: modifiziertes Matrixschema 2.) Reader bzw. dessen Jahre an Erfahrung 3.) Reading (1. bzw. 2. Auswertung) 4.) Malignität (wahr/falsch): BI-RADS Kategorie 0-3 wurde als benigne, 4-6 als maligne eingestuft. Von allen drei Auswertemethoden wurden jeweils die Spezifität und die Sensitivität berechnet: Die Spezifität ist ein Maß für die Eindeutigkeit eines Testes. Sie ist die Wahrscheinlichkeit eines negativen Resultates (-T) bei gleichzeitigem Fehlen der Krankheit (K-) und wird bezeichnet mit P(T-/K-). Sie stellt also den Anteil der zutreffenden als negativ diagnostizierten unter allen tatsächlich Gesunden dar. Analog ist die Sensitivität ein Maß für die Empfindlichkeit eines Testes. Diese stellt den Anteil der zutreffenden als positiv diagnostizierten unter allen tatsächlichen Kranken dar, und wird bezeichnet mit P(T+/K+) 30

36 Material und Methoden Um Sensitivität und Spezifität bestimmen zu können, wurde folgende Bezeichnung vorgenommen: Alle unauffälligen, benignen Befunde wurden als negativ (=0) bewertet. Alle malignen Befunde wurden als positiv (=1) bewertet. Das 1. und 2. Reading wurde, jeweils mit allen drei Methoden, bezüglich der Inter- und Intrareadervariabilität verglichen. Außerdem wurde die Matrixeinteilung mit der subjektiven Einteilung je Untersucher und der Einteilung nach der modifizierten Matrix verglichen und die Übereinstimmung der malignen Befunde insgesamt erhoben. Die Gesamteinteilungen in eine BI-RADS Kategorie und Karzinomanteile je Kategorie wurden für die unterschiedlichen Methoden und Reader errechnet. Als letzte statistische Auswertung erfolgte die Berechnung der Malignitätswahrscheinlickeit über die Matrix. Als statistische Tests kamen der Chi-Quadrat-Test, der Likelihood-Ratio-Test, der Pearson-Test, und der Wald-Test zur Verwendung. Als signifikant wurde ein Ergebnis bei einem p-wert < 0,05 angesehen. Die Modellgüte wurde mit dem Whole-Modell-Test berechnet. 31

37 Ergebnisse 3. Ergebnisse 3.1. Histologisch-Pathologische Ergebnisse Da es sich um eine retrospektive Studie handelt, lagen bei Beginn der Datenerhebung bereits alle histologischen Ergebnisse vor. Aus den pathologischen Befunden wurden jeweils die wichtigen Hauptdiagnosen aufgenommen. Diese sind in Tabelle 5 nach der Häufigkeit aufgelistet. Tab. 5: Histologische Diagnosen und Fallanzahlen DIAGNOSE ANZAHL DIAGNOSE ANZAHL DCIS 89 LIN 1 (ALH) 2 Mastopathie (gesamt) Davon: Fibrös-zystisch Fibrös Fibroadenomatöse Hyperplasie 1 Adenosen (gesamt) Davon: Sklerosierend Tubulär Tubuloductales Karzinom 1 IDC 35 Drüsengewebe und Gefäßkalk 1 Davon: DCIS mit IDC 22 Duktale Hyperplasie (DH) 25 Lymphangiosis carcinomatosa 1 Apokrine Metaplasie 13 Im Fettgewebe auskristallisierter Mikrokalk 1 ILC 9 Grobschollig dystropher Mikrokalk 1 (Duktale) Papillome 7 Invasives muzinöses Adenokarzinom 1 Fibroadenom 6 Medulläres Karzinom 1 Atypisch ductale Hyperplasie (ADH) 4 Tubulopapilläres Adenom 1 Chronische Galaktophoretis 3 Atrophie 1 Ductulolobuläres Karzinom 2 Fibrose 1 Narbengewebe 2 Fettgewebsnekrosen 1 lobuläre Hyperplasie 2 Adenom 1 Intraductale Epithelproliferation 2 Fibrohyalinose 1 32

38 Ergebnisse IDC 25% ILCAndere 7% 4% DCIS 64% DCIS IDC ILC Andere Abb. 3: Anteil maligner Diagnosen Apokrine Metaplasie 7% Andere 22% DH 14% Adenosen 24% Mastopathie 33% Mastopathie Adenosen DH Apokrine Metaplasie Andere Abb. 4: Anteil benigner Diagnosen Es wurden nur solche Diagnosen aufgenommen, die mammographisch eindeutig mit dem Areal des entnommenen Mikrokalkes in Verbindung stehen. Außerdem musste in der histologischen Aufarbeitung Mikrokalk gefunden werden. Dieser ging nicht gesondert in die Diagnoseliste mit ein, da sein Vorkommen ein Einschlusskriterium in die Studie war. Insgesamt sind 312 Diagnosen in Tabelle 5 aufgeführt. Bei einer Ausgangszahl von 203 Patientinnen bedeutet dies, dass viele Patientinnen mit mehreren Diagnosen in Tabelle 5 vertreten sind. Bei 90 Patientinnen sind zwei oder mehr Hauptdiagnosen aufgenommen. Genaue Zahlen sind in Tabelle 6 zu sehen. Bei 113 Patientinnen ist das 33

39 Ergebnisse Mikrokalkareal mit nur einer Hauptdiagnose in Verbindung zu bringen. Zu einem großen Anteil ist dies eine Karzinomdiagnose. Insbesondere das DCIS, das IDC und das ILC. Tab. 6: Gegenüberstellung Anzahl Diagnosen-Anzahl Patienten ANZAHL DIAGNOSEN ANZAHL PATIENTEN Die benignen Veränderungen traten oft gemeinsam auf. Hier sind insbesondere die fibrös-zystische Mastopathie, die sklerosierende Adenose und die duktale Hyperplasie als die drei häufigsten benigen Diagnosen zu nennen. Abbildung 4 zeigt den Anteil der einzelnen benignen Diagnosen. Das DCIS ist mit einer Anzahl von 89 Fällen sowohl die häufigste Diagnose wie auch die häufigste Karzinomdiagnose. Ein weiteres häufiges Karzinom ist das IDC. Das ILC kommt dagegen mit einer Anzahl von neun Fällen vergleichsweise selten vor. Das ductulolobuläre Karzinom, das Tubuloductale Karzinom, das invasive muzinöse Karzinom und das medulläre Karzinom sind Einzelfälle. Das LCIS ist nicht in der Diagnosenliste vertreten. Bei 2 Patientinnen wurde histologisch jedoch die Diagnose einer lobularen intraepithelialen Neoplasie Grad eins gestellt (=LIN 1) gestellt. Dies entspricht einer Atypisch lobulären Hyperplasie (ALH) und gilt als Vorstufe eines LCIS. Abbildung 3 gibt den Anteil der häufigsten malignen Diagnosen wieder. 34